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卒中/TIA抗血小板治療的最新進展孟瑤負責產品：波立維負責醫院：市中心醫院/中醫附一/腦科醫院畢業學校：南昌大學專業：藥學號碼：郵箱:目錄AHA/ASA指南：卒中/TIA抗血小板治療建議更新卒中/TIA抗血小板治療建議指南更新的追本溯源2023/10/5TIA/輕型卒中什么是TIATIA是腦或視網膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暫性神經功能缺損，病癥持續不超過30分鐘，且沒有急性梗死的證據〔DWI等影像診斷〕輕型卒中的定義19701955?TheJournalofGerontology?雜志首次提出，無完整定義1Perdue等提出輕型卒中概念：對應于腔隙性腦梗死病理的臨床診斷，表現為輕微穩定的神經功能缺損，持續時間略長，隨訪時大多可恢復1Fischer等證實兩種最適定義2：1.基線NIHSS為0-1分，其中意識評分為0分；2.基線NIHSS≤32021不同研究提出不同定義3-4：mRS≤2；NIHSS≤42021-20212021CHANCE研究對輕型卒中的納入標準5：NIHSS≤3POINT研究對輕型卒中的納入標準6：NIHSS≤3輕型卒中定義演變史1.董強等.中國臨床神經科學.2021;18(5)：526-5292.FischerU,etal.Stroke.2021;41(4):661-63.CrespiV,etal.NeurolSci.2021Nov4.DOI10.1007/s10072-012-1205-84.BreuerL,etal.CerebrovascDis2021;32:177–185輕型卒中：病癥輕微、非致殘性尚無統一定義，但以NIHSS≤3為主要標準2023/10/5區別與聯系缺血性卒中/TIA無組織學損害－TIA大卒中，完全性腦梗死(NIHSS>3分)小卒中，NIHSS≤3分有組織學損害－梗死〔病理〕程度非致殘性TIA短暫性腦缺血發作2021年5月1日，

AHA/ASA新版卒中/TIA二級預防指南公布2006年AHA/ASA卒中二級預防指南12021年AHA/ASA卒中二級預防指南更新22021年AHA/ASA卒中二級預防指南32021年AHA/ASA卒中二級預防指南42003年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南5Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2021;39:1647-1652;3.Stroke.2021;42:227-276;4.Stroke.2021;45:00-00.DOI:10.1161/STR.00000000000000245.Stroke.2003;34:1056–1083;6.Stroke.2005;36:916-921;7.Stroke.2007;38:1655-1711;8.Stroke.2021Mar;44(3):870-9472005年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南更新62021年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南82007年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南7一直以來，抗血小板治療都是AHA/ASA

卒中/TIA二級預防和早期治療指南中不可或缺的一局部2021年AHA/ASA二級預防指南：首次對卒中/TIA急性期

抗血小板治療進行推薦，表達對全程二級預防的重視急性期長期早期治療指南5,6,7,8二級預防指南1,2,3缺血性卒中/TIA患者急性期長期2021年二級預防指南4缺血性卒中/TIA患者首次在一部指南中同時給出對卒中/TIA患者急性期和長期二級預防的抗血小板治療建議Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2021;39:1647-1652;3.Stroke.2021;42:227-276;4.Stroke.2021;45:00-00.DOI:10.1161/STR.00000000000000245.Stroke.2003;34:1056–1083;6.Stroke.2005;36:916-921;7.Stroke.2007;38:1655-1711;8.Stroke.2021Mar;44(3):870-947急性期長期卒中/TIA患者全程抗血小板治療推薦意見更新AHA/ASA指南推薦不推薦不確定2003/2005

早期治療指南1,2阿司匹林（A級）作為24h內溶栓的輔助治療（A級）代替卒中其他急性干預措施，包括靜脈rtPA（A級）其他抗血小板藥物（C級）2007早期治療指南3阿司匹林，起始劑量325mg（Ⅰ類，A級）同2003/2005指南糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑（Ⅲ類，B級）氯吡格雷±阿司匹林（Ⅲ類，C級）——2013早期治療指南4阿司匹林，起始劑量325mg（Ⅰ類，A級）同2003/2005指南（推薦級別有變化）糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑（Ⅲ類，B級）氯吡格雷（Ⅱb類，C級）輕型缺血性卒中/TIA患者在發病24h內即可啟動阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板治療，并持續90天〔Ⅱb類，B級〕AHA/ASA指南

對于急性期抗血小板治療的推薦變遷2021二級預防指南5Stroke.2003;34:1056–1083;2.Stroke.2005;36:916-921;3.Stroke.2007;38:1655-1711;4.Stroke.2021Mar;44(3):870-9475.Stroke.2021;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024在2021年AHA/ASA卒中/TIA二級預防指南中，為什么輕型缺血性卒中/TIA患者急性期抗血小板治療用氯吡格雷+阿司匹林代替了阿司匹林？指南的推薦意見是基于循證研究證據的推薦MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHANCE研究5Lancet2004;364:331–337；2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.LancetNeurol2007;6:961-969；4.NEnglJMed2021;367:817-25；