三唑類抗真菌藥物

-方興未艾的發(fā)展史臨床需求刺激藥物研發(fā)侵襲性真菌感染越來(lái)越多的出現(xiàn)在如下患者中。侵襲性真菌感染的高發(fā)病率和高死亡率刺激了抗真菌藥物的研發(fā)。ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703最早上市的抗真菌藥物-多烯類AMB被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、最廣譜2、殺菌劑毒性大，患者無(wú)法耐受LAMB被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、安全性改良1、價(jià)格高2、某些地區(qū)沒(méi)有銷售ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703最廣泛使用的抗真菌藥物-三唑類三唑類被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、覆蓋常見(jiàn)致病菌2、安全性優(yōu)于AMB1、對(duì)念珠菌是抑菌劑2、與常見(jiàn)藥物存在較多相互作用ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703Outline三唑類藥物分子特點(diǎn)化學(xué)研究與應(yīng)用,2007,19(7):721-730

XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.備注：鐵原子標(biāo)注為綠色；唑類藥物標(biāo)注為黃色Aspergillusfumigatus(AF-CYP51A)andCandidaalbicans(CA-CYP51).AF-CYP51A唑類與AF-CYP51A結(jié)合長(zhǎng)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)泊沙康唑伊曲康唑緊湊型氟康唑伏立康唑1.NOXAFIL(posaconazole)OralSuspensionPrescribingInformation.March2010.2.XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004:48;568–574.三唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)差異與交叉耐藥

XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.緊湊結(jié)構(gòu)唑類：氟康唑/伏立康唑長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)唑類：伊曲康唑/泊沙康唑緊密結(jié)構(gòu)唑類僅通過(guò)channel1接近鐵卟啉；長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)唑類還可以通過(guò)channel2接近鐵卟啉；兩者交叉耐藥少。Outline三唑類藥物抗真菌譜RussellE.Lewis,MayoClinProc.2011;86(8):805-817Outline參數(shù)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結(jié)合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出三唑類藥物的生物利用度T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表觀分布容積；CL：表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.三唑類口服藥物的注意事項(xiàng)氟康唑片劑/混懸液伏立康唑片劑伊曲康唑膠囊/片劑/混懸液泊沙康唑混懸液注意事項(xiàng)無(wú)在飯前1小時(shí)或者飯后1小時(shí)后服用用餐后立即服用進(jìn)餐期間或進(jìn)餐后20min內(nèi)服用本品。對(duì)于無(wú)法進(jìn)餐的患者，與口服營(yíng)養(yǎng)液或者碳酸飲料同服。避免與PPI同服。氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑中國(guó)說(shuō)明書參數(shù)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結(jié)合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出三唑類藥物的體內(nèi)分布T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表觀分布容積；CL：表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.氟康唑在密閉組織分布良好：如CSF伏立康唑可以在密閉組織分布伊曲康唑/泊沙康唑不可透過(guò)密閉組織，但在脂溶性組織有較高分布：如肺部參數(shù)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結(jié)合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出三唑類藥物的代謝T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表觀分布容積；CL：表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.代謝與藥物間相互作用誘導(dǎo)或抑制藥物代謝酶，加速或減弱其它藥物的代謝是藥物相互作用的主要機(jī)制藥物間相互作用-三唑類之間存在很大差異DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39特殊人群-肝功能不全患者的PKPD變化與劑量調(diào)整氟康唑肝功能不全者慎用（中美）伏立康唑輕度到中度肝功能不全（ClassA-B）負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半。重度肝功能不全（ClassC）無(wú)數(shù)據(jù)。（美國(guó)）伊曲康唑肝功能不全者慎用（美國(guó)）泊沙康唑輕度到重度肝功能不全都無(wú)需調(diào)整劑量CurrFungalInfectRep(2010)4:120–128氟康唑中國(guó)說(shuō)明書美國(guó)說(shuō)明書

