halsed與fish在腫瘤治療中的兩次跳躍

如果對正常細胞和腫瘤細胞沒有選擇性，藥物的副反應將限制治療強度和頻率。化療不僅損害心、肝、肺、腎、骨髓等重要器官的功能,而且破壞免疫系統,導致機體對腫瘤的自我保護屏障喪失。此外,化療加劇腫瘤細胞基因組的不穩定性,腫瘤細胞對化療藥物迅速產生適應性,因此,化療的毒副反應和腫瘤的耐藥性使大多數腫瘤患者的治療難以為繼。與之相反,分子靶向治療針對腫瘤異常的信號通路,具有高選擇性、低毒性和高治療指數,可以長期用藥,從而有可能使惡性腫瘤轉化為一種類似于高血壓、糖尿病的慢性病。從1997年單克隆抗體曲妥珠單抗(赫賽汀)和利妥昔單抗(美羅華)被批準用于治療轉移性乳腺癌和彌漫性大細胞性B細胞淋巴瘤開始,分子靶向治療的歷史不過十余年時間。至今,已有十余種分子靶向藥物被批準用于實體瘤治療,另有數種分子靶向藥物用于血液腫瘤。患者生存時間是衡量藥物療效的金標準。分子靶向治療的價值體現在兩方面,一方面,通過誘導腫瘤細胞分化或聯合傳統手術、放療、化療等治療措施,分子靶向藥物提高腫瘤患者的5年生存率,使更多患者被治愈,這一類藥物如反式維甲酸(急性早幼粒細胞性白血病)、曲妥珠單抗(乳腺癌)、利妥昔單抗(淋巴瘤)和伊馬替尼(胃腸間質瘤、慢性粒細胞性白血病)等;另一方面,分子靶向治療通過延緩腫瘤進展,在提高生活質量的同時延長患者的生存時間。這一類藥物如埃羅替尼(非小細胞肺癌、胰腺癌)、吉非替尼(非小細胞肺癌)、Temsirolimus(腎癌)、貝伐單抗(結直腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和腎癌)、西妥昔單抗(結直腸癌、頭頸部鱗癌)、拉帕替尼(乳腺癌)和索那非尼(腎癌)、舒尼替尼(腎癌、胃腸間質瘤)、恩度(非小細胞肺癌)和硼替佐米(多發性骨髓瘤)等。隨著研發的深入,分子靶向治療的臨床價值,在不斷地被充實和拓展。2對分子4的局部影響2.1分化誘導治療中統一標準的應用腫瘤細胞與正常細胞相比,一個重要的生物學特征就是低分化,因此,腫瘤又被看成是一種分化障礙或是去分化的疾病。分化誘導的特點在于不殺傷正常細胞,而是通過誘導惡性腫瘤細胞重新分化,改變其惡性生物行為,停止惡性增生,成為正常或接近正常的細胞,最終使惡性腫瘤得以緩解,甚至治愈。相對于傳統的基于“腫瘤細胞不可逆轉”觀念而采取的手術、化療和放療等治療手段,分化誘導為惡性腫瘤的治療開辟了一條嶄新的途徑,代表藥物是反式維甲酸。自1980年以來,我國醫學科學家王振義院士、陳竺院士等應用“大禹治水”的東方哲學思想成功地應用維甲酸(RA)將腫瘤細胞分化誘導為正常造血細胞,成為腫瘤分化誘導治療的里程碑和腫瘤靶向治療的典范。在對RA和RA類物質預防和治療腫瘤的作用及機理進行了深入研究的基礎上,應用全反式維甲酸(ATRA)治療急性早幼粒細胞性白血病(APL),最新資料顯示完全緩解率已達87%~92%,展示了其在腫瘤治療方面很好的應用前景,開辟了一條全新的治療白血病的道路。APL是第一種因針對腫瘤特異性生物學行為治療而治愈的人類惡性腫瘤,95%以上APL患者具有特征性的非隨機染色體t(15;17)。該易位使15號染色體上的早幼粒細胞白血病(PML)基因與17號染色體上的維甲酸受體α(RAR-α)基因發生融合,表達PML-RAR融合蛋白,是APL發病及分化阻滯的關鍵機制,全反式維甲酸能針對該靶點,解除PML-RAR的分化阻滯效應,促進白血病細胞向正常分化。2.2伊馬替尼的歷史地位癌基因異常活化是腫瘤發展的主要推進器,降低推進器的功率將延緩腫瘤進展。慢性粒細胞性白血病(CML)以表達費城染色體(Ph+)為特征,90%以上的病例均具有CML的標記染色體———Ph+染色體,分子生物學基礎則是9號染色體的abl與22條號染色體的bcr基因易位,形成bcr/abl融合基因,表達bcr-abl融合蛋白――酪氨酸激酶。甲磺酸伊馬替尼(格列衛)是一種酪氨酸激酶抑制劑,對bcr/abl融合基因產生的酪氨酸激酶具有選擇性抑制作用,是人類第一個酪氨酸激酶抑制劑,對CML有相當好的療效,對初發Ph+ALL的CR率可達到95%。伊馬替尼的歷史地位在于驗證了“癌基因”假說的正確性。在此策略指導下已發展出針對多種受體酪氨酸激酶抑制劑,包括EGFR、Her2、PDGFR等的抑制劑,其中,Her2特異性抗體曲妥珠單抗(赫賽汀)是又一佼佼者,再次證明“癌基因”在實體腫瘤的發生、發展中也是非常重要的。Her2/neu(erb-B-2)表達于20%~30%的轉移性乳腺癌,其預后較差。曲妥珠單抗與受體結合后阻斷相應受體酪氨酸激酶信號,抑制腫瘤細胞生長和腫瘤血管生成,增加腫瘤細胞對凋亡信號的敏感性。此外,抗體依賴性細胞毒效應(ADCC)可能也是曲妥珠單抗的作用機制之一。曲妥珠單抗單藥或聯合化療均能顯著抑制Her2高表達(++~+++)乳腺癌的發展。更重要的是,多個輔助治療試驗均證實曲妥珠單抗能顯著降低Her2陽性患者的腫瘤復發率和死亡率。2.3干預腫瘤間質和抑制腫瘤細胞雙管齊下,提高抗瘤效應腫瘤間質由正常細胞及其產物組成,間質細胞基因組穩定,不易出現耐藥現象,是抗腫瘤治療的理想靶點之一。盡管早在1974年Folkman提出通過抑制腫瘤新生血管來抑制腫瘤生長,直到1997年發現特異性抑制新生血管的內皮抑制素后抗血管生成的理念才被公眾接納。2004年VEGF特異性單抗貝伐單抗上市,標志抗腫瘤血管生成策略成為現實。臨床研究表明,單純抑制腫瘤新生血管的抑瘤效應較微弱,提示在腫瘤細胞與新生血管之間,腫瘤細胞占主導地位,由此衍生出既抑制腫瘤細胞又抑制腫瘤血管的雙相治療策略。血管生成抑制劑證明腫瘤間質在腫瘤發展過程中發揮重要作用,干擾腫瘤間質是對直接抑制腫瘤細胞策略的重要補充。在不久的將來,腫瘤基質或間質中的其它細胞如淋巴細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等都可能成為治療的靶點。2.4cd20是“癌基”的發現和培養抗體與抗原的特異性結合奠定了抗體治療的高選擇性。利妥昔單抗是CD20分子特異性抗體,多個臨床試驗證明利妥昔單抗聯合化療顯著改善彌漫性大細胞性B細胞瘤和濾泡型低度惡性淋巴瘤患者預后。