胃癌順鉑耐藥及其逆轉的機制1周建偉2021-11-09南京2021第6屆金陵腫瘤學頂峰論壇2?2021中國腫瘤登記年報?,軍事醫學科學出版社,202136264937胃癌嚴重威脅著人類的健康！3胃癌治療缺乏個體化方案胃癌患者的五年生存率只有約20%順鉑（cisplatin,DDP）在胃癌各種化療方案中廣泛使用，可以導致DNA交聯、雙鏈損傷，引發細胞凋亡，從而殺傷腫瘤細胞。然而胃癌的各種化療方案有效率約為30%，腫瘤的耐藥性是導致化療失敗的主要原因。研究胃癌順鉑耐藥的逆轉策略有著重要的臨床意義。手術化療放療PharmacologicalReviews,2021CancerTreatmentReviews,2021

4胃癌順鉑耐藥機制未說明轉運蛋白異常表達、藥物攝入減少，外排增加〔MRP2增加、CTR降低〕。氧化復原系統增強，增加解毒能力〔谷胱甘肽解毒系統、金屬硫蛋白〕。DNA損傷修復能力增強〔NER、HR、NHEJ途徑增強、MMR、BER抑制〕。細胞信號轉導通路異常、凋亡格局改變。〔MAPK、AKT、Stat3、NF-кB〕。MRP2CTR1CispaltinCispaltinPtDNAdoublestrandbreaksMAPK,AKT,Stat3,NF-кBApoptosisCelldeathLGalluzzi,etal.Oncogene.2021AlakanandaBasu,etal.JournalofNucleicAcids.2021CispaltinGSH5XRCC1與胃癌順鉑耐藥XRCC1是堿基切除修復〔BER〕途徑中的核心分子，XRCC1還在NER、NHEJ等途徑中發揮作用1。XRCC1能與DNA-PK相互作用，參與NHEJ途徑，從而修復DNA雙鏈損傷2。采用DNA交聯探針檢測綁定在鉑原子所致的DNA交聯物上的蛋白，其中包含有XRCC1，PARP-1，DNA-PK等3。胃癌順鉑耐藥細胞中XRCC1表達異常升高，修復順鉑所致DNA損傷，抑制細胞凋亡4。XRCC11.MoserJ,etal.MolCell.20072.GuangyuZhu,etal.Biochemistry.20213.NicolasLevy,etal.NucleicAcidsResearch.20064.WenxiaXu,etal.Celldeath&disease.20216XRCC1功能受JWA調控正常細胞中修復氧化應激所致DNA損傷，維護基因組穩定性。ROSNF1JWAXRCC1

BER通路修復DNA損傷RuiChen,etal.FreeRadicBiolMed.2007ShouyuWang,etal.NucleicAcidsRes.2021JWA缺失加重H2O2所致DNA損傷JWA入核協同XRCC1修復DNA損傷7JWA和XRCC1表達影響胃癌患者預后ShouyuWang,etal.ClinCancerRes.20218

科學問題：

JWA和XRCC1如何調節胃癌細胞的順鉑耐藥性？91.胃癌順鉑耐藥細胞顯著抵抗順鉑誘導的細胞凋亡BGC823BGC823/DDPSGC7901SGC7901/DDPE102.耐藥細胞中JWA低表達且負調控XRCC1表達。113.耐藥細胞中JWA促進順鉑誘導的細胞凋亡和毒性124.敏感細胞中JWA促進順鉑所致細胞凋亡和細胞毒性135.胃癌細胞中JWA促進順鉑所致細胞凋亡和細胞毒性146.胃癌細胞中JWA促進順鉑所致DNA損傷157.耐藥細胞中JWA促進XRCC1降解168.JWA通過調節XRCC1磷酸化負調控其表達XRCC1磷酸化可維持XRCC1蛋白穩定性XRCC1-WT：未突變質粒XRCC1-m1：461S→461AXRCC1-m2：475S→475AXRCC1-m3：485S/488T→485A/488AXRCC1-m4：518S/519T/523T→518A/519A/523AXRCC1-m5：以上位點均突變PrimarilyphosphorylatedbyCK2179.抑制CK2可有效逆轉胃癌細胞順鉑耐藥1810.胃癌耐藥細胞中JWA通過抑制CK2—P-XRCC1負調節XRCC119①順鉑導致DNA損傷②XRCC1蛋白表達升高；③CK2磷酸化XRCC1④P-XRCC1入核修復DNA損傷XRCC1泛素化降解進程⑤JWA通過負調控CK2抑制XRCC1磷酸化，促使XRCC1泛素化×JWA經CK2—XRCC1調節胃癌細胞順鉑耐藥的新機制小結20討論：JWA—XRCC1驅動的腫瘤耐藥JWAXRCC1紊亂失調的分子網絡維持對順鉑的耐藥性！腫瘤耐藥細胞：JWA↓↓—CK2↑—XRRC1↑(耐藥產生)正常細胞：JWA↑—E2F1↑—XRRC1↑〔基因組穩定〕腫瘤細胞：JWA↓—XRRC1↓

(功能背離)基因-環境交互作用鉑類藥物耐藥產生21轉化醫學前景TranslationalmedicineBenchBedside胃癌組織中JWA—XRCC1表達與患者預后的關系發展監測順鉑耐藥的分子標志物，提前預知腫瘤