第一章

緒

論

Introduction第一節藥物化學的定義、研究內容和特點凡具有治療、預防、緩解和診斷疾病或調節機體生理功能、符合藥品質量標準并經政府有關部門批準的特殊化學品，稱為藥物。一、藥物研究與化學之間的關系多數的藥物是有機小分子化合物藥物的穩定性質與其化學結構相關藥物的ADME性質與其化學結構相關藥物的毒副作用與其化學結構相關藥物在人體后會發生復雜的化學轉化物質基礎藥物

化學 藥物化學理論及應用基礎

生命科學二、現有臨床藥物的構成有機小分子藥物生化藥物植物藥和無機藥物三、藥物化學的定義和研究內容藥物化學(Medicinal

Chemistry)是關于新藥物的發現、藥物的構效關系、藥物的合成方法、藥物的化學性質、藥物在體內的代謝規律，并在分子水平上研究藥物作用方式的一門學科。藥物化學研究的主要內容結合生物化學、醫學和藥理學的有關進展，合理設計和篩選新的藥物先導化合物，并對先導化合物進行深入的結構優化研究藥物的化學結構與活性之間的定性和定量關系研究藥物的有效合成路線、產品的質量控制方法(4)研究藥物在體內的化學變化過程研發新藥?研究藥物生產工藝?闡明藥物的化學性質?研究藥物分子與機體之間相互作用規律四、藥物化學與相關學科的關系見教材p.

2學習藥物化學主要掌握以下內容要點：化學結構與藥名—通用名和化學名熟記藥物結構與名稱，看見結構式能寫出通用名。理化性質—溶解性、穩定性和鑒定方法熟記重要藥物的性質和鑒定方法。藥理活性—作用機制、吸收與代謝途徑和構效關系熟記重要藥物的構效關系。第二節 藥物化學發展歷程從以天然藥物中提煉有效成分、通過合成化學品進行藥理試驗，發現其藥效，發展成以分子生物學和計算機科學為支撐，全方位發現新藥的現代藥物化學。19世紀天然藥物和有機化學相互促進了藥物化學的形成1806年從阿片中提純了嗎啡，后有從古柯葉中得到可卡因，從茶葉中得到咖啡因。1869年發現合成有機物水合氯醛具有鎮靜作用（應用到20世紀60年代）。1899年發現解熱鎮痛藥阿司匹林（應用至今）。20世紀藥物化學快速發展1920~1930年代麻醉藥、鎮靜藥、抗心絞痛藥相繼研發并被廣泛使用。1930~1945年代發現了磺胺，為人們對細菌感染性疾病的治療提供了很好的藥物。1940~1950年代發現青霉素，開始了抗生素治療細菌感染的新時代。在治療學上帶來了一次革命。青霉素的出現促使人們開始從真菌栩其他微生物中分離和尋找其他抗生素。1950年代以后，藥物作用的靶點成為研發新藥的主要對象，體現出現代藥物化學與生命科學交叉的特征。新藥研究的典型流程現代藥物化學發展依賴的關鍵技術第二章 藥物作用原理第一節 生物靶點和化學信使一、生物靶點(Targets)能夠與藥物分子結合并產生藥理效應的生物大分子現通稱為藥物作用的生物靶點。目前已經發現的藥物生物靶點類型：藥物在生物體內能夠產生各種生理作用，本質在于藥物與生物體內的靶點產生特異性或非特異性結合，從而影響生物的各種生理過程。受體Receptors酶Enzymes核酸Nucleic

acids載體蛋白Protein

carriers類脂Lipoids糖Saccharides—————1.

受體(Receptors)受體是位于細胞膜或細胞內能識別和結合對應的化學信使，產生特定生理效應的一類生物大分子復合物受體具有飽和性、親和性和特異性等特征(1)

G蛋白偶聯受體GTPG腺苷酸環化酶、磷脂酶等

GDP(2)

通道性受體(3)

催化性受體腺苷酸環化酶、磷脂酶等(4)

胞內受體第二節 作用于各類生物靶點的藥物一、作用于受體的藥物藥物受體拮抗劑受體激動劑 直接作用激動劑間接作用激動劑直接作用拮抗劑間接作用拮抗劑1.直接激動劑激動劑激動劑-受體復合物產生激動效應3.

直接拮抗劑拮抗劑2.

