胰腺神經內分泌腫瘤

pancreticneuroendocrine

neoplansmspNENs消化內科鄭清華患者董清玉，住院號：571551因上腹脹痛1年，加重1周在當地醫院B超發現胰腺占位我院就診。流行病學美國NENs發病率為5.25/10萬，其中pNENs占NENs的25%～35%。日本pNENs的發病率為2.23/10萬，其中無功能pNENs占到全部NENs的47%。中國1954-2011年國內發表的文獻，pNENs/GEP-NENs5807/11671例，在pNENs中胰島素瘤例數最多。1995年至2012年間廣州中山大學第一附院診治的62/178例GEP-NEN資料，也以pNENs最多。pNENs概況及常見病種的臨床表現

腫瘤類型所占比例(%)分泌激素惡性比例(%)主要癥狀功能性pNETs常見胰島素瘤20～30胰島素＜10低血糖、中樞神經系統癥狀胃泌素瘤15～20胃泌素60～90難治性消化道潰瘍、上腹部疼痛、腹瀉等卓艾綜合征腫瘤類型所占比例(%)分泌激素惡性比例(%)主要癥狀功能性pNETs罕見RFTs胰高糖素瘤1～3胰高血糖素50～80游走性壞死性紅斑、糖耐量受損、體重下降生長抑素瘤

0～1生長抑素＞70糖尿病、膽石癥、腹瀉VIP瘤2～4VIP(小腸血管肽)40～70腹瀉、低鉀血癥、脫水ACTH瘤少見ACTH＞95庫欣綜合征無功能pNENs10～5040～70腫塊壓迫引起的相關癥狀胰島素瘤胰頭、體、尾部的發生率各占1/3，腫瘤大多數較小(82%＜2cm，47%＜1cm)。胰島素瘤通常引起低血糖相關癥狀，包括低血糖對中樞神經系統的影響如頭痛、意識模糊、視覺和行為異常等，或低血糖引起兒茶酚胺過度釋放如出汗、震顫、心悸等。由于癥狀復雜多樣，臨床容易誤診，部分患者在出現癥狀數年后才能明確診斷。當患者出現不明原因的清晨昏迷，Whipple三聯征，即低血糖，血糖水平≤2.2mmol/l，進食或靜脈推注葡萄糖后癥狀改善時，應首先考慮該疾病。胃泌素瘤（卓艾綜合征Zollinger-Ellisonsyndrome，ZES）多位于十二指腸或胰腺，癥狀主要由胃酸分泌過多造成。常見的臨床表現有單發的十二指腸潰瘍、消化道癥狀、胃食管反流(gastroesophagealrefluxdisease，GEＲD)和腹瀉。近年來，由于質子泵抑制劑(protonpumpinhibitors，PPI)的大量使用，多發潰瘍已越來越少見，胃泌素瘤的癥狀也越來越不典型，多數患者是因長期難治的消化道潰瘍(pepticulcerdisease，PUD)/GERD而最終確診，通常從出現癥狀到確診需要5.2年。由PUD/GERD引起的腹痛占75%～98%，腹瀉占30%～73%，燒心占44%～56%，出血占44%～75%，惡心嘔吐占12%～30%，體重減輕占7%～53%。當出現以下PUD時，應當懷疑卓艾綜合征:反復出現的、嚴重的或者家族性的PUD;無幽門螺桿菌感染或非甾體類抗炎藥物(NSAIDS)服用史等危險因素的PUD;嚴重GEＲD相關的PUD;治療無效或者伴隨穿孔、出血等嚴重并發癥的PUD;與內分泌疾病或者腹瀉相關的PUD;胃鏡下位于黏膜主褶皺的PUD，或者伴隨高鈣血癥及高胃泌素血癥;以及服用PPI后腹瀉明顯緩解的PUD患者。影像學檢查腫瘤的位置及轉移情況是決定能否進行根治性切除手術的關鍵。目前推薦的影像學檢測手段包括常規的增強CT、MＲI、超聲、奧曲肽掃描(somatostatin-receptorscintigraphy，SＲS)、超聲內鏡(endoscopicultrasound，EUS)、術中超聲(intraoperativeultrasound，IOUS)及選擇性血管造影等。

胰腺神經內分泌腫瘤的CT表現功能性胰腺神經內分泌腫瘤的特征可總結為體積較小、多呈實性、邊界清晰、強化明顯等。功能性的神經內分泌腫瘤為富血供腫瘤，平掃常呈等密度，增強掃描時動脈期常呈明顯均一強化。。無功能胰腺神經內分泌腫瘤多體積較大，由于患者多出現囊變、出血、鈣化，因而CT檢查結果往往囊性、實性、囊實性、密度信號等均較為多見，且多見完整包膜結構，動脈期以不均勻或環形增強為主。

付巖寧，常瑞萍.胰腺神經內分泌腫瘤的CT表現及良惡性的鑒別診斷.CHINESEJOURNALOFCTANDMRI，2016，14(4)，87-89

江少凡，神經內分泌腫瘤的影像學診斷.中國CT和MRI雜志[J],2015,13(9),116-120MRI中的

主胰管繞道征?胰腺神經內分泌腫瘤患者26例，瘤灶大小為(4.2±2.6)cm(0.8～9.0cm)，76.9%(20/26)的患者見主胰管繞道征，主胰管最大徑為(2.1±1.1)mm(1～4mm)；它表現為主胰管在走行路徑上受胰內腫塊的推擠而局限性移位，形成一光滑的弧形壓跡改變，但主胰管整體連續性仍保存，且主胰管與腫塊之間不存在溝通、亦不存在主胰管受侵犯的征象。肖波.主胰管繞道征.胰腺神經內分泌腫瘤的一個重要MRI征象.磁共振成像[J],2015,6(3):194-198.發生在胰頭的神經內分泌腫瘤較少出現“雙管征”。

江少凡，神經內分泌腫瘤的影像學診斷.中國CT和MRI雜志[J],2015,13(9),116-120

EUS特點:邊界清楚，圓形或類圓形的低回聲腫塊，其內部回聲可均勻或不均勻，部分可在腫塊周邊發現暈環樣改變(不連續的高回聲邊緣)

張湘蓮，覃山羽，姜海行，唐國都，超聲內鏡在診斷消化系統神經內分泌腫瘤中的作用.微創醫學[J],2013，8(2),127-130生化檢查血清嗜鉻粒蛋白(ChromograninA，CgA)是NENs中最常用、最有效的腫瘤標志物，可以指導治療、評估療效，還可用于肝轉移患者的隨訪。CgA陰性此時可通過神經元特異性烯醇化酶(neuronspecificenolase，NSE)協助診斷及隨訪。血清CgA聯合胰腺多肽(panoreatiopolypeptide，PP)檢測可以使pNENs診斷的靈敏度提高至90%。胰島素瘤應通過72h饑餓試驗(有些研究認為48h即可)進行診斷，即患者饑餓后出現低血糖癥狀時，滿足以下6條即可診斷:(1)血糖≤2.22mmol/L(≤40mg/dl)，(2)胰島素水平≥6μU/ml(≥36pmol/L)，(3)C肽水平≥200pmol/L，(4)胰島素原水平≥5pmol/L，(5)β-羥丁酸≤2.7mmol/L，(6)血/尿中無磺脲類藥物的代謝產物。上述診斷標準提示，在低血糖狀態下，胰島素分泌沒有受到抑制，說明胰島素瘤能自主分泌胰島素。胃泌素瘤98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素(fastserumgastrin，FSG)水平升高，但特異性不高，87%～90%的患者胃酸分泌過多，100%的患者胃酸pH＜2。懷疑胃泌素瘤的患者，在實驗室檢查前應當停服PPI，改為服用H2受體阻滯劑，1周后進行檢測。胃腸胰神經內分泌腫瘤的分級分級核分裂像KI-67指數（%)G1，1<2%G2，2-203-20%G3，>20>20%目前對于Ki-67應當采用2%還是5%區分G1/G2還存在爭議，但根據目前全球通用的指南，本共識仍將2%作為G1/G2的分界標準，但在病理報告中必須注明Ki-67的百分比