伏立康唑中國(guó)說(shuō)明書

伊曲康唑美國(guó)說(shuō)明書泊沙康唑中文說(shuō)明書特殊人群-腎功能不全患者的PKPD變化與劑量調(diào)整氟康唑腎功能不全者慎用肌酐清除率大于50ml/min，無(wú)需調(diào)整劑量；≤50ml/min，半量使用伏立康唑腎功能障礙對(duì)口服給藥的PK沒(méi)有影響中重度腎功能減退應(yīng)用本品的注射劑，可發(fā)生賦形劑蓄積。伊曲康唑腎功能異常慎用泊沙康唑輕度到重度腎功能不全患者均無(wú)需調(diào)整劑量。重度腎功能不全患者，變異系數(shù)較大，建議進(jìn)行TDMCurrFungalInfectRep(2010)4:120–128氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑中文說(shuō)明書Outline氟康唑/伏立康唑常見(jiàn)不良反應(yīng)-來(lái)自說(shuō)明書氟康唑常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率在1%-10%之間）CNS消化道肝功能皮膚頭痛腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐肝酶升高皮疹伏立康唑很常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率>10%）CNS眼部心臟消化道皮膚全身頭痛視覺(jué)障礙外周水腫腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐皮疹發(fā)熱伏立康唑常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率在1%-10%之間）感染血液和淋巴系統(tǒng)免疫系統(tǒng)代謝精神系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)胃腸炎、流感樣癥狀全血細(xì)胞減少、骨髓抑制、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、紫癜鼻竇炎低血鉀、低血糖抑郁、幻覺(jué)、焦慮頭暈、意識(shí)模糊狀態(tài)、震顫、激越、感覺(jué)異常血管呼吸肝膽皮膚肌肉骨骼腎和泌尿道血栓性靜脈炎、低血壓、靜脈炎急性呼吸窘迫綜合征、肺水腫、呼吸窘迫、胸痛黃疸、膽汁淤積性黃疸、肝酶升高剝脫性皮炎、面部水腫、光敏性反應(yīng)等背痛急性腎衰竭、血尿氟康唑、伏立康唑中文說(shuō)明書伊曲康唑藥物不良事件-來(lái)自注冊(cè)研究伊曲康唑氟康唑惡心、腹痛、腹瀉、嘔吐、便秘等消化道反應(yīng)22%6%低血鉀、堿性磷酸酶升高、血肌苷升高等代謝營(yíng)養(yǎng)紊亂14%6%膽紅素血癥、黃疸、肝酶升高等肝膽異常15%3%疼痛、發(fā)熱等全身癥狀2%0%皮疹出汗等皮膚功能紊亂5%2%頭暈頭痛等中樞神經(jīng)功能紊亂4%2%伊曲康唑：來(lái)自于四個(gè)PKPD研究、1個(gè)非對(duì)照和4個(gè)對(duì)照研究的結(jié)果。可能/確定藥物相關(guān)不良事件（>2%)伊曲康唑中文說(shuō)明書泊沙康唑藥物不良反應(yīng)-來(lái)自注冊(cè)研究BodySystem/PreferredTermPatients,n(%)泊沙(n=304)StandardAzoles氟康唑/伊曲(n=298)氟康唑

(n=240)伊曲

(n=58)報(bào)告任何不良反應(yīng)的受試者102(34)101(34)71(30)30(52)惡心22(7)25(8)17(7)8(14)腹瀉20(7)21(7)12(5)9(16)嘔吐14(5)20(7)14(6)6(10)QT/QTc間期延長(zhǎng)a12(4)9(3)5(2)4(7)腹痛9(3)9(3)8(3)1(2)低鉀血癥9(3)6(2)5(2)1(2)皮疹9(3)11(4)10(4)1(2)粘膜炎NOS7(2)000膽紅素血癥7(2)8(3)5(2)3(5)肝酶升高7(2)3(1)3(1)0CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348–359泊沙康唑中國(guó)說(shuō)明書ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–24191989--2009年，共39個(gè)RCT研究，共涉及8745患者M(jìn)eta分析三唑類藥物因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥另將37個(gè)非RCT、個(gè)案、回顧研究共3191例患者加入分析（total=11,936):唑類藥物安全性的specialwarning藥物毒性伏立康唑在13%的患者中造成有臨床顯著意義的轉(zhuǎn)氨酶升高；在20-30%的臨床受試者中造成視覺(jué)障礙伊曲康唑與充血性心衰相關(guān)。在心功能不全患者中需評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)。Gavarkaretal.,IJPSR,2013;Vol.4(11):4083-4089Outline三唑類藥物中國(guó)適應(yīng)癥中國(guó)批準(zhǔn)適應(yīng)癥氟康唑（片劑/混懸劑/針劑）伏立康唑（片劑/混懸劑/針劑）伊曲康唑（口服液）伊曲康唑（注射劑）泊沙康唑（混懸劑）預(yù)防+++念珠菌血癥及播散性念珠菌病++++粘膜念珠菌病（口咽、陰道等）++隱球菌腦膜炎+++侵襲性曲霉菌病+++食道念珠菌病尖端賽多孢子菌及鐮刀霉的挽救性治療+組織胞漿菌感染+++足放線病菌屬/鐮刀菌屬+氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑中國(guó)、歐盟、美國(guó)說(shuō)明書中國(guó)適應(yīng)癥三唑類藥物歐美適應(yīng)癥歐美批準(zhǔn)適應(yīng)癥氟康唑（片劑/混懸劑/針劑）伏立康唑（片劑/混懸劑/針劑）伊曲康唑（口服液）伊曲康唑（注射劑）泊沙康唑（混懸劑）預(yù)防+++念珠菌血癥及播散性念珠菌病++++粘膜念珠菌病（口咽、陰道等）++隱球菌腦膜炎+++侵襲性曲霉菌病++++（歐盟）食道念珠菌病+（美）+（歐美）尖端賽多孢子菌及鐮刀霉的挽救性治療++（歐盟）組織胞漿菌感染++足放線病菌屬/鐮刀菌屬++（歐盟）氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑美國(guó)、歐盟說(shuō)明書三唑類藥物藥學(xué)特征小結(jié)-氟康唑藥理學(xué)數(shù)據(jù)：第一代緊湊型三唑類藥物親水性，體液滲透性好中樞分布良好抗菌譜：念珠菌、隱球菌不覆蓋曲霉菌、非白念珠菌活性差藥物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9，影響免疫抑制劑濃度特殊人群用藥及安全性：腎功能不全：調(diào)整用量；有肝毒性，肝功能不全者慎用*Haematologica2009;94:113-122NEnglJMed1992;326:845-51伊曲康唑藥理學(xué)數(shù)據(jù)：第一代長(zhǎng)鏈型三唑類藥物親脂性，肺組織分布好不能在中樞分布抗菌譜：不覆蓋接合菌念珠菌、曲霉菌有耐藥出現(xiàn)藥物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9特殊人群用藥及安全性：肝腎功能不全患者均慎用心臟毒性*JAC(2006)57,317–325伏立康唑藥理學(xué)數(shù)據(jù)：第二代緊湊型三唑類藥物親水性，體液滲透好可以在中樞分布抗菌譜：不覆蓋接合菌藥物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9，CYP2C19特殊人群用藥及安全性：腎功能不全不需調(diào)整用量（僅限片劑），但中到重度腎功能不全不能使用注射劑（賦形劑環(huán)湖精的腎毒性）。輕到中度肝功能不全需減量。肝功能障礙、視覺(jué)障礙、精神異常*Blood.2010;116(24):5111-5118泊沙康唑藥理學(xué)數(shù)據(jù)：第二代長(zhǎng)鏈型三唑類藥物親脂性，肺組織分布好抗菌譜：覆蓋念珠菌、曲霉菌、接合菌、鐮刀菌、隱球菌藥物相互作用：僅為CYP3A4抑制物特殊人群用藥及安全性：肝、腎功能不全不需調(diào)整用量*CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.NEnglJMed.2007;356(4):348-59.盡管現(xiàn)有的藥物能夠滿足臨床的基本需求，但侵襲性真菌感染的療效仍不盡如人意，且發(fā)病率在逐年升高。ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703臨床表現(xiàn)非特異性影像學(xué)表現(xiàn)非典型性真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低G試驗(yàn)和GM