間接激動劑激動劑原配體激動劑-受體復合物激動劑-配體-受體復合物增強激動效應激動劑

4.

間接拮抗劑反向激動劑原配體

受體-激動劑復合物阻斷激動效應（拮抗效應）阻斷激動效應（拮抗效應）受體-拮抗劑復合物二、作用于酶的藥物1.

競爭性抑制劑底物酶酶催化酶復能+產 物復能受阻競爭性抑制劑的藥效與其濃度呈正比，結構上與酶的天然底物具有類似性。

產 物抑制劑底物酶2.

非競爭性抑制劑抑制劑+產 物 酶復能酶底物酶變構

底物酶催化 無活性非競爭性抑制劑的結構與酶的天然底物沒有相關性。3. 不可逆抑制劑酶變性共價健結合+產 物酶復能酶催化底物抑制劑酶三、作用于核酸的藥物1.

DNA嵌入劑a:正常的DNA結構b:藥物嵌入DNA后的情況，引起DNA的形狀和長度變化。c:

放線菌素D嵌入DNA中的情況，AC為母核嵌入DNA的堿基對之間，分別為2個環肽結構，伸入DNA雙螺旋的小溝內。共價健結合2.

烷化劑烷化劑DNA親核基團共價健結合四、作用于載體蛋白的藥物極性分子載體蛋白細胞外細胞膜細胞內某些藥物能夠抑制載體蛋白的轉運過程，這些藥物被稱為載體蛋白抑制劑五、作用于類脂的藥物作用于類脂的藥物六、作用于糖的藥物作用于糖的藥物細胞表面的糖第三節藥物與靶點作用的本質一、分子間作用力1.

共價鍵共價鍵(Covalent

bonds)的鍵能一般大于10

kCal/mol，沒有酶的催化一般不能斷裂。這類藥物一般化學反應性高，一旦形成共價鍵結合，靶點就不能再復原，具有較大的毒性或很強的藥效。2. 氫鍵(Hydrogen

bonds)藥物分子中含有孤對電子的O、N、F能與靶點之間形成氫鍵氫鍵僅在短距離有效，具有方向性和飽和性，此外氫鍵對增加藥物的水溶性也有重要的價值。3.

靜電作用(Static

interactions)靜電作用包括離子－離子相互作用(離子鍵)、偶極－偶極相互作用和離子－偶極相互作用。當同時還存在氫鍵等短距離鍵時，靜電作用可得到加強。4.

范德華力(van

der

Waals'

forces)分子間的力由組成分子的原子所提供，又稱為色散力，引力的強度隨分子量的增大而增大范德華引屬短距離作用力，當藥物分子和靶點結構可達到相嵌互補時，這種引力對藥物-靶點復合物的穩定性有顯著的影響。5.

疏水作用(Hydrophobic

interactions)在水溶劑中，藥物與靶點之間的烷烴或芳烴基團間能夠相互靠攏，排擠出它們之間的水分子，這種相互作用稱為疏水作用。TargetTargetwaterDrugDrug6.

電荷轉移作用(Charge

transfer

interactions)富電子分子(電子供體)和缺電子分子(電子受體)間可通過電荷轉移相互作用形成復合物。電子受體形成配位鍵電子供體這種作用相距較遠，在藥物與靶點作用的最初階段很重要7.配位鍵(Coordination

bonds)含有孤對電子的原子或者π體系與缺電子的金屬之間的一種相互作用8. π-π作用(π-π

Interactions)芳香環或者其它π體系之間的一種特殊作用力，

通過π軌道的重疊，降低體系的勢能，π-π作用使芳香環趨向以平行的方式排列。DT二、藥物-靶點相互作用的強度作用類型強度

(kCal/Mol)共價鍵15-110離子鍵5-10配位鍵2-5其它靜電作用1-7氫鍵1-7電荷轉移1疏水作用1范德華力0.5-1

-

作用0.5-1三、藥物與靶點結構的互補性藥物與靶點結構的互補性要求兩個關鍵的匹配:(1)電荷分布上的匹配(2)空間排列上的匹配第三章 藥物結構與藥物性質的關系第一節 藥物的物理化學參數一、脂水分配系數(Partition

Coefficient)物質在極性溶劑（如水）和非極性溶劑（如類脂）中的濃度比例叫分配系數。藥物在生物體內主要是在水和脂肪、類脂之間分配，故通常稱脂水分配系數，可用下式表示：P＝Co/Cw lgP＝lgCo/Cw分子結構改變對分配系數產生顯著影響，一般在藥物分子內引入非極性基團使其脂水分配系數增大，引入極性基團使其脂水分配系數減小。