注:組織學上分化好的神經內分泌腫瘤，而Ki-67指數高(20%50%)的病例，推薦診斷為高增殖活性NETs，以提供臨床醫師在治療上考慮選用不同于NEC的治療方案手術治療手術治療原則(1)局限期pNENs，除非患者合并有危及生命的其他疾病或高手術風險，否則應建議手術切除。胰島素瘤和＜2cm的無功能性pNENs，在能完整保留主胰管的前提下(腫瘤距離胰管≥3mm)，可考慮行腫瘤剜除術/局部切除術，或保留脾的遠端胰腺切除術。對偶然發現的≤2cm的NF-pNETs，是否需要手術治療尚有爭議。手術治療(2)＞2cm、或有惡性傾向的pNETs，無論是功能性還是無功能性(如胰高血糖瘤、VIP瘤、生長抑素瘤)，應行根治性切除。(3)局部復發、孤立的遠處轉移、或不可切除的pNETs經治療后轉為可切除病灶，如果患者體力狀況允許，應考慮手術切除。(4)轉移性G1/G2的NF-pNENs患者，為預防出血、急性胰腺炎、膽道梗阻等腫瘤相關合并癥時，可考慮原發灶切除；針對有癥狀的功能性pNETs患者，減瘤手術(切除＞90%的病灶)有助于控制激素的分泌，但是否可以延長生存目前尚有論。功能性pNETs的手術治療(1)胰島素瘤:所有胰島素瘤，無論大小都應盡量行手術切除，85%～95%的患者通過手術可以達到治愈。(2)胃泌素瘤:根治性切除及周圍淋巴結清掃是唯一可治愈的手段，長期治愈率達20%～45%。(3)ＲFTs:大多數ＲFTs較大并且易出現肝轉移，建議行開腹胰腺根治術聯合淋巴結清掃。（4）庫欣綜合征的患者可考慮行雙側腎上腺切除術。為避免出現肺栓塞，在胰高糖素瘤的治療中應考慮圍手術期的抗凝治療。無功能pNENs的手術治療局限期可切除的無功能性pNENs一般應手術治療。對＞2cm或表現為惡性的無功能性腫瘤，應當行根治性切除。pNENs肝轉移的手術治療肝臟是pNENs最容易出現遠處轉移的部位，如果手術可達到幾乎沒有腫瘤殘余(切除＞90%的病灶)，可考慮行原發灶和肝轉移灶同期或分期切除［34］。5年生存率為47%～76%，高于未手術切除者的30%～40%［但切除后的復發率可達76%，多數局限在肝內復發。局部治療通過射頻消融(ＲFA)、激光熱療、動脈栓塞和選擇性內放射治療等局部治療手段控制肝轉移灶，肝移植也可考慮。肝動脈(化療)栓塞TAE/TACE常用于控制pNENs的肝轉移灶，有效率超過50%。對于肝轉移灶無法切除、伴隨的明顯癥狀經SSA治療無法控制時，可首選TACE。化療栓塞中常用的藥物為多柔比星和順鉑。由于無前瞻性、隨機對照臨床研究的證據，建議將PＲＲT作為二線治療。目前尚無高級別的循征醫學證據表明SSA、化療和分子靶向藥物等輔助治療能使pNENs患者獲益，故不推薦對根治術后的G1/G2患者進行輔助性藥物治療。對于根治術后的G3患者，醫師可根據手術情況決定是否行輔助全身治療和(或)局部放射治療。Ｒ2切除術后，對于減瘤術后的患者，應當按照晚期pNENs患者的治療策略進行全身和局部治療。全身化療1.鏈脲霉素+氟尿嘧啶(5-FU)和(或)表阿霉素2.替莫唑胺+貝伐珠單抗3.順鉑+依托泊苷為pNEC的首選化療方案替莫唑胺單藥或聯合卡培他濱±貝伐珠單抗5-FU或卡培他濱聯合奧沙利鉑或伊立替康等方案可作為二線治療的選擇。(3)分子靶向舒尼替尼和依維莫司對于轉移性pNETs具有較好的療效和耐受性。舒尼替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，舒尼替尼可產生6.3～16.7個月的生存獲益。依維莫司是一種口服的mTOＲ抑制劑。藥物治療2.7.5無法手術的局部晚期及轉移性pNENs的pNENs患者最為常見的轉移部位為肝臟，對于高、中分化(G1/G2)無法手術切除的局部晚期及遠處轉移患者，應采取全身治療聯合局部治療的多學科治療模式;但是對于無癥狀的、腫瘤負荷較低同時疾病穩定的患者，可考慮每3～12個月進行腫瘤標志物和影像學的密切隨訪，直至疾病明顯進展。2.7.5.1抗增殖治療(1)生物治療:生長抑素類似物，如SSA可用于治療進展緩慢的pNETs(G1/G2)和SＲS陽性的pNEC(G3)。α-干擾素單獨使用或聯合奧曲肽對進展期NETs具有一定療效，但通常用于二線治療。控制癥狀的治療胰島素瘤:少食多餐和靜脈輸注葡萄糖來調節血糖。二氮嗪+利尿劑治療。長效SS