慢性HBV感染者抗病毒治療中

需注意的問題1治療慢性HBV感染NAs發展歷程19982002LAM200520062008ADVETVLdTTDF1.萬謨彬,翁心華.中華傳染病雜志,2012,30(7):387-390.2.蒲文春,王炳元,繆曉輝.肝臟,2012,17(4):264-267.3.YaoGB,etal.JDigDis,2009,10:131-137.1999LAM200520062014ADVETVLdTTDF中國國外內容提要ALT正常是否需要抗病毒治療？抗病毒藥物的選擇及療效評價抗病毒治療與生育的問題長期治療的問題3ALT正常是否需要抗病毒治療？免疫耐受期及免疫清除期ALT正常一定是免疫耐受期嗎？只有ALT異常才能進行抗病毒治療嗎？4抗病毒治療的適應證HBeAg陽性者，HBVDNA≥105

拷貝/ml

HBeAg陰性者，HBVDNA≥104

拷貝/mlALT≥2×ULN（如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應<2×ULN）或肝組織學顯示KnodellHAI≥4或炎癥壞死≥G2，或化≥S2（2010年中國指南）代償期肝硬化即使ALT正常，HBV低于104

拷貝/ml，也應考慮抗病毒治療（2010共識，與2009easl一致）失代償肝硬化立即進行抗病毒治療

5臨床病例實例67ALT正常一定是免疫耐受期嗎82005年－2010年地壇醫院肝穿乙肝患者入選標準:HBsAg陽性持續6個月以上;ALT<2×ULN持續6個月以上,未使用任何保肝降酶藥;HBeAg(+/-),HBVDNA>102

拷貝/ml;既往未接受任何抗病毒治療排除標準:重疊感染或合并其他肝病符合入組條件229例,其中男性160例,女性69例ALT持續正常104例,ALT<2×ULN組125例ALT正常或輕度異常肝組織學改變9肝臟炎癥分級≥G2期者占45.42%;肝臟纖維化分期≥S2期者占35.38%提示ALT正常或輕度異常者中有相當一部分患者存在明顯的肝臟炎癥及纖維化只要有過確認的是因為HBV引起的肝炎活動就需要治療ALT正常一定是免疫耐受期嗎抗病毒治療適應癥11肝纖維化無創評價12檢測方法組成肝纖維化分期評估需要檢測成本APRIAST，血小板計數≥F2，F4（肝硬化）血常規及生化檢測+FIB-4年齡，AST，ALT，血小板計數≥F3血常規及生化檢測+FibroTestγ-谷氨酰轉肽酶（gGT），接聯球蛋白，膽紅素，載脂蛋白A1，巨球蛋白α-2≥F2，≥F3，F4（肝硬化）專項測驗實驗室特定實驗商業試驗++FibroScan瞬時彈性成像≥F2，≥F3，F4（肝硬化）專用設備+++FibroTouch/FibroScan

無創肝纖維化診斷系統肝臟纖維化程度

肝臟組織形態新一代瞬時彈性成像專利技術影像引導的肝臟彈性和肝臟脂肪變性的集成檢測系統13采用超聲影像精確定位，測量結果更精確肝臟組織形態(影像)、纖維化程度和脂肪肝程度的一體化檢測評估方案臨床應用與指南認可14肝臟彈性測定是一種無創傷性檢查，其優勢為操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化或早期肝硬化2010中國／2015WHO慢性乙型肝炎防治指南地壇醫院2015年研究結果

LSM診斷各期肝纖維化曲線下面積(AUROC)

≥S2期ROC曲線≥S3期ROC曲線S4期ROC曲線15分期AUCcut-off值靈敏度特異性陽性預測值陰性預測值≥S20.8367.4575.9577.1758.8288.3≥S30.8919.0575.8686.7541.5196.67S40.97210.7100.090.9428.13100.016LSM值會受到多種因素的影響，如肝臟炎癥（ALT升高）、肝內外膽汁淤積（TBIL升高）、肝臟水腫或淤血、肝淀粉樣變性等情況下對檢測結果均會有影響；對于纖維化的分期評價的準確尚顯不足，各期的臨界值也有一定的重疊。