CD20是譜系發育標志而不是“癌基因”。利妥昔單抗的成功表明借助譜系發育標志的導向,單克隆抗體通過抗體的免疫特性,如ADCC和補體依賴性細胞毒效應等,也能抑制腫瘤生長。基于抗體的導向作用還發展了放射免疫學,已有多個針對淋巴瘤、肝癌、肺癌的放射免疫抗體上市。3分子靶治療存在問題和發展趨勢3.1細胞表型的腫瘤細胞目前,尚不清楚腫瘤的本質,雖然癌基因/抑癌基因控制惡性腫瘤的發生發展,但它們也參與重要的生理活動,如何才能適度干擾這些癌基因信號是一個巨大挑戰。近年出現的腫瘤干細胞假說為惡性腫瘤的發生、發展和轉移的機制提供了新的認識。現在看來,大部分癌種的絕大部分腫瘤細胞對常規治療如放療和化療都有一定敏感性,只有少數腫瘤細胞自我復制能力極強,并有將化療藥物泵出細胞外而產生耐藥的能力,這類細胞被稱為腫瘤干細胞。最先來自血液學的研究證實腫瘤干細胞的存在不僅是耐藥、復發和轉移的原因,處于不同階段的干細胞惡變也是腫瘤發生的原因。我們實驗室最近也從鼻咽癌細胞中分離到具有干細胞表型特征的腫瘤細胞,并且證實這些細胞確有明顯超出其它腫瘤細胞的抗輻射、耐藥及轉移能力。這些具有類似干細胞表型的腫瘤細胞是否就是腫瘤異質性的一種表現?我們都知道,基因組穩定性喪失是腫瘤細胞的一個基本特征,并且它會導致腫瘤細胞的高度異質性,所以我們在病理切片上可以看到腫瘤細胞的染色體數量有很大的變化,染色體片段丟失和擴增的頻率都很高,而規律性并不強。有鑒于此,我們必須思考:(1)如何發展更有針對性的靶向于具有干細胞表型的腫瘤細胞的藥物;(2)更加慎重地使用影響基因組穩定性的細胞毒性藥物。3.2分子靶向治療是實現“帶瘤生存”的關鍵惡性腫瘤是一類在分子水平高度異質性的疾病,腫瘤基因組穩定性喪失使腫瘤細胞向不可預測的方向演化。現階段的循證醫學理論忽略腫瘤細胞的異質性,依據群體患者的轉歸來指導個體患者的治療,具有極大的盲目性,也在很大程度上低估了分子靶向治療的價值。借助芯片技術和生物信息學技術,可以在基因結構和表達水平對腫瘤細胞進行精確分類(分子分型),據此來指導治療,為此,中山大學腫瘤防治中心已進行了初步探索。腫瘤是多基因參與、多步驟發展的疾病,要實現“帶瘤生存”需要多靶點聯合治療或多靶點序貫治療。在將來有可能在全基因組水平確定在疾病發展的某個階段腫瘤細胞對某個或某幾個異常基因信號的依賴性,從而準確“辨靶施治”。在“辨靶施治”的基礎上,依據腫瘤的異質性,實現“同病異治,異病同治”。除“辨靶施治”外,提高治療準確度的另一個關鍵是使分子靶向藥物生物學效應最大化。分子靶向藥物是非細胞毒性藥物,其耐受性和血藥濃度呈現明顯個體差異,通過常規臨床試驗難以在最低有效劑量和最大耐受劑量之間發現最佳有效劑量,有必要在治療過程中依據靶點相關的生物反應標志進行“個體化滴定”,使分子靶點藥物療效最大化。追夢十年,彈指一揮間。臨床實踐證明分子靶向治療是一種年輕而充滿活力的治療策略,惡性腫瘤的藥物治療正在經歷從量變到質變的過程。對于化療敏感腫瘤而言,通過與傳統治療手段的有機結合,分子靶向治療進一步改善患者預后。對化療不敏感的腫瘤而言,分子靶向治療將逐步取而代之,在不遠的將來