第三篇

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

年度

重要發(fā)現(xiàn)

諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1923年胰島素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞HenryHallettDaleOttoLoewi1950年腎上腺皮質(zhì)激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使機(jī)制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生長(zhǎng)因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號(hào)分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，F(xiàn)eridMurad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制PeterAgreRoderickMacKinnon2004嗅受體及其作用機(jī)制RichardAxel，LindaB.Buck2004泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose第十四章

細(xì)胞通訊和信號(hào)分子

CellCommunicationand

SignalMolecules

概述單細(xì)胞生物

——直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物

——通過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來(lái)傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。外界環(huán)境變化時(shí)細(xì)胞通訊（cellcommunication）體內(nèi)一些細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，另一些細(xì)胞接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓倪^(guò)程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction)

細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程。

第一節(jié)細(xì)胞通訊方式細(xì)胞信息傳遞方式（細(xì)胞通訊方式）①通過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸②通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)或信號(hào)分子（signalmolecules）直接通訊directivecommunication間接通訊indirectivecommunication信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信號(hào)分子(SignalMolecule)信號(hào)分子到達(dá)靶細(xì)胞(targetcell)與特異受體(receptor)結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)換靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)(biologicaleffect)信號(hào)分子SignalMolecules細(xì)胞間（外）信息物質(zhì)(extracellularsignalmolecules)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)第二節(jié)信號(hào)分子(signalmolecules)

一、細(xì)胞間信息物質(zhì)

概念：

細(xì)胞間信息物質(zhì)(extracellularsignalmolecules)

是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。

內(nèi)分泌信號(hào)

endocrinesignal

激素hormone（經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)）

旁分泌信號(hào)paracrinesignal

cytokine,growthfactor,neurotransmitter,NO,CO

Prostaglandin

（PG）

不經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)

自分泌信號(hào)

autocrinesignalExtracellularsignalmolecules

二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)概念：細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。IntracellularSignalmolecules蛋白激酶（Proteinkinases）蛋白磷酸酶（Proteinphosphatases）GTP結(jié)合蛋白（GTPbindingproteins）異三聚體G-蛋白(αβγ)

小G-蛋白(Ras,Rho..)第二信使（Secondmessengers）

cAMP,cGMP,IP3,DAG,Ca2+,Cer(神經(jīng)酰胺)

其他蛋白質(zhì)和酶

SummaryExtracellularsignalmoleculesarefirstmessengers.Mostoftheintracellularsignalmoleculesaresecondmessengers.1.蛋白激酶A（ProteinkinaseA，

PKA）又稱為cAMP依賴的蛋白激酶

（cAMPDependentProteinkinase）由四個(gè)亞基組成：

R2C2R-調(diào)節(jié)亞基C-催化亞基被cAMP激活cAMP的作用機(jī)制

R2C2(無(wú)活性)＋4cAMP→R2(cAMP)4＋2C(有活性)C催化多種蛋白質(zhì)絲/蘇氨酸磷酸化（一）蛋白激酶（Proteinkinases）cAMP的作用機(jī)制2regulatorysubunits

(R)

2catalyticsubunits

(C)C2R2PKA:cAMPactivatesPKA.2.蛋白激酶G

（ProteinkinaseA，

PKG）又稱為cGMP依賴的蛋白激酶

（cGMPDependentProteinkinase）由兩個(gè)相同亞基組成調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個(gè)亞基內(nèi)被cGMP激活絲/蘇氨酸蛋白激酶PKGPKGⅠ

PKGⅡPKGⅠαPKGⅠβ（胞液）（胞膜）3.蛋白激酶C

（proteinkinaseC,PKC）己知有十多種同工酶多種同工酶受二酰甘油(DAG)、Ca2+

、磷脂酰絲氨酸（PS）的激活主要存在于胞液絲/蘇氨酸蛋白激酶參與細(xì)胞多項(xiàng)生理活動(dòng)典型PKC（typicalPKC,T-PKC）包括α、βI、βⅡ和γ亞類。新型PKC（novelPKC,N-PKC）包括δ、ε、η（L）和θ亞類。非典型PKC（atypicalPKC,A-PKC）由ζ和λ亞類組成。PKC分類與病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又稱為Akt為單鏈結(jié)構(gòu)，有α、β和γ三種亞型可被PIP3、PDK激活

磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositoltrisphosphate,PIP3）

磷酸肌醇依賴性激酶(phosphoinositide-dependentkinase,PDK)絲/蘇氨酸蛋白激酶與細(xì)胞代謝、凋亡、癌變有關(guān)4.蛋白激酶B（ProteinkinaseB，

PKB）

5.鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶

（Calmodulindependentproteinkinase,

CaM-PK)鈣調(diào)蛋白(Calmodulin,CaM),可與4個(gè)Ca2+

結(jié)合Ca2+/CaM復(fù)合物可結(jié)合并激活多種蛋白激酶，如CaM-PKCa2+/CaM復(fù)合物還可結(jié)合并激活：AC,GC,PDE,Ca2+-Mg2+-ATP酶等CaM-PK屬絲/蘇氨酸蛋白激酶*

Thecalcium-boundformofcalmodulinstimulatesphosphorylationofmanyproteins.※

Calmodulin(CaM)：

*有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)*與Ca2+一起激活CaM-PK，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。6.絲裂原激活蛋白激酶

（mitogen-activatedproteinkinase,

MAPK）MAPK是蛋白激酶家族,包括ERK、JNK和p-38-MAPK三個(gè)亞家族ERK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：

MAPKKK→MAPKK→MAPK→生理作用

(Raf)(MEK)(ERK)MAPKK同時(shí)具有磷酸化絲/蘇氨酸和酪氨酸的雙功能，其余兩種為絲/蘇氨酸蛋白激酶MAPK是多條信號(hào)通路的交匯點(diǎn),與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡有關(guān)。7.蛋白酪氨酸激酶（酪氨酸蛋白激酶）

（proteintyrosinekinase,PTKorTPK）促進(jìn)蛋白質(zhì)中酪氨酸的磷酸化分為兩大類:

受體型PTK—許多生長(zhǎng)因子受體

非受體型PTK,如src、abl、FAKPTK與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、癌變等有關(guān)PTK抑制劑中可篩選抗癌藥細(xì)胞中的兩種TPK受體型(催化型)TPK位于細(xì)胞膜如胰島素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、某些原癌基因(erb-B,kit,fms)編碼的受體非受體型(非催化型)TPK位于胞漿常與非催化型受體偶聯(lián)而起作用如底物酶JAK和某些原癌基因(src,yes,bcr-abl等)編碼的蛋白質(zhì)ProteinKinasesPKA,proteinkinaseA,activatedbycAMPPKG,proteinkinaseG,activatedbycGMPPKC,proteinkinaseC,activatedbyDAG,Ca2+

andPS

PKB(Akt),activatedbyPIP3

andPDKCaM-PK，

CaM(calmodulin）dependentproteinkinase,activatedbyCa2+andCaM

MAPK,activatedbyMAPKKPTK,proteintyrosinekinase,酪氨酸的磷酸化（二）蛋白磷酸酶

（proteinphosphatase)作用：

去磷酸化分類：

蛋白絲/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶舉例：

抑癌基因產(chǎn)物PTEN

“人類能感受到春天紫丁香的香氣，并在任何時(shí)候都能提取出這種嗅覺(jué)上的記憶”人類具有這種能力的基本原理是什么？？紫丁香（三）GTP結(jié)合蛋白或G蛋白

（GTPbindingprotein,G-protein）定義：G蛋白是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白質(zhì)，為具有信號(hào)傳導(dǎo)功能蛋白的總稱。組成:α,β,γ(heterotrimer)分類：多樣性目前發(fā)現(xiàn)23種α亞基、6種β亞基、12種γ亞基G蛋白為異三聚體Ｇ蛋白a亞基分類G-proteina-subunitsubfamilyEffectofactivationGsGsa,GolfaStimulationofadenylylcyclase（AC）GiGia1-3,Goa,GzaInhibitionofadenylylcyclaseGatActivationofcGMP-PDEGqGqa,G11a,G14a,G16aActivationofphospholipaseCb(PLCb)G12G12a,G13aActivationofRhoAsignaling;activationofPLCeWhat’sdifferencebetweenGs,Gi,Gq,andG12?※Gs,Gproteinthatisstimulatoryandbinds