=

lgP –

lgP(x)

X

H引入下列基團至脂肪烴類化合物，其lgP遞降順序大致為－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3

>－COOH>

－CONH2引入下列基團至芳香烴類化合物，其lgP遞降順序大致為－C6H5>－CH3>－I>－Cl>－OCH3>－NO2

－COOH>－COCH3>－CHO>－OH

>－NHCOCH3－NH3>－CONH2>

－SO2NH2為了方便計算一種化合物的脂水分配系數和選取適當的取代基，文獻中也常常采用取代基的疏水性常數

，其定義如下：PX

：有取代基

X

時的脂水分配系數PH

：無取代基時的脂水分配系數表3-1

芳環上取代基的

值基團

基團

I1.12OCH3-0.02Br0.86COOH-0.32Cl0.71COO--4.36F0.14OH-0.67SH0.39SO2NH2-1.82CH30.56CONHCH3-1.27C2H51.02CONH2-1.49i-PrCF31.53CN-0.570.88NH2-1.23例：計算對溴苯甲醚的lgP值OCH3Br從化學手冊中可以查到苯的lgP

=2.13，

(Br)=

0.94，

(MeO)=

-0.02，因此可以計算出對溴苯甲醚的lgPlgP = 2.13 + 0.94 - 0.02 = 3.05二、藥物的離解度弱酸和弱堿類藥物具有一定的離解度，由于藥物僅以非離解形式通過生物膜，它們的生物利用度直接和它們在體內的離解程度相關，實際上較大地受體內介質pH的影響。弱酸

H

A

HAH++

A－

HA

Ka

pKa＝pH

+uClg

HB

H

B

Ka

pKa＝pH

+uCilg

C弱酸 B+

H+CiBH+NHNOO+

H+OOpKa=4.12體內環境pH＝7.4可以方便地計算出一種藥物在體內的分布情況。例如，鎮靜催眠藥物異戊巴比妥具有弱酸性，在體內能夠離解成為酰亞胺負離子，中性分子與離子形式在體內的比例計算如下：NHHNOH3C CH3OOCH3NHNO-H3C CH3OOCH3+

H+O-

pKa=8.0

4.12=7.4+

lgCu/CilgCu/Ci=4.12-7.4=

-3.288.0=7.4+

lgCu/Ciu ilgC/C=8.0-7.4=

0.60.6Cu/Ci=10-3.28=1/103.28=

1/1905未離解式

=

1÷(1905

+

1)×100

=

0.052%Cu/Ci

=

10 =3.98=

3.98/1未離解式

=

3.98÷(3.98

+

1)×100

=

79.9%HN NHO巴比妥酸異戊巴比妥三、藥物的水溶性(Solubility)藥物的水溶性對藥物的劑型選擇、藥代性質、生物利用度、藥物與靶點的相互作用等影響很大。一般將溶解度高于3.3%的藥物稱為可溶性藥物，而小于3.3%的藥物稱為難溶性藥物。藥物的水溶性可以通過標準的溶解法測定，也可通過液相色譜方法測定。此外，采用一些經驗性的方法也可估算藥物的水溶性。增溶勢法當一種藥物分子的增溶勢大于其分子中的碳原子數時，一般是可溶的，反之則難溶。分配系數法一般以lgP

=0.5為分界線，lgP大于0.5的藥物為難溶，小于0.5的藥物為可溶。第二節 藥物結構與藥動性質的關系藥物的體內吸收、分布和起效過程藥劑相藥物肌注、皮下、粘膜、肺泡

口服靜脈注射胃首過效應肝代謝毛細血管血腦屏障藥效相藥動相

游離型

解離型排泄肝腸循環組織作用部位膽囊腸腎血液藥效三、脂水分布系數的影響對于不同部位吸收的藥物，其最佳的lgP值是不同的。一般情況下，胃腸道吸收藥物的最佳lgP

=

0.5

2.0，皮膚吸收藥物的最佳lgP

>

2.0，通過血腦屏障的藥物最佳lgP

=

4

5.5四、離解度的影響一般情況下，只有中性的未離解藥物才能透過消化道的黏膜層。因此，酸性的藥物易于在胃吸收，而堿性的藥物易于在腸道吸收五、藥物與血漿蛋白的結合血漿中與藥物結合的蛋白質主要包括白蛋白和α1-酸性蛋白。前者與酸性藥物結合，后者與堿性藥物結合。只有游離的藥物才能被轉運到作用部位，產生藥理作用第三節 藥物結構與藥效的關系一、藥效團具有類似生物活性的化合物一般具有共同的關鍵結構單元，

稱為藥效團二、

立體因素對藥物活性的影響1.