內容提要ALT正常是否服藥抗病毒治療？抗病毒藥物的選擇及療效評價抗病毒治療與生育的問題長期治療的問題1718病例介紹男性,55歲,HBeAg＋,ALT78U/L,TBil18.1umol/LHBVDNA8logcopies/ml乙肝病史超過40y肝硬化（失代償期）其兄死于HCCCasefromBeijingDitanHospital198M9M7M9M2007.12007.42007.92008.32008.62008.92008.112009.12009.32009.62009.92009.10INF-αADVLdTETVA181TrtM204V、rtL180M、rtS202G聚乙二醇化干擾素／普通干擾素年輕的，擬短期停藥的炎癥活動明顯、HBsAg水平相對較低、HBVDNA載量低核苷（酸）類經治患者HBsAg相對較低核苷（酸）類似物優選高耐藥屏障的藥物（TDF、ETV），尤其是高病毒載量優化治療的策略（已用了低耐藥屏障的藥物）核苷（酸）類與干擾素的聯合20抗病毒藥物的選擇ARES研究設計研究目的：探討ETV治療加用PEG-IFN后能否提高血清學應答率。研究設計：研究者發起的、全球多中心、開放標簽、隨機研究。首要終點：48周應答，定義為HBeAg清除和HBVDNA<200IU/mL；次要終點包括血清學應答、病毒動力學隨時間的變化情況，ALT復常率。時間（周）482409672n=14n=71n=8n=82ETV0.5mg/d慢性乙肝HBeAg(+)，肝病代償期，n=175隨機分組1:1ETV0.5mg/dPEG-IFN

(n=85)ETV0.5mg/d(n=90)應答患者:

ETV0.5mg/d無應答患者:

ETV0.5mg/d應答患者:

ETV0.5mg/d無應答患者:

ETV0.5mg/d隨訪隨訪PEG-IFN停藥BrouwerWP,XieQ,SonneveldMJ,etal.Hepatology.2015May;61(5):1512-22.W.P.Brouwer,Q.Xie，etal.EASL2014oral#03ARES研究結果：第48、72、96周患者應答率情況應答定義為HBeAg清除和HBVDNA<200IU/mL時間（周）HBeAg清除且HBVDNA<200IU/mL的患者比例（%）ETV單藥治療加用PEG-IFNP=0.107ETV前導治療隨機分組治療鞏固治療隨訪P=0.095BrouwerWP,XieQ,SonneveldMJ,etal.Hepatology.2015May;61(5):1512-22.ARES研究結果：聯合PEG-IFN治療

更有利于48周應答患者在96周獲得病情緩解48周應答定義為HBeAg清除和HBVDNA<200IU/mL；96周病情緩解定義為HBeAg陰性,HBVDNA<2000IU/mL和ALT復常ETV單藥治療ETV加用PEG-IFN無應答69/85(81%)繼續ETV治療應答16/85(19%)病情緩解11/14(79%)病情緩解2/8(25%)未緩解3/14(21%)無應答81/90(90%)繼續ETV治療應答9/90(10%)P=0.09548周未緩解6/8(75%)96周P=0.014BrouwerWP,XieQ,SonneveldMJ,etal.Hepatology.2015May;61(5):1512-22.242526應答指導治療／個體化治療根據患者的應答情況調整抗病毒治療方案通常以24周的檢測結果來定／12周觀察點檢測HBsAg／抗HBs、HBeAg、抗HBe（HBeAg陽性患者）和ALT應每3個月監測1次HBVDNA（最敏感的）、抗HBc——定量每半年查一次腎功功能、CK、乳酸等27治療過程中監測病毒學突破采用高靈敏度HBVDNA定量監測，可更早發現病毒學突破，及時調整治療策略應答指導治療／個體化治療根據患者的應答情況調整抗病毒治療方案通常以24周的檢測結果來定／12周觀察點檢測HBsAg、HBeAg、抗HBe（HBeAg陽性患者）和ALT應每3個月監測1次HBVDNA（最敏感的）、抗HBc——定量每半年查一次腎功功能、CK、乳酸等（不良事件的可能）29內容提要ALT正常是否服藥抗病毒治療？抗病毒藥物的選擇及療效評價抗病毒治療與生育的問題長期治療的問題30抗病毒治療與生育的問題準備生育的女性是否需要／是否可以用抗病毒治療？增加母嬰傳播的阻斷率控制肝病進展男性抗病毒治療中可否生育選用何種藥物干擾素禁忌核苷（酸）類似物（藥物級別）31FDA根據藥物對動物和人類所具有不同程度的致畸危險，將妊娠藥物分五級：A、B、C、D、X級，為選孕期安全用藥參考

