鈣調磷酸酶在神經退行性疾病中的作用報告人：昔強強張海宏張強強

AbhisekMukherjeeandClaudioSoto概述

神經退行性疾病

是由錯誤折疊的蛋白質在大腦中積累導致神經元功能障礙。證據表明：錯誤折疊的蛋白質通過誘導內質網壓力和改變鈣的穩態平衡來破壞細胞。胞質鈣濃度的變化導致信號傳導通路障礙，鈣介導的超活化鈣調磷酸酶（CaN）是大腦中的主要磷酸酶，能夠引起大腦功能障礙和神經突觸觸發器死亡，導致形成神經退行性疾病。因此，抑制鈣調磷酸酶的活性可能在腦損傷的神經退行性疾病治療方面是一個很有前途的策略。主要內容內質網應激與鈣濃度的變化。鈣調磷酸酶生物學。在神經元動態平衡中鈣調磷酸酶的作用。鈣調磷酸酶和神經退化性。鈣調磷酸酶和突觸功能障礙。一、內質網應激與鈣濃度的變化內質網應激：（內質網壓力ERS)是指由于某種原因使細胞內質網生理功能發生紊亂的一種亞細胞器病理狀態。致病機理：內質網處于長期的壓力下，在內質網腔中逐漸積累錯誤折疊的蛋白質，而細胞自身可以通過放緩翻譯速度并增加正確折疊的蛋白質產物來進行矯正。但隨著壓力的持續影響，轉錄因子CHOP延長表達會引起細胞凋亡，這種細胞凋亡體系是由從內質網中釋放的鈣離子引發的，最終導致神經病變。二、鈣調磷酸酶生物學

鈣調磷酸酶（簡稱CaN）：依賴鈣和鈣調蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，激活磷酸化的轉錄因子NF-ATp，參與T細胞激活信號的轉導.CaN的結構和功能是當前研究很活躍的領域，由于其在神經及免疫系統中發揮著重要的作用，尤其是90年代后證明它在T細胞活化過程中起關鍵作用。

CaN是迄今所知的惟一一種受Ca~(2+)/鈣調蛋白調節的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶。CaN廣泛分布于機體內各種組織中,參與多種受Ca~(2+)調節的信號轉導通路,并通過作用于不同的底物而產生不同的生物學效應。新近研究表明,CaN信號通路的下游信號因子-T細胞激活核因子在心房顫動(房顫)的發生發展中起重要..三、神經元動態平衡中CaN的作用CaN為一個催化亞單位（CnA）和一個調節亞單位（CnB）組成的異源二聚體,有3種主要同工酶：CaNα,CaNβ,CaNγ。鈣/鈣調素與鈣調節神經磷酸酶結合后誘發CnA構象的改變,致使自身抑制域移位,暴露出活性位點,產生鈣調節神經磷酸酶的活化。四、CaN和神經退行性疾病

神經退行性疾病(Neurodegenerativedisease)是大腦和脊髓的細胞神經元喪失的疾病狀態。大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉的。神經退行性疾病是由神經元或其髓鞘的喪失所致,隨著時間的推移而惡化，以導致功能障礙。NFAT:

nuclearfactorofactivatedTcells

活化T細胞核因子。是一類轉錄因子家族，在免疫反應中對誘導基因轉錄起重要作用。除T細胞外，這類蛋白質還可以在許多免疫細胞上進行表達，如B淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞等。其活性受到鈣離子依賴性的鈣調蛋白磷酸酯酶C的調節。CaN長期激活作用使神經元細胞死亡長期激活CaN使神經元細胞死亡表現在三個方面:

首先,長期激活CaN使腳手架蛋白14-3-3脫磷酸并釋放14-3-3亞基使神經元細胞凋亡;其次,NFAT的異常磷酸化作用誘導NFAT的細胞核中的易位子，導致NFAT調節基因慢性感應，最終導致神經元細胞死亡;第三,杭丁頓蛋白通過脫磷酸作用,使自身局部功能受損導致小泡運輸：特別是各種生長因子,包括BDNF(腦源性神經營養因子)五、CaN和突觸功能障礙

神經元與神經元之間，或神經元與非神經細胞（肌細胞、腺細胞等）之間的一種特化的細胞連接，稱為突觸。它是神經元之間的聯系和進行生理活動的關鍵性結構。CaN在突觸功能障礙中的作用一、具有活性的CaN抑制CREB進入核內，導致異常基因表達的調控所需CREB神經元生長和突觸可塑性;二、CaN介導的內化AMPA受體與錯誤折疊的蛋白質(特別是Aboligomers)誘導突觸電勢差長期增強和抑制;三、CaN通過阻止突觸蛋白1脫磷酸化妨礙突觸小泡運輸從而抑制神經遞質的釋放。AMPA

AMPA受體介導中樞神經系統快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動態表達與長時程增強、長時程抑制的誘發和維持有關，參與調節學習記憶活動。它還參與谷氨酸介導的興奮性損傷，Ca2+通透性AMPAR亞型的過度激活能導致阿爾茨海默病神經元的功能障礙甚至死亡。。結論錯誤折疊蛋白質的積累，能夠引起內質網應激和Ca2+穩態的變化，細胞利用錯誤折疊的蛋白質嘗試正確反映內質網應激帶來的負面影響.內質網應激的一個負面影響是釋放鈣到細胞質中，導致了信號傳導通路的阻礙,持續的突觸功能障礙和神經元細胞凋亡導致了神經退行性疾病。最近數據表明：在大腦中有一個關鍵的鈣調磷酸酶，它的變化可導致神經突觸損傷和神經元細胞死亡，通過控制鈣調磷酸酶的變化，對抑制神經退行性病的產生有一定作用。通過對這方面的研究，可能在分子水平上增進對神經退行性病的了解和一些必要的治療措施的發展。1、字體安裝與設置如果您對PPT模板中的字體風格不滿意，可進行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項卡中，點擊“替換”按鈕右側箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”下拉列表中選擇替換字體。點擊“替換”按鈕，完成。172、替換模板中的圖片模板中的圖片展示頁面，您可以根據需要替換這些圖片，下面介紹兩種替換方法。方法