脊髓損傷康復治療研究現(xiàn)狀分析綜述目錄TOC\o"1-2"\h\u18918脊髓損傷康復治療研究現(xiàn)狀分析綜述 168251.1脊髓損傷研究發(fā)展介紹 1145401.2脊髓損傷患者的臨床表現(xiàn) 230911.3脊髓損傷現(xiàn)有的康復治療方法 31.1脊髓損傷研究發(fā)展介紹脊髓損傷可能由創(chuàng)傷或疾病多種原因?qū)е拢纾汗钦郏瑯寕顾柩祝瑒用}炎，靜脈炎，腫瘤，脊髓型頸椎病等。在過去的一個世紀里，對損傷機制的理解的進步改變了脊髓損傷的臨床管理。外科手術(shù)、支持措施和康復方案改善了脊髓損傷患者的功能結(jié)果，降低了發(fā)病率[1]。從創(chuàng)傷性損傷的角度來簡述脊髓損傷的過程：在一個外力的作用下導致脊髓損傷之后，首先會觸發(fā)“即刻損傷”，即損傷部位的脊髓中央灰質(zhì)會出現(xiàn)小出血點，這些出血點向外逐漸的延伸與融合，然后從灰質(zhì)中間延伸到白質(zhì)部分。緊接著的便是“繼發(fā)性損傷（更嚴重的損傷）”，受傷者會由于血壓降低，因局部血管收縮及破壞誘發(fā)受傷組織的血流下降，神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放或激活，以及氧自由基、磷脂酶、蛋白酶和其他血管活性物質(zhì)的釋放，導致繼發(fā)性的損傷。大部分脊髓損傷造成的損害都是繼發(fā)性損傷引起的，因此脊髓損傷在最早期的治療就成為康復治療或臨床治療最重要的環(huán)節(jié)之一。脊髓損傷是脊柱損傷最嚴重的并發(fā)癥，伴隨著損傷節(jié)段以下的肢體嚴重功能障礙。可以依照脊髓損傷的損傷程度分類分為：“不完全性脊髓損傷”與“完全性脊髓損傷”。實際上，脊髓完全性的損傷較為少見，臨床上定義的“完全性脊髓損傷”在損傷節(jié)點處也仍伴有部分殘余的中樞神經(jīng)束，嚴格意義上來講是不完全損傷。康復治療也是針對于這些不完全性脊髓損傷的患者進行開展的。通常情況下，脊髓損傷會導致嚴重的感覺、運動功能障礙，反射功能異常以及自主神經(jīng)功能紊亂[4]。令人遺憾的是，在成年個體中，相比較于有一定的再生能力的周圍神經(jīng)，中樞神經(jīng)在損傷后修復自身的能力十分有限，許多缺陷仍然是永久性的，半數(shù)受影響的人仍處于癱瘓狀態(tài)，預期壽命為數(shù)十年，并伴有永久性殘疾。在動物模型實驗中表明，即使在相應治療策略下觸發(fā)了中樞神經(jīng)的部分再生，但再生的中樞神經(jīng)將存在著功能缺失或者隨意生長等問題[1]。目前脊髓損傷尚無有效的臨床治療措施。脊髓損傷不僅會為患者自身帶來生理上與心理上的嚴重傷害，還可能對整個家庭甚至社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。隨著科技的不斷進步，針對脊髓損傷的修復技術(shù)與康復治療技術(shù)也得到持續(xù)的發(fā)展，其中，在康復治療領(lǐng)域的常見方法——利用基于肌電信號主動控制的肌肉功能性電刺激[9][10][11]、基于腦機接口技術(shù)的長期步態(tài)訓練協(xié)議[12]，體用肌電信號為反饋信號輔助腦電信號的自身肢體主動控制[13]，體外義肢控制[14]和外骨骼驅(qū)動恢復運動功能[15]等治療策略。生物和工程領(lǐng)域的結(jié)合在脊髓損傷后修復中有巨大的潛力[1]。現(xiàn)代外骨骼的技術(shù)已經(jīng)有很多年的發(fā)展歷史，技術(shù)相對成熟，但腦電信號的解碼技術(shù)，尤其是針對非侵入式腦電帽所采集信號的信噪比低的問題，對實施精確控制策略有巨大的阻礙，而侵入式腦電極的雖然信噪比較高，但不可避免的會對組織帶來一定的創(chuàng)傷甚至感染的風險，以及腦電信號采集有著個體特異性等問題，很難實行標準統(tǒng)一的控制策略。