藥物制劑處方設計中國藥科大學藥劑學教研室

周建平一、藥物制劑處方設計前工作1.處方前工作（簡稱）1）資料收集（化學、物理和生物學性質等）2）部分前期研究工作（藥-藥、藥-輔料相互作用等）☆意義：1）為選擇最佳劑型、處方工藝和質量控制提供依據2）是開發安全、有效、穩定的藥物制劑的基礎2.主要方法文獻檢索：光盤、網絡、期刊、專利等（關鍵詞（KeywordSearch）檢索）（特征編號（Rxlist-ID）檢索）分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、HPLC-MS等理化性質的測定（主要對全新化合物）3.網絡文獻和光盤檢索IPA（國際藥學文摘，70年由美國醫院藥劑師學會推出，收集藥理學、藥劑學和藥物評價等方面的文獻信息Medline由美國國立圖書館建立，收集約4000多種期刊，范圍廣、信息量大中國生物醫學文獻光盤數據庫Rxlist-TheinternetDrugIndex（hett://，免費網，收錄大量新上市或即將上市的藥物、產品）4.分析方法研究☆（與穩定性同步，省時）定性分析：顯色、沉淀、色譜等（一般應有2種方法）定量分析：容量、儀器分析（常用）有關物質：TLC、HPLC、GC等晶型（X-衍射、熱分析、IR等）5.藥物理化性質的測定1）溶解度和pKa（不同溶劑中）在pH1~7范圍內，溶解度（水、0.9%氯化鈉、0.1mol/L鹽酸、pH7.4的磷酸鹽緩沖液等）<1%可能出現吸收問題；特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分離子型藥物才能吸收）對弱酸或弱堿性藥物，介質pH影響其溶解度以及分子與離子比例（藥物吸收一般以分子型為主）Handerson-Hasselbach公式：pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性藥物）pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱堿性藥物）令：溶液中藥物總濃度為S，分子型藥物濃度為S0則：pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性藥物）pH=pKa+logS0/(S-S0)（弱堿性藥物）從方程中可大致認為，pH每改變1個單位，藥物溶解度將有10倍的改變。藥物溶液沉淀pH的計算：如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07×10-4mol/L，小針濃度為20%（g/ml），通常稀釋成1%（即4.0×10-2mol/L）后靜脈滴注，輸液pH應保持在多少才能保持輸液澄明？pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）因此，調節pH可極大地改變弱酸和弱堿型藥物的溶解度，從而影響到藥物劑型和制劑的設計和選擇，藥物的吸收，但對藥物的穩定性、刺激性及臨床應用（如口味）等應同時考慮增加溶解度的方法調節pH（成鹽）復合溶劑（潛溶性）助溶（形成絡合、復合物）增溶（小分子和聚合物膠束）固體分散物和包合物（環糊精即CD）等2）分配系數☆（P，親水親油特征值）→1（最易透過生物膜吸收）P=油相中藥物濃度/水相中藥物濃度（常見辛醇/水）最方便的測定方法：用一定量有機溶劑萃取飽和水溶液的藥物后測定有機相中的藥物量，計算（P=油中藥量/水中藥量）但由于不同文獻中采用的有機相及測定方法可能不同，對分配系數的數值影響較大，應科學分析、對待3）熔點和多晶型熔點：藥物的特性參數，有關其純度，且對某些劑型和制劑的設計具有指導意義（如透皮制劑、低熔點物質的制備工藝等）對一般（有機）藥物而言：若mp↑，溶解性↓，但有利于藥物的加工和穩定性若mp↓，溶解性和透過性↑，加工和穩定性↓多晶型（polymorphism）：晶格內分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型長鏈分子至少存在兩種排列