adenylatecyclase(AC）.※Gi,GproteinthatisinhibitoryandbindsAC.※

Gq,Gproteinthatisstimulatoryandbinds

phospholipaseCb(PLCb).※G12,Gproteinthatcanactivate

RhoA

signalingandPLCe.G-蛋白循環(huán)（G-proteinCycle）※G-protein*“SignalSwitch”ofmanymembranereceptor-mediatedsignaltransductions.*Twoconformations

of“SignalSwitch”

:

inactiveoff(α-GDP)

αβγ

heterotrimeractiveon(α-GTP)βγ

AtransmembranereceptorbindsaligandandactivatesaGprotein.Ligand配體

Hormone激素

Extracellulardomainoftransmembranereceptor跨膜受體的胞外結(jié)構(gòu)域

Triggeraconformationalchange

引發(fā)(蛋白質(zhì))構(gòu)象改變?chǔ)羢ubunitoftrimericG-protein三聯(lián)體G蛋白的

亞基

αsubunitexchangetheboundGDPforGTP亞基從結(jié)合GDP轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合GTP小分子G蛋白特點(diǎn)：分子量小，21～28kD的小肽，單鏈功能：與Gα類似，起分子開關(guān)的作用與大G蛋白相同點(diǎn)：當(dāng)結(jié)合GTP時(shí)成為活化形式(“開”)當(dāng)GTP水解成為GDP時(shí)(自身為GTP酶),則回復(fù)到非活化狀態(tài)(“關(guān)”)與大G蛋白不同點(diǎn)：需要中介蛋白主要受酪氨酸蛋白激酶的調(diào)節(jié) 舉例：最重要的是癌基因Ras和Rho亞家族Ras超家族亞家族名稱功能Ras細(xì)胞增殖(MAPK信號(hào)通路)Rho細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)、細(xì)胞形態(tài)Rab囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)Rap囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)Arf囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)Ran核轉(zhuǎn)運(yùn)RhebmTOR信號(hào)通路RadRitMiro線粒體運(yùn)輸Ras超家族成員>100種，根據(jù)氨基酸序列、結(jié)構(gòu)及功能分為10個(gè)亞家族：（四）第二信使合成和降解相關(guān)酶（1）1.腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC）

ATP－→cAMP＋PPi膜結(jié)合型2.鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)

GTP－→cGMP＋PPi膜結(jié)合型GC、胞漿型GC（可溶性GC）3.環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(cyclicnucleotidephosphodiesterase,PDE)

cAMP＋H2O－→AMPcGMP＋H2O－→GMPcAMP的合成與分解（2）PPiATPACMg2+cAMPAMP

磷酸二酯酶（PDE）H2OMg2+PPiATPGCMg2+cGMPGMP

磷酸二酯酶（PDE）H2OMg2+cGMP的合成與分解(四）第二信使合成和降解相關(guān)酶（3）產(chǎn)生脂類衍生物第二信使的相關(guān)酶※磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)

※磷脂酶D(phospholipaseD,PLD)

※磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositidekinases,PIK)PLC為一個(gè)大家族,其中PI-PLC(磷脂酰肌醇專一性PLC)又分為α,β,γ,δ,ε等幾類。

PLC※磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)

PIP2:磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸IP3:三磷酸肌醇PIP2＋H2O→IP3＋DAGPHPHPH信號(hào)蛋白特異識(shí)別與結(jié)合SH2結(jié)構(gòu)域Srchomology2domain

含SH2domain的蛋白質(zhì)可與含Tyr-P的

蛋白質(zhì)結(jié)合SH3結(jié)構(gòu)域Srchomology3domain

含SH3domain的蛋白質(zhì)可與富含脯氨酸(prolinerich)的蛋白質(zhì)結(jié)合PH結(jié)構(gòu)域pleckstrinhomologydomain識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽,