1、灌封后安瓿外觀質量問題1.1扁頭

原因：預熱火焰與拉絲火焰均太小；壓安瓿軸承轉動不靈活或壓力太小；個別安瓿壁太厚。解決方法：加強前后兩組火焰火力；更換新軸承或調整安瓿壓架內彈簧，加強壓力，使安瓿能正常轉動，形成拉絲；清除不合格安瓿。1.2尖頭原因：拉絲火焰太小；安瓿拉絲后回火時間太短；拉絲夾底端高于火焰水平中心線距離太大；個別安瓿壁太厚。解決方法：加強拉絲火焰強度；調節控制火頭凸輪，延長回火時間；調節拉絲夾底端稍高于火焰水平中心線1mm左右的距離(機械正常位置)；清除不合格安瓿。1.3泡頭原因：拉絲火焰太強；安瓿拉絲后回火時間過長；拉絲夾底部稍低于火焰水平中心線，雖能熔封但易形成小泡頭。解決方法：減弱拉絲火焰強度；縮短拉絲后安瓿的回火時間；調節拉絲夾與火焰水平中心線到正常距離。1.4癟頭原因：安瓿在拉絲過程中先形成泡頭后冷卻收縮所致；加熱火焰過小不能烤干安瓿壁上的一些微小水汽，這些低溫水汽使新形成的安瓿頂部圓弧受冷收縮而形成癟頭。解決方法：按解決泡頭的方法進行處理；加強加熱火焰，使安瓿頸部全面受熱，使微小水汽盡早揮發。1.5斷頭原因：機械原因；過度泡頭；過度癟頭。解決方法：調整拉絲夾與火焰水平中心線到正常距離；按泡頭和癟頭方法進行處理。2安瓿焦頭

原因：針頭位置不正；針頭在退出安瓿時，針頭余滴粘到頸壁上；針頭進入安瓿內位置太深或太淺，導致灌藥時藥液濺到或反噴到頸壁上；針頭灌藥時行程不正確。解決或改進方法：調整針頭固定螺栓，使針頭在灌藥時處于安瓿口正中央位置；在進藥管路上并連一緩沖球，一端用八通與藥管連接，另一端封閉，球內存2/3體積藥液，或在進藥管路上夾一可調夾，對進藥量進行控制，從而可避免針頭余滴現象；針頭最尖端改成三孔或兩孔出藥并在灌藥時伸至安瓿曲頸下1～2mm即可。用此方法，既克服灌藥時藥液四濺，又可減少針頭余滴現象；調整灌藥凸輪，在針頭伸到安瓿曲頸處開始灌注，在針頭提起前停止灌注，避免針頭在運動過程中藥液對頸壁的粘附。另外的處理方法就是利用變頻器把速度調慢，適應于濃度較高或粘性大的藥液。3裝量問題常見問題：裝量不穩定，且調整裝量螺母也不起作用。產生原因：灌藥器蕊與外套不嚴密；彈簧彈力不均勻；灌藥器在套筒內不固定。

解決方法：更換配套且嚴密的灌藥器；更換新彈簧；在灌藥器與套筒接觸處加墊圈或包上膠布，使灌藥器在套筒內固定；經常檢查調整裝量螺母是否松動，并及時清除螺母底部雜物。

制劑經驗小匯1膠囊劑(1)溶出度不合格其原因主要是原料或輔料生產廠商工藝的變異，改變原料或輔料供應商后影響原處方的溶出度。應穩定原、輔料供應商。變更原、輔料后，應進行工藝驗證。(2)裝量差異超限引起裝量差異不合格原因為顆粒流動性差，顆粒精細不均勻。應保持顆粒粗細較為均勻，減少細粉，增加流動性。加強顆粒填充過程中的稱量檢查，可每15分鐘稱量一次。(3)吸潮導致水分不合格。降低膠囊填充、存放間的濕度，某些吸濕性較強的品種使用鋁塑包裝后，在濕度較大的環境中易造成水分不合格。可改可鋁-鋁包裝，提高氣密性。(4)抗生素類效價下降抗生素類藥物使用濕法制粒，干燥過程加熱易引起藥物效價下降，應采用干法造粒。2注射劑生產過程中可能發生問題的原因及解決方法(1)不溶性微粒纖維主要來自操作環境及操作人員的工作服。工作服應使用長纖維織物，清潔衛生的工具及其他輔助用具應使用無纖維脫落的長纖維織物，如真絲綢、絲光毛巾等。白點或其他微粒，產生的原因較多，可來自水、空氣、也可因物料引起。瓶子未洗干凈，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水沖洗量不夠；隧道烘箱冷卻段的高效過濾器有破損。塞子未清洗干凈；膠塞質量不好，有微粒脫落。安瓿灌封產生碎玻璃。萬級潔凈區的高效過濾器損壞，使潔凈區未達到潔凈要求。(2)熱原檢查不合格的原因①瓶子和塞子的滅菌溫度或時間不夠，因此滅菌設備應定期驗證，一般每年一次。發現異常應立即檢查、驗證。②注射用水放置時間過長。注射用水貯存時間不宜超過12h，且需在80℃以上保溫或65℃以上循環。③生產環境未能達到生產要求。應定期監測無菌室的塵埃粒子及沉降菌。(3)無菌檢查不合格產生原因及解決辦法基本同熱原不合格。(4)裝量不合格①粉針。國內大多采用螺桿式分裝機，該機使用較平穩，收率較高。裝量不合格原因主要有：藥粉粘滿計量螺桿，需清除計量螺桿上的藥粉；控制裝量的彈簧達到疲勞極限，應更換之。此外還有兩個螺桿分裝頭未能調到同步一致，兩個料斗內藥粉的量有差異，藥粉太細或太粗，流動性差。②水針劑。采用LSAG型拉絲灌裝裝量不準的原因主要是推桿螺母及支點拼緊螺母松動，唧筒套彈簧不能復位，灌液管路系統中單向玻璃閥及玻璃唧筒漏氣，解決問題的方法，松的旋緊，不能用的更換，采用蠕動泵輸灌藥液裝量比活塞式灌裝準確。③輸液。裝量不準的原因主要有高位槽液位變化，轉速不穩定，藥液灑漏瓶外。對應處理方法是使液位保持穩定，穩定電壓，校正漏斗嘴及調整撥輪。(5)焦頭藥液濺滴于安瓿頸絲內壁，熔封時在高溫下炭化造成焦頭，主要是由于針頭出液太快或太慢和針頭縮水不良引起，解決方法：前者，調節灌凸輪，后者，調節灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積。安瓿頸絲粗細不勻，壓藥液動作與針頭行程配合不好，也會造成焦頭，可采用相應措施加以克服。片劑生產過程中可能發生問題的分析及解決方法1松片片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，原因分析及解決方法：①藥物粉碎細度不夠、纖維性或富有彈性藥物或油類成分含量較多而混合不均勻。可將藥物粉碎過100目篩、選用黏性較強的黏合劑、適當增加壓片機的壓力、增加油類藥物吸收劑充分混勻等方法加以克服。②黏合劑或潤濕劑用量不足或選擇不當，使顆粒質地疏松或顆粒粗細分布不勻，粗粒與細粒分層。可選用適當黏合劑或增加用量、改進制粒工藝、多攪拌軟材、混均顆粒等方法加以克服。③顆粒含水量太少，過分干燥的顆粒具有較大的彈性、含有結晶水的藥物在顆粒干燥過程中失去較多的結晶水，使顆粒松脆，容易松裂片。故在制粒時，按不同品種應控制顆粒的含水量。如制成的顆粒太干時，可噴入適量稀乙醇（50%—60%），混勻后壓片。④藥物本身的性質。密度大壓出的片劑雖有一定的硬度，但經不起碰撞和震搖。如次硝酸鉍片、蘇打片等往往易產生松片現象；密度小，流動性差，可壓性差，重新制粒。⑤顆粒的流動性差，填入模孔的顆粒不均勻。⑥有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。⑦壓片機械的因素。壓力過小，多沖壓片機沖頭長短不齊，車速過快或加料斗中顆粒時多時少。可調節壓力、檢查沖模是否配套完整、調整車速、勤加顆粒使料斗內保持一定的存量等方法克服。2裂片片劑受到震動或經放置時，有從腰間裂開的稱為腰裂；從頂部裂開的稱為頂裂，腰裂和頂裂總稱為裂片，原因分析及解決方法：①藥物本身彈性較強、纖維性藥物或因含油類成分較多。可加入糖粉以減少纖維彈性，加強黏合作用或增加油類藥物的吸收劑，充分混勻后壓片。②黏合劑或潤濕劑不當或用量不夠，顆粒在壓片時粘著力差。③顆粒太干、含結晶水藥物失去過多造成裂片，解決方法與松片相同。④有些結晶型藥物，未經過充分的粉碎。可將此類藥物充分粉碎后制粒。⑤細粉過多、潤滑劑過量引起的裂片，粉末中部分空氣不能及時逸出而被壓在片劑內，當解除壓力后，片劑內部空氣膨脹造成裂片，可篩去部分細粉與適當減少潤滑劑用量加以克服。⑥壓片機壓力過大，反彈力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中部磨損，其中部大于上下部或沖頭向內卷邊，均可使片劑頂出時造成裂片。可調節壓力與車速，改進沖模配套，及時檢查調換。⑦壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物容易產生。調節空調系統可以解決。3粘沖與吊沖壓片時片劑表面細粉被沖頭和沖模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更容易發生粘沖現象。吊沖邊的邊緣粗糙有紋路，原因及解決方法：①顆粒含水量過多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高易產生粘沖。應注意適當干燥、降低操作室溫度、濕度，避免引濕性藥物受潮等。②潤滑劑用量過少或混合不勻、細粉過多。應適當增加潤滑劑用量或充分混合，解決粘沖問題。③沖頭表面不干凈，有防銹油或潤滑油、新沖模表面粗糙或刻字太深有棱角。可將沖頭擦凈、調換不合規格的沖模或用微量液狀石蠟擦在刻字沖頭表面使字面潤滑。此外，如為機械發熱而造成粘沖時應檢查原因，檢修設備。④沖頭與沖模配合過緊造成吊沖。應加強沖模配套檢查，防止吊沖。4片重差異超限指片重差異超過藥典規定的限度，造成原因及解決方法：①顆粒粗細分布不勻，壓片時顆粒流速不同，致使填入模孔內的顆粒粗細不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細顆粒多則片重。應將顆粒混勻或篩去過多細粉。如不能解決時，則應重新制粒。②如有細粉粘附沖頭而造成吊沖時可使片重差異幅度較大，此時下沖轉動不靈活，應及時檢查，拆下沖模，擦凈下沖與模孔即可解決。③顆粒流動性不好，流入模孔的顆粒量時多時少，引起片重差異過大而超限，應重新制粒或加入適宜的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性。④加料斗被堵塞，此種現象常發生于黏性或引濕性較強的藥物。應疏通加料斗、保持壓片環境干燥，并適當加入助流劑解決。⑤沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多藥粉，致使下沖發生“澀沖”現象，造成物料填充不足，對此應更換沖頭、模圈。⑥車速過快，填充量不足。⑦先下沖長短不一，造成填料不一。⑧分配器未安裝到位，造成填料不一。5崩解延緩指片劑不能在規定時限內完成崩解影響藥物的溶出、吸收和發揮藥效。產生原因和解決方法如下：（1）片劑孔隙狀態的影響水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透入的快慢與片劑內部具有很多孔隙狀態有關。盡管片劑的外觀為一壓實的片狀物，但實際上它卻是一個多孔體，在其內部具有很多孔隙并互相聯接而構成一種毛細管的網絡，它們曲折回轉、互相交錯，有封閉型的也有開放型的。水分正是通過這些孔隙而進入到片劑內部的，其規律可用下述的毛細管理論加以說明：L2=Rγcosθ/2η?t上式即為液體在毛細管中流動的規律，式中L為液體透入毛細管的距離，θ為液體與毛細管壁的接觸角，R為毛細管的孔徑，γ為液體的表面張力，η為液體的黏度，t為時間。由于一般的崩解介質為水或人工胃液，其黏度變化不大，所以影響崩解介質（水分）透入片劑的四個主要因素是毛細管數量（孔隙率）、毛細管孔徑（孔隙徑R）、液體的表面張力γ和接觸角θ。影響這四個因素的情況有：

(1)原輔料的可壓性。可壓性強的原輔料被壓縮時易發生塑性變形，片劑的孔隙率及孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數量和距離L都比較小，片劑的崩解較慢。實驗證明，在某些片劑中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片劑的吸水性顯著增強，有利于片劑的快速崩解。但不能由此推斷出淀粉越多越好的結論，因為淀粉過多，則可壓性差，片劑難以成型。(2)顆粒的硬度。顆粒(或物料)的硬度較小時，易因受壓而破碎，所以壓成的片劑孔隙和孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數量和距離L也都比較小，片劑崩解亦慢;反之則崩解較快。(3)壓片力。在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑R愈小，透入水分的數量和距離L均較小，片劑崩解亦慢。因此，壓片時的壓力應適中，否則片劑過硬，難以崩解。但是，也有些片劑的崩解時間隨壓力的增大而縮短，例如，非那西丁片劑以淀粉為崩解劑，當壓力較小時，片劑的孔隙率大，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，難以發揮出崩解的作用，而壓力增大時，孔隙率較小，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，片劑脹裂崩解較快。(4)潤滑劑與表面活性劑。當接觸角θ大于90°時，cosθ為負值，水分不能透入到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤，所以難以崩解。這就要求藥物及輔料具有較小的接觸角θ，如果θ較大，例如疏水性藥物阿司匹林接觸角θ較大，則需加入適量的表面活性劑，改善其潤濕性，降低接觸角θ，使cosθ值增大，從而加快片劑的崩解。片劑中常用的疏水性潤滑劑也可能嚴重地影響片劑的濕潤性，使接觸角θ增大、水分難以透入，造成崩解遲緩。例如，硬脂酸鎂的接觸角為121°，當它與顆粒混合時，將吸附于顆粒的表面，使片劑的疏水性顯著增強，使水分不易透入，崩解變慢，尤其是硬脂酸鎂的用量較大時，這種現象更為明顯。同樣，疏水性潤滑劑與顆粒混合時間較長、混合強度較大時，顆粒表面被疏水性潤滑劑覆蓋得比較完全。因此片劑的孔隙壁具有較強的疏水性，使崩解時間明顯延長。因此，在生產實踐中，應對潤滑劑的品種、用量、混合強度、混合時間加以嚴格的控制，以免造成大批量的浪費。無菌制劑生產中常見的幾個問題無菌制劑的生產，尤其是不可最終滅菌的無菌制劑，如凍干粉針劑、粉針劑，其無菌的關鍵就在于生產全過程的控制。這個過程不僅僅是生產過程的始與終，還包括生產之前的準備階段及生產之后的整理、維護階段。在實際生產中，我們常遇到下面這樣幾個問題。1無菌保護藥品生產質量規范附錄中“無菌藥品”第8條：直接接觸藥品的包裝材料、設備和其它物品的清洗、干燥滅菌到使用時間間隔應有規定第10條物料容器、設備或其它物品需進入無菌作業區時應經過消毒或滅菌處理。在實際生產中，由于工藝銜接或滅菌柜容積的限制很多時候滅菌之后的物品都不是立即投入生產使用。那么在放置的這個時間段就有個無菌保護問題，無菌保護是為了避免滅菌后的物品在使用之前被污染。通常的做法是對體積較小的物品放置于帶蓋容器中一起滅菌。滅菌時注意打開容器上蓋，這樣做的目的一是使容器內的被滅菌物品能夠均勻受熱以達到滅菌所要求的條件;二是避免容器在滅菌開始的脈動過程被擠壓變形。滅菌結束時要及時將容器加蓋放置于百級潔凈區域備用。對于帶有快接接口的物品可在滅菌結束后及時加封不銹鋼盲板，以使腔體內保持無菌密閉環境。對于體積較大的物品如膠塞出料斗可在滅菌之后放置于百級層流下進行無菌保護。2生產環境的沽凈度監控最終不可滅菌的無菌藥品，由于其生產的最終成品不做滅菌處理，其主要工序需處于高級別潔凈室中，這就需定期對無菌制劑的生產環境進行測試監控。潔凈室潔凈度包括懸浮粒子和微生物兩個方面，因此潔凈度的測定主要進行塵埃粒子數和微生物數的測定。通常塵埃粒子數的測定方法采用自動粒子計數法，如果是頂送風的層流空氣凈化系統，在離地面0.7～1米處設置監測點即可。微生物的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法，恒因浮游菌測定需有專門的采樣器、真空抽氣泵等設備，采用的浮游菌采樣器必須要有流量計和定時器等裝置，其操作較為復雜。因此，沉降菌的測定被多數企業所選用。沉降菌是用暴露法收集降落在培養皿中的活性生物性粒子然后加以培養繁殖后計數得到的。靜態監測時培養皿應布置在有代表性的地方和氣流擾動最小的地方動態監測時可在生產關鍵控制點放置培養皿，培養皿暴露時間應不低于30分鐘。3潔凈室的消毒措施

不能認為進入潔凈室的空氣無菌了，室內各種表面就不沾污細菌了。其實不然，由于藥品生產時，在潔凈室地面、墻面、天花、設備運行、人員操作及人體衣服都可能產生塵粒而滋生細菌，并有可能有活微生物粒子存在，當溫濕度合適時，細菌即在這些表面繁殖并不時被氣流吹散到空中。因此潔凈室每天必須有足夠時間用于清潔、消毒。對環境空氣滅菌的傳統做法是采用氣體熏燕，而通常最常用的消毒液品種是甲醛熏蒸。按潔凈室空間體積，以10g/立方米的比例計算出所需甲醛的量然后加熱使其成為氣體。在相對濕度65%以上、溫度在24～40℃時，甲醛氣體的消毒效果最好。但因甲醛氣體較為刺激，對人體有一定危害，同時熏燕過后因過多甲醛聚合而析出的白色粉末會附著在墻面及設備表面，又增加了清潔工作量。因此對環境空氣滅菌采用最多的方法還是奧氧滅菌。采用奧氧滅菌的主要優點是由于臭氧的最終分解物是氧，無有害殘留成本較低，對整個空間都有滅菌作用它不但對各種細菌有極強的殺滅能力，對雄菌的殺滅也很有效。生產臭氧的原料主要是空氣和電能，一般通過高頻臭氧發生器來獲得。因其原料易得，因此被越來越多的生產企業所選用。4消毒劑的選擇理想的消毒劑應能廣譜地殺滅微生物對人體無毒、無刺激對設備無腐蝕、無污染作用迅速、具有穩定性有洗滌作用、不因有機物的存在而失去活性價廉易購。但每種消毒劑都有優點和一定的局限性，應選擇幾種消毒劑結合使用以最低成本獲得最大效果。作者所在生產企業在日常生產中75%乙醇的使用率較高，但因其具有揮發性而產生較刺激的氣味，而且用于環氧樹脂地面的消毒會使其變色，一般都是作為設備表面的清潔和生產操作中對戴有無菌橡膠手套的手的定時消毒。煤酚皂因其氣味較重并且色澤較深，一般用于與其它消毒液品種替換液封地漏。新潔爾滅和洗必泰在按比例配制成一定濃度的消毒液后，因其無色和極輕微的氣味為一線生產操作人員所廣泛使用。可用作更衣室的手消毒，還可用于墻壁、天花、地面、設備的清潔及液封地漏。5.清潔抹布的選用無菌制劑生產環境的清潔對抹布要求較為嚴格既要求有吸水性同時又要求其不易脫落纖維、不易脫色。而目前抹布的材質吸水的易脫落纖維，不脫落纖維的又不吸水。我們經過多年的試用、選擇，認為現在市場有售的高效能除污布和玻璃清潔布能基本滿足使用要求。高效能除污布以超微細纖維制造具有較強的吸水性，擦拭物品表面不留水痕且無纖維脫落，高溫滅菌后不變形，不掉色，不影響使用效果。玻璃清潔布因其具有獨特的微細毛孔結構，表面授有天然橡膠層，能有效抹干玻璃表面的水潰，擦拭過后的玻璃表面晶瑩剔透絕無纖維殘留。同時也可用于直接接觸藥品用具的清洗。經高溫滅菌后不變形、不掉色。但因其反復滅菌后較易破損，所以在使用過程中要及時檢查抹布的破損情況以便及時更換。以上所談幾點僅僅是實際生產中涉及到的一部分，一個合格產品的生產要從人、機、料、法、環的各個方面進行控制，嚴格按GMP要求規范生產操作，才能將不合格品的風險降至最小。片劑包衣過程和膠囊填充中可能發生的問題及解決方法1、糖衣片

糖衣片包衣工序復雜，時間長，易發生的問題多，如龜裂、露邊、麻面、花斑等，從藥劑學中能找到解決問題答案。糖衣已逐漸被薄膜衣替代，以下僅介紹薄膜包衣問題。(1)起泡原因是固化條件不當，干燥速度過快，應掌握成膜條件和適宜的干燥速度。(2)皺皮片劑表面與包衣材料理化性質影響黏附，兩次包衣間加料間隔時間過短，噴液量過多。應掌握包衣材料的特性，調節間隔時間，適當降低包衣液的濃度，減少噴液量。(3)色澤不勻色素與薄膜衣材料未充分混勻，或包衣處方中增塑劑、色素及其他附加劑用量不當，在干燥時溶媒將可溶性的物料帶到衣膜表面。可將薄膜衣材料配成稀溶液多噴幾次，或將色素與薄膜衣材料先在膠體磨或球磨機中碾磨均勻、細膩后加入。調節空氣和溫度，減慢干燥速度。(4)衣膜強度不夠包衣材料配比不當，衣層與藥物黏合強度低，衣層厚度不夠。改變衣膜配方，增加衣層厚度。腸溶膜包衣，除上述問題外，還有：在胃部已經崩解。原因是腸溶衣材料選擇或配比不當，衣層與藥物黏合強度低，衣層層次不夠或不均勻。應選擇適宜材料掌握適當配比，增加包衣層次并包制均勻，須待測定崩解合格后進一步包衣。在腸道內不崩解而“排片”，原因是腸溶衣材料選擇不當，衣層過厚，貯藏期間發生變化，與胃液滲透有關，當胃液滲入片心時，片心膨脹，待進入腸液時，腸溶衣溶解但片心只稍微膨脹而不完全崩解。可選用腸溶衣材料調整配比，掌握包衣層次，選用適當崩解劑如羧甲基淀粉代替淀粉或加入少量微晶纖維素制粒的方法予以解決。2、膠囊劑

(1)溶出度不合格其原因主要是原料或輔料生產廠商工藝的變異，改變原料或輔料供應商后影響原處方的溶出度。應穩定原、輔料供應商。變更原、輔料后，應進行工藝驗證。(2)裝量差異超限引起裝量差異不合格原因為顆粒流動性差，顆粒精細不均勻。應保持顆粒粗細較為均勻，減少細粉，增加流動性。加強顆粒填充過程中的稱量檢查，可每15分鐘稱量一次。(3)吸潮導致水分不合格。降低膠囊填充、存放間的濕度，某些吸濕性較強的品種使用鋁塑包裝后，在濕度較大的環境中易造成水分不合格。可改可鋁-鋁包裝，提高氣