因此，為提供穩(wěn)定的控制，新的控制策略不斷被提出，以提高系統(tǒng)的穩(wěn)健性與精確性。1.2脊髓損傷患者的臨床表現(xiàn)引起脊髓損傷的原因可分為創(chuàng)傷與疾病兩類；創(chuàng)傷以交通事故、跌倒、刀或槍傷、揮鞭樣損傷為主，疾病誘因以感染性脊髓炎，血管性的動脈炎或靜脈炎，占位性腫瘤以及退行性疾病等原因。脊髓損傷不僅會導致?lián)p傷位點平面以下產(chǎn)生嚴重的感覺、運動與自主神經(jīng)功能等障礙，在生理上還會引發(fā)多系統(tǒng)并發(fā)癥，如：反射異常、神經(jīng)病理性疼痛、呼吸功能障礙、由于患者長期臥床導致的肌肉萎縮、壓瘡、泌尿系統(tǒng)感染等，從心理層面的角度看，還會引發(fā)患者的自卑、抑郁等情緒，導致患者出現(xiàn)情感與社交障礙。從病理學角度分析，脊髓損傷被分為兩個相互交織的階段：原發(fā)性損傷與繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷在損傷后即刻產(chǎn)生，因此又為即刻損傷。骨折脫位所導致的壓傷、刀或槍傷等創(chuàng)傷性事件產(chǎn)生的機械力對脊髓造成的直接創(chuàng)傷（包括剪切傷、撕裂傷、挫裂傷等）和持續(xù)性的壓迫損傷，會導致脊髓血管破裂，軸突斷裂，細胞膜破壞等[16]。在原發(fā)性損傷之后，一系列的分子級聯(lián)反應會引發(fā)繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性損傷常被分為急性期、亞急性期、中期和慢性期四個時期[17]。急性期為脊髓損傷后48小時內(nèi)，血管破裂出血以及殘存的血管痙攣會導致局部缺血水腫。之后會形成血栓，并伴有繼發(fā)性炎癥，興奮性毒性以及神經(jīng)細胞的死亡。亞急性期大約為損傷后的2到14天，這期間活化的小膠質(zhì)細胞釋放促炎因子，導致大量炎癥細胞與細胞因子浸潤。這時反應性星形膠質(zhì)細胞增生、肥大，試圖隔離病變區(qū)域。之后瓦勒變性會使軸突和髓鞘碎片持續(xù)沉積，導致髓鞘相關(guān)抑制蛋白（如CSPGs）積聚，抑制軸突再生。脊髓損傷中期發(fā)生在脊髓損傷后的14天到6個月，慢性期則在損傷的6個月以后。中期與慢性期的主要特征是動態(tài)性血管重構(gòu)、細胞外基質(zhì)分子沉淀（CSPGs沉積）與重塑以及局部和遠端神經(jīng)環(huán)路的重組。之后會有膠質(zhì)瘢痕與囊性空腔的形成，并限制神經(jīng)的可塑性，阻礙軸突再生。1.3脊髓損傷現(xiàn)有的康復治療方法伴隨著科學技術(shù)的進步與發(fā)展，人們的生活水平在多個層面上都得到巨大的提升。安全健康問題，也逐漸被人們所重視，因此，醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展進程一直以來都備受關(guān)注。神經(jīng)性疾病作為人類21世紀的重大醫(yī)學難題之一，雖然可以采取相應的手段進行提前預防，但一直都缺乏有效的康復治療方法。脊髓損傷后功能恢復的主要困難是由于皮質(zhì)脊髓束內(nèi)軸突生長有限[20]。目前科學家們正在努力研究如何在脊髓損傷后修復損傷神經(jīng)并恢復相關(guān)功能。到目前為止，大部分研究都是在嚙齒類動物身上開展的，研究人員主要通過使用以下方法來嘗試解決這個問題：（1）在脊髓損傷早期，常用MPSS治療以減輕脊髓組織的繼發(fā)性損傷，增強神經(jīng)保護，并促進早期脊髓神經(jīng)的功能修復。作為一種皮質(zhì)類固醇藥物，MPSS治療脊髓損傷的神經(jīng)保護機制可能在于：在損傷早期能夠抑制氧自由基誘導的脂質(zhì)過氧化；并在損傷晚期抑制反應性星形細胞膠質(zhì)化，減輕脊髓膠質(zhì)瘢痕組織生成。