藥效團距離由蛋白質組成的生物靶點有一定的三維空間結構，在藥物與靶點的各原子或基團間相互作用時，作用的原子或基團間的距離對于相互的引力有重要的影響HNCC CN CHCHN CRNHO R OR OH HH

360pm 720pm538pmCOCH2CH2NCH3HCH3

550pm苯海拉明COCH

2CH2 NEt2H2NO550pm普魯卡因NN1450pm十烴季銨1. 順反異構(Cis/trans

isomerism)藥物的順反異構對其生物活性有很大的影響，關鍵原因是藥效團之間的距離發生了顯著的改變3.

光學異構手性化合物的兩種對映體一般在生物體內的活性、吸收和分布、代謝速率、代謝過程、毒副作用等方面都存在差異，此外部分手性藥物在體內還存在相互轉化的現象ABCDABCD1 2receptor

surface31 2receptor

surface3（3）構象異構藥物與受體作用的構象稱為藥效構象。藥物并不一定以其優勢構象和受體作用，因為當藥物與受體結合時，為適應受體的需要，可改變成相對不穩定的構象與之結合，這種構象改變所需能量可由結合過程釋放的能量來彌補。劑量效應曲線圖第四節 定量構效關系生物活性=f(藥物的結構特征)一、二維QSAR涉及的主要物理化學參數效應10050固定劑量D2D1固定效應0EC1 EC2 C

劑量藥物的生物活性定義為：產生預定的生物效應時所需的劑量或濃度的倒數。目前常用半數有效量來定量表示化合物活性。1/CEC50=f(藥物的結構特征)EC50—Effective

Concentration

to

achieve

50%bioeffectivity1.

電性參數COOH

X

COO-X

+

H+K

=

x=lg(KX/KH)PhCOOH[PhCOO-].[H+]KH

、KX分別是苯甲酸和相應的取代苯甲酸在25℃水溶液中的電離常數。2.

立體參數Esx=lg(kX/kH)kH

、kX分別是乙酸甲酯和相應的取代羧酸甲酯在酸性介質下的水解速率常數。3.

疏水參數脂水分配系數 lgP=lg(Co/Cw)

x=lg(PX/lgPH)其他參數摩爾折射率MR=[(n2-1)/(n2+2)]

(Mr/ )摩爾折射率代表了取代基的近似體積。數字越大，表示取代基的體積越大。Verloop空間效應參數

C

OO

B1B4HLH O C OB4 B1B3B2

二、二維定量構效關系lg(1/C)=algP+

+bEs+

d假定各結構效應彼此可以獨立，具有加和性：（Hansch方程）藥物的活性在其分配系數間有最大值，因此：lg(1/C)=-k1

2+k2

+k3

+k4Es+

ks建立Hansch方程需要以下步驟：(1)從先導化合物出發，設計合成其結構衍生物；(2)測定化合物(n個)的生物活性(ED50或IC50)；測定、計算或者查閱工具手冊獲得化合物的理化參數(lgP，

，

，

Es等)；用回歸統計分析方法建立Hansch方程(求出k1,2…,s)；(5)根據方程預測一批新化合物的活性，選擇合成其中數種化合物并測定其活性。R=

CH3O

=-0.02，

=-0.27，Es=

-0.55Hansch方程的應用下面以苯氧乙基環丙烷胺類單胺氧化酶抑制劑為例lg(1/IC50)=0.59

+1.08

+0.23Es+2.54(n=24，r=0.95，s=0.23，F=

48)從方程可以判斷疏水、吸電子和體積小的取代基對活性有利，因此可預測R

=

F

=0.14，

=0.06，Es=

-0.46苯環對位引入F后活性升高改換CH3O后活性下降Craig圖NO2CF

SO3 3CF3MeEtOCH3OHCNCOOH2SO

NHFClBrIIIIIIIIVNH2NMe2第

I

象限為具有吸電子和疏水性的基團第II

象限為具有吸電子和親水性的基團第III象限為具有給電子和親水性的基團第IV象限為具有給電子和疏水性的基團第四章 新藥研究與開發概論第三節藥物專利和命名二、藥物的命名通用名英文通用名(International