晶癖（或晶形）：外觀形態基本分類：穩定型、亞穩定型和無定形能態：從低→高；穩定性：高→低溶解度：從低→高；吸收性：從低→高假晶型：溶劑化作用產生的新的晶型，稱之溶解性次序：有機溶劑化藥物>無水物>水合物晶型的轉變（在一定條件下）鑒于自然界的能量最低原理：高能態→低能態物質且在一定條件下：低能態→高能態物質多晶型藥物的轉變存在：單變性和互變性無味氯霉素多晶型轉換示意圖制備多晶型的常用方法：1）藥物用不同溶劑溶解→結晶（溫度、濃度有影響）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加熱熔融后，控制冷卻速度如：可可豆脂有4種晶型，栓劑制備時應特別注意3）加入晶種總之：理論上，如果某一化合物舊一可以形成晶格結構，在一定條件下，可以制備得到該化合物的任一晶型。但事實上許多高能態晶型結構極不穩定，在室溫條件下快速轉變為穩定晶型，因此，只有那些在室溫下能穩定存在的晶型具有臨床使用意義。為什么藥物合成追求穩定晶型，而藥劑制劑卻常追求高能態晶型？多晶型藥物的理化性質晶格能差異→熔點、溶解度及溶出速率、穩定性、有效性變化

西米替丁不同晶型理化性質表面自由能→結晶間顆粒的結合力不同→流動性、可壓性差異（見下表）多晶型對藥物制劑可能產生一系列問題，可能導致藥物制劑的外觀、穩定性、有效性等發生改變。如：a）軟膏劑中的結晶的變化和形成b）混懸劑結晶的長大和轉型c）溶液劑中穩定態結晶的沉淀析出d）固體制備工藝、條件可影響藥物晶型的改變（研磨、干燥溫度、濕法制粒的溶劑等）無味氯霉素濕顆粒在80℃以上干燥形成無效型（A型）胰島素鋅混懸劑（含無定型和穩定型結晶）→速效和長效氟氫潑尼松植入劑穩態型吸收速率較低（改變作用速度）無定型青霉素G穩定性較結晶型差那格列奈不同結晶→粉體粘性、流動性差異→粘沖、可壓性→崩解、溶出多晶型測定方法a）溶出速度法：亞穩態>穩態b）差示熱分析法（DTA）和差示掃描量熱法（DSC）

根據吸（放）熱峰大小、位置的差異分析熱重法：以加熱過程中的重量變化情況分析c）X-衍射法：衍射譜差異（晶格能差異造成）d）IR光譜法：晶格能差異造成e）熱臺顯微觀察法：外觀、折射的變化4）吸濕性（與環境濕度有關）大多數易吸濕性藥物，在30~45%RH條件下貯藏，其含水量較穩定，對極易吸濕的藥物或制劑可采用包裝或包衣等方法加以解決☆臨界相對濕度（CRH）5）粉體學性質主要包括：外觀形狀、粒度及其分布、密度、流動性潤、濕性和可壓性等6.藥物穩定性研究藥物制劑的有效期一般要求2年以上（流通所需），影響穩定性的因素主要包括：處方（輔料）、工藝和包裝（條件）、環境（熱、氧、光、水分、pH等）。常采用加速試驗方法（中國藥典規定）固體制劑穩定性>液體制劑干法制粒>濕法制粒工藝包衣制劑>未包衣制劑可采用包裝改善環境因素的影響（雙鋁>鋁塑包裝）7.藥物配伍研究輔料對藥物的配伍變化應考慮：

物理、化學和療效等方面固體制劑常采用：混合放置于惡劣環境中（高濕、高溫、強光等）一段時間后測定（DAT、DSC、IR）液體制劑（含不同附加劑）常采用：不同pH、含氧和無氧、金屬離子、熱等條件下加速試驗8.藥物的生物學特征與處方前工作1）藥物的吸收、分布、代謝與排泄大多數藥物吸收屬于被動吸收；代謝一般屬于一級動力學模型；主動吸收藥物的口服緩控釋如何設計（胃內滯留）藥物的“首過效應”（肝臟、胃腸道等）溶解度大吸收較快，分子型>離子型，油水分配系數→1（最好）2）藥物的藥動學參數（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（對緩控釋制劑的設計有指導意義）生物學影響因素（特別是年齡及不同人群，生理及病理等）3）制劑的初步評價體外溶出（介質等條件的選擇、質控標準的合理性等）動物試驗（體外、體內等）體內外相關性初步評價等二、優化設計1.最佳化程序：

一般采用：適當預試—→優化技術—→優化設計2.特點：1）省時、降低成本2）提高最