有研究表明，MPSS有助于脊髓沖動的產(chǎn)生，大劑量的皮質(zhì)類固醇可顯著增加脊髓神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，增加脊髓血流，降低脊髓脂質(zhì)過氧化反應及組織退行變性，減少神經(jīng)絲退化，維持需氧的能量代謝并抑制細胞內(nèi)鈣離子的積蓄等效果[4]。（2）在脊髓損傷的康復期可以通過改變受損神經(jīng)周圍的環(huán)境，使其更有利于修復再生，即調(diào)低抑制神經(jīng)再生能力的化學物質(zhì)。一些分子被科學家疑為可能阻斷再生的影響因子，即硫酸軟骨蛋白多糖（CSPGs）[18]。研究人員已經(jīng)表明可以使用軟骨素酶改變CSPG分子結(jié)構(gòu)，使得CSPG不再阻礙軸突的生長。（3）通過引入直接作用于受損神經(jīng)元的細胞機制的因子，可以提高中樞神經(jīng)元的自我修復能力。研究人員正在嘗試使神經(jīng)元更容易接受來自相鄰神經(jīng)元的促增長信號，名為整合素受體分子，但該分子似乎在神經(jīng)元成熟時便降解掉了。因此研究人員正在尋找可以將整合素運回受損神經(jīng)元的途徑。研究人員還嘗試添加生長因子本身，比如：在新生兒神經(jīng)突觸中，蛋白IGF1和腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）能夠分別促進皮質(zhì)脊髓束（CST）軸突的生長和分支[19]。并且在骨橋蛋白OPN的作用下可以增加皮質(zhì)神經(jīng)元對IGF1的敏感性，從而提高CST在脊髓損傷后的再生以及相關(guān)的功能恢復[20]。（4）結(jié)合上述（2）和（3）兩種策略的某些方面，一項大鼠研究表明間充質(zhì)干細胞（MSCs）會自然移到損傷部位，防止免疫系統(tǒng)造成二次傷害，似乎也能促進軸突再生，修復軸突髓鞘磷脂的損傷，并可能直接轉(zhuǎn)化成新的神經(jīng)元[21]。（5）還可以通過抑制PTEN基因的表達來激活再生。PTEN為一種新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因。在動物模型實驗中表明，沉默PTEN基因能夠有效的促進神經(jīng)元軸突再生及脊髓損傷小鼠功能恢復。PTEN基因誘發(fā)的軸突再生與出芽是效果最好且可復現(xiàn)性最高的治療策略，但是沉默PTEN基因后會使細胞表面變得腫大，增加癌癥的誘發(fā)風險，因此難以應用于臨床上[22]。（6）除了以上采用組織工程領(lǐng)域的藥物治療外，還可以將工程領(lǐng)域的策略應用在脊髓的康復治療。采用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)以增強或者修改神經(jīng)元間的功能活動，如COURTINE團隊所開發(fā)研究的時空硬膜外電刺激，通過在硬脊膜外植入多通道電極，通過電極各接點部位輸出的電流刺激相應脊髓節(jié)段的傳入神經(jīng)，通過將電信號上傳至腦回路后，產(chǎn)生運動與感覺信號，再傳回響應節(jié)段，通過運動神經(jīng)的激活帶動肌肉運動，從而恢復運動功能[6]。采用腦機接口的技術(shù)將采集的腦信號進行編碼與解碼，雖然患者脊髓內(nèi)神經(jīng)信號斷路，但可以通過結(jié)合機械臂或肌肉電刺激等設(shè)備與深度學習模型訓練的方法，可在體外重建一個人工回路，恢復患者的運動功能。基于神經(jīng)的可塑性原則，可以結(jié)合以上策略通過外骨骼機器人輔助患者進行康復訓練，避免患者的肌肉萎縮的同時，運動訓練可以使患者損傷部分殘留的神經(jīng)元出芽的部分與運動功能相