Non-proprietaryNames，INN)

，是藥物開發者按照WHO的規則，經過藥物行政管理部門批準后給出的名稱，同類藥物一般有相同的詞干、詞頭或詞尾，任何生產者都可以使用。同類藥物一般具有相同的詞根中文通用名(Chinese

Approved

DrugNames，CADN)，一般根據英文通用名音譯，注意順口、易記商品名藥品生產商為自己生產的藥品起的名，用于市場銷售和推廣。商品名受到商標法的保護，具有排他性英文中文代表藥物結構類別用途-azepam，zolam西泮、唑侖地西泮、艾斯唑侖苯二氮卓類鎮靜催眠藥-barbital巴比妥苯巴比妥巴比妥類鎮靜催眠藥-cain卡因普魯卡因對氨基苯甲酸酯或酰胺類局部麻醉藥-olol洛爾普萘洛爾芳氧丙醇胺類

-腎上腺素受體阻斷劑-dipine地平硝苯地平二氫吡啶等鈣通道阻滯劑-pril普利依那普利-ACE抑制劑-sartan沙坦氯沙坦-AngⅡ受體拮抗劑-vastatin伐他丁辛伐他汀-HMG-CoA抑制劑-tidine替丁法莫替丁-H2受體拮抗劑-prazole拉唑奧美拉唑-質子泵抑制劑-profen洛芬布洛芬芳基丙酸類非甾體抗炎藥-cilline西林甲氧西林青霉素類抗生素cef-頭孢頭孢拉定頭孢菌素類抗生素-my(i)cin霉素紅霉素-抗生素-oxacin沙星氧氟沙星喹諾酮類合成抗菌藥-connazole康唑氟康唑咪唑或三氮唑類合成抗真菌藥-vir、-vudine韋、夫定司他夫定核苷類似物抗病毒藥-pride必利西沙必利-促胃動力藥gli-格列格列吡嗪磺酰脲類合成降糖藥prost-前列前列地爾前列腺素類心血管病、避孕、潰瘍等用途N34SNH21256543N21N2-methyl2-甲基4-amino4-氨基5-(2-hydroxyethyl)5-(2-羥乙基)OH Cl-·HCl3.

化學名thiazolium噻唑翁(母體)pyrimidin-5-yl嘧啶-5-基4-methyl4-甲基3-[(…)methyl]3-[(…)甲基]3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchloride

monohydrochloride氯化-4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基嘧啶-5-基)甲基]-5-(2-羥乙基)噻唑翁鹽酸鹽根據IUPAC規則的命名，

與藥物的化學結構相對應。化學名(Chemical

Names)復雜難記，普通情況下使用不方便，一般僅僅用于文獻和法律文件中的記載。英文通用名：Ibuprofen中文通用名：布洛芬商品名：芬必得、托恩、撫爾達、利多能等化學名：2-(4-isobutylphenyl)propanoicacid；2-(4-異丁基苯基)丙酸第五章 藥物發現及結構優化第一節先導化合物的發現方法一、隨機發現二、天然生物活性物質三、內源性活性物質四、藥物代謝產物五、現有藥物1.

從藥物的副作用發現先導化合物2．“Me

too”和“Me

better”藥物六、組合化學和高通量篩選第二節 先導化合物的結構優化一、烷基鏈或環的結構改造1.

同系物將先導物中烷基鏈延長，或者在其氮原子、氧原子或芳環上引入烷基等能夠增加先導物的脂水分配系數，增加基團的空間體積，影響藥物的吸收、分布和代謝速度。活性增加活性降低短效中效長效2.

插烯原理(Vinylogyrule)增加或減少雙鍵后，整個分子的電性分布基本得以保留，因此將產生類似的藥理活性活性保持抗癲癇環結構的變換a.

便于合成當先導物的結構過于復雜時，

常常需要對其結構進行簡化，

以便合成上更簡單，得到藥效團保留的化合物。b.