A級：經臨床對照研究，無法證實藥物在早期妊娠與妊娠中晚期對胎兒危害作用，所以對胎兒傷害可能性最微小。是沒有致畸性的藥物。B級：經動物實驗研究未見對胎兒的危害。無臨床對照實驗，沒有得到有害證據。可在醫生觀察下使用。C級：動物實驗表明對胎兒有不良影響。由于沒有臨床對照實驗，只能在充分權衡藥物對孕婦的好處、胎兒潛在的利益和對胎兒的危害情況下，謹慎使用。D級：有足夠的證據證明對胎兒有危害性。只有在孕婦有生命威脅或患嚴重疾病，而其他藥物又無效的情況下考慮使用。X級：各種實驗證實會導致胎兒異常。除了對胎兒造成的危害外，幾乎沒有益處。是孕前或妊娠期間禁用藥物妊娠患者用于的安全性333435孕全程抗病毒治療36孕全程抗病毒治療3738抗病毒治療與生育的問題需要患者的具體情況實施個體化肝炎活動或肝硬化必須先抗病毒治療HBV載量高孕晚期抗病毒治療可提高阻斷率男性患者爭取先生育再抗病毒治療若肝臟炎癥活動明顯需抗病毒，穩定后再生育藥物選擇：妊娠B級的藥用藥期間不建議哺乳39內容提要ALT正常是否服藥抗病毒治療？抗病毒藥物的選擇及療效評價抗病毒治療與生育的問題長期治療的問題40長期用藥問題指南的推薦停藥標準：HBeAg（+）：HBeAg血清轉換、HBVDNA低于檢測值下限，且ALT正常后再治療一年，可考慮停藥[A1]，但優選方案為繼續治療3年后停藥[apasl2015]HBeAg（-）：

HBsAg消失，

抗-HBs出現或在HBsAg清除后至少鞏固治療12個月后可考慮停藥肝硬化患者應堅持長期抗病毒治療失代償期肝硬化患者應終身進行問題：HBVDNA低于檢測線后可否減量治療患者常常因不能停藥就放棄治療4142不能隨便減NAs的用量血藥濃度時間(hr)CminCmin常用量的藥動學變化

抑制病毒所需的最低藥物濃度減藥物劑量后藥動學變化

長期用藥問題指南的推薦停藥標準：HBeAg（+）：HBeAg血清轉換、HBVDNA低于檢測值下限，且ALT正常后再治療一年，可考慮停藥[A1]，但優選方案為繼續治療3年后停藥[apasl2015]HBeAg（-）：

HBsAg消失，

抗-HBs出現或在HBsAg清除后至少鞏固治療12個月后可考慮停藥肝硬化患者應堅持長期抗病毒治療失代償期肝硬化患者應終身進行問題：HBVDNA低于檢測線后可否減量治療患者常常因不能停藥就放棄治療43治療終點