改變分子構象藥物通過開環或者閉環，能夠增加或者減少藥物構象的自由度，改變藥物的活性和代謝構象更適合酶二、生物電子等排1．生物電子等排體的概念具有相同原子數和價電子數的分子，

具有相似的物理化學性質；具有相似的物理化學性質、相互替代時產生相似或拮抗的生物活性的原子或基團一價原子和基團 F，H;-NH2，-OH;-OH，-SH;Cl，Br，CF3，CN二價原子和基團 -CH2-，

-O-，

-NH-，

-S-;

-C=O，

C=S，

C=NH，

C=C三價原子和基團 -CH，-N，-P，

-As其它基團 COOH，SO3H，

SO2NH2環系等排體羧基等排體2．生物電子等排體的應用（1）一價原子或基團的互換NONH2OClNOCH3OCl乙酰膽堿卡巴膽堿NHNOHNHNSHNNOHNNNH2NNNN嘌呤

巰嘌呤2H

NH2NN N蝶啶N N氨基蝶啶基團－O－－S－－NH－－CH2－鍵角/(°)108±3112±2111±3111.5±3（2）二價原子或基團的互換二價生物電子等排體互換時常考慮借助鍵角相似性的立體相似性。鍵角相似的二價基團CCOCOCCNHCOON2H

NONHNH2NO普魯卡因 普魯卡因胺酯鍵，很易代謝水解，作用持續時間短。，酰胺鍵，很易代謝水解作用持續時間短。（3）三價原子或基團的互換三價原子或基團的互換的生物電子等排體也較常見，特別是環中原子或基團互換。OCH2ONCH3NC2H5CHC2H5 CH3ON NO NCH2毛果蕓香堿膽堿神經M受體激動劑，但因其為甲酸內酯結構，很易代謝水解，

作用持續時間僅有3小時。電子等排體，將環上的CH改為電子等排體N，成為氨甲酸內酯結構，比甲酸內酯更為穩定，從而作用延長。三、前藥前藥(prodrug)是指一類在體外無活性或活性較小，在體內經酶或非酶作用，釋放出活性物質而產生藥理作用的化合物。前藥有兩大類：①載體前藥；②生物前藥。載體前藥的分子結構通常由兩部分組成：原藥（活性部分）＋暫時結合的載體（修飾部分）化學合成原藥+載體體內代謝原藥 載體 前藥OSF生物前藥不是人為修飾的OHCH3O舒林酸OSFOHCH3體外無活性體內酶還原酶體內有抗炎活性前藥修飾的目的和作用提高藥物的選擇性在進行前藥設計時，考慮靶點作用部位的特點，使該前藥在其他組織中不被分解，只有轉運到作用部位時，在特異酶的作用下，釋放出原藥而產生藥效。NCl

O

PN活性部分原藥載體部分O

2．增加藥物的穩定性有些藥物結構中存在易氧化、易水解的基團，易失效，將這些不穩定的基團進行化學修飾，可增加藥物的穩定性。ClH在腫瘤細胞中較易降解HOOOOHHOOCH3OOHOO化學合成OH

體內代謝不穩定較穩定ONSNOOCC9H19FFF活性部分原藥3．延長藥物作用時間希望藥物能維持較長的作用時間，設計時可考慮增加藥物代謝的穩定性，減慢其代謝速率和排泄速率。載體部分4．改善藥物的吸收，提高生物利用度藥物具有合適的脂水分配系數，才能充分吸收，達到較大的生物利用度。為了提高口服吸收率，可設計前藥，調整其脂水分配系數，從而改善吸收。NSONHHHCOOHNH2OOCH3CH3CH3活性部分原藥載體部分5．改善藥物的溶解性許多藥物在水中溶解度較低，難以制備成水溶性的制劑。一般可以通過結構修飾，制成水溶性的鹽類，使溶解度增大，符合制劑要求。增加水溶性NNNHNS SO

Na3細胞中NNNHNSH1)I2

，2)Na2SO3水溶性差6．降低藥物的毒副作用NClClHOOHHNO毒性較大毒性稍低消除了原藥的苦味NNOHOOO(1)

羥基和氨基變成酯和酰胺7.

可用于前藥設計的官能團OHNH2ONHRORO(2)

羧酸變成酯和酰胺COORCOOHCONHR(3)

羰基變成亞胺、縮酮和肟ONHNHOHOO三、軟藥(

Soft

Drug)為了降低藥物的毒副作用，近年來提出設計軟藥，用以設計安全而溫和的藥物。與前藥相反，軟藥是一類本身具有治療活性，在體內以可預料的和可控制的方式，代謝成為無毒和無藥理活性的代謝產物的藥物，使藥物在體內產生活性后，迅速按預知的代謝方式（如酶水解）及可控的速率（如通過改變分子結構上的基團），轉變為無毒無活性的代謝產物。軟藥縮短了藥物在體內的過程，而且避免了有毒的代謝中間體的形成，使毒性和活性得以分開，減輕藥物的毒副作用，提高了治療指數。四、硬藥(Hard

Drug)硬藥與軟藥相反，硬藥是指在體內不能被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，或者是不易代謝，需經過多步氧化或其他反應而失活的藥物。OOHNHNH2NHONOHOSHHOHO五、攣藥(

Twin

Drug)攣藥是指將兩個相同或不同藥物經共價鍵連接，綴合成新的分子。攣藥的設計目的主要有兩個，一是將相同作用的藥或同一藥物的兩分子拼合為一個分子，改善藥代動力學性質，降低用藥量；二是將不同藥理作用的藥拼合在一起，產生協同作用，得到新的或聯合治療作用。SOOHNOOSultamicillinOOO貝諾酯（撲炎痛）Benorilate第三節計算機輔助藥物設計一、基于靶點結構的藥物設計分子靶點的闡明細胞和分子生物學靶點的三維結構解析X-衍射晶體學多維核磁共振技術計算機輔助藥物設計分子對接活性位點分析藥物合成經典化學、組合化學臨床試驗臨床藥理學活性篩選藥理學第六章

藥物合成第一節 藥物研究和開發不同階段的合成一、藥物發現階段的合成這個時期往往只需要極少量的化合物(20-50mg)，滿足在篩選模型上測定藥理活性的需要關注重點：合成的速度、合成路線的通用性、目標分子結構的多樣性1.

固相合成2.

組合合成原理AAAAAAAAAAAWERTQSRYTA?QAWAEARATA?

QWERTAAAAAW

WRRTAW

RTATAW

WRTAW

RTATAR W

WRRTAW

RTATW

WRRTAWRW

WRR W

WRRRTAR

RSTASTASTAW

RYTAYTAYTAW

R.......................... A15個不同的化合物Wang樹脂OHEtOO OFFFOO OFFFCHNMe2R-NH2MeO(1)MeO(2)OO OFO OFR'2NH

base

OFFHNRFNROO OFNR'2NRHOO OFNR'2NRCF3COOH二、臨床前和臨床期間的合成這一時期對化合物數量的要求一般在0.1

Kg

10

Kg之間，因此以前的合成方法可能變得不再適用。關注重點：制備足量的候選藥物、達到要求的純度、沒有嚴重的環保和成本問題三、上市后的合成這一時期藥物需要更大規模的生產(大于100

kg)。產品純度、雜質含量、廢物排放、生產成本等因素是關注的重點。關注重點：合成工藝的優化，質量控制、生產成本、環保HOHONO2NHOHNH2NHCOCH3HONH21)

HO2)

HNO3

NO2H2SO4ZnAc2OAc2OHOH2SO4PtFeHOCOCH3HONOHC CH3HO3)NH2OH.

HClAc2O第二節 藥物合成的特殊要求一、藥物的特殊質量要求用于毒理研究的樣品與I期臨床試驗所用的藥物最好是同一批生產，以保證藥物中的雜質和副產物都是一樣的。藥物中高于0.1%的雜質必須鑒定結構和提供毒性數據，小于0.1%的雜質雖然不需要毒性測試，但也需要建立分析方法和向藥監局報告，因此對于藥物而言，最佳的選擇是盡可能高的純度。二、GMP(Goodmanufacture

practice)認證GMP即“產品生產質量管理規范”

是一套適用于制藥、食品等行業的強制性標準，GMP認證包括硬件系統和軟件系統兩個方面，硬件系統主要涉及人員、廠房、設備，軟件系統包括組織模式、生產技術、管理制度、人員教育。三、綠色合成綠色合成是指在藥物的合成中要盡量減少有害物質的使用、產生和排放，降低對環境的不利影響。原子經濟性指標

(產物的分子量/全部反應物的分子量之和)，這一指標反映了原料中的組成原子被最終利用的比例。第七章

藥物代謝藥物軛合物代謝物內源性物質排出體外Ⅱ相代謝酶Ⅰ相代謝極性增大水溶性藥物代謝對于藥物活性、毒性副作用、

給藥計量、給藥方式、藥物的作用時間、藥物之間的相互作用等有很大的影響，對合理用藥有關鍵的指導意義，也是新藥研究和開發中必須考慮的重要因素。第一節 藥物代謝的酶一、細胞色素CYP-450酶(Cytochrome

P-450)CYP酶是一個龐大的家族，在人體中有很多種不同的亞型，各自代謝的底物和反應類型不同（見表7-1）二、過氧化物酶(Peroxidase)和其它單加氧酶過氧化物酶R-NMe2 R-NHMeH

O2 2RRNNH過氧化物酶H2O2三、還原酶四、水解酶酯酶或者脂肪酶ROR'OORR'+ H2O+ H2OROHORR'+

R'OHHOOHO**環氧水解酶睛水解酶2H

NR1OHN

R2COOHR C N + H2O2+ H

OROH+

NH3R1H2N COOHR2H2N COOH+蛋白酶第二節 I相代謝I相代謝通常是將極性的基團引入藥物中，或者對現有的藥物基團進行增加極性的修飾一、氧化反應

(Oxidation)1.

芳環的氧化ROHR2H

O

重排

RROOHOHCYP-450XOHRGSH環氧水解酶生物大分子谷胱甘肽轉移酶OHSGRXH反應中芳環首先被氧化形成環氧化物中間體，再發生重排產生羥基化產物。反應遵循芳環親電取代反應的一般規律，富電子芳環比缺電子芳環容易反應。新形成羥基的位置優先在推電子基團的對位和鄰位，在吸電子基團的間位。NHOONHOOHONNOOBuNNOOBuNHC2H5ONHC2H5O苯巴比妥NHNOClNHNO

ClOH地西泮NNNHN

SHNNNHNSHHOOH巰基嘌呤保泰松OH羥基保泰松多環芳烴類化合物苯并芘在體內氧化后形成的環氧化合物，能夠與DNA上的鳥嘌呤發生反應，導致DNA功能的異常，具有強致癌性當芳環上有吸電子取代基時，羥基化反應不易發生2.

烯烴的氧化3.

烴基的氧化(1)

直鏈在

-氧化和

-1氧化，分別生成醇和酸產物。(2)

支鏈在仲碳氧化，生成叔醇產物(3)

藥物中

活潑氫是反應位點，容易發生羥基化反應SHN OBuHNO OCH3HNHN OBuSO O2CH

OHHNHN OBuSO OCOOH甲苯磺丁脲4.

胺類化合物的氧化(1)

胺的脫烷基反應NNNMeMeNMeMeN2CH

OHNH丙咪嗪地昔帕明CH3NH2CH3O苯丙胺ONHCH3ClONH2Cl氯胺酮一般情況下，電子云密度高的叔胺氧化速度快，仲胺次之，伯胺最慢。(2)胺的氮氧化反應由于芳胺和芳酰胺代謝時產生羥胺中間體，在體內可以進一步代謝產生親電的羥胺乙酸酯，能夠與蛋白質和核酸上的氨基或羥基發生加成反應，再消除酯基得到苯胺類化合物，因此芳胺和芳酰胺類藥物具有潛在的毒性。5.

醚和硫醚的氧化RO R'RO R'OHR OHHR'O+6.

其他含硫化合物的氧化硫原子容易發生氧化，可發生氧化反應R R'SR R'SR R'SOO2H

OR R'OO(1)

氧化脫硫SR R'OSR R'RSR'OO(2)

S-氧化反應硫醚的烴基

-碳上缺氫，傾向在S-氧化7. 醇和醛的氧化醇脫氫酶的作用下產生醛，然后進一步氧化為羧酸。二、還原反應1.

醛酮還原成醇伯醇在體內一般直接氧化成羧酸，而羧酸是不易被還原的；仲醇則通過醇-酮轉化，得到立體選擇性代謝物2.

硝基還原成氨基R NO2R NOR NHOHR NH23.

偶氮還原斷裂H2NN

NSO2NH2H

NSO

NH22 2NH2百浪多息磺胺三、脫鹵素反應芳鹵代烴在體內較穩定，脂肪鹵代烴在體內易發生氧化自由基代謝，因此毒性較高四、水解反應1.

酯的水解一般的酯類經脂肪酶水解，體內存在豐富的脂肪酶，因此酯類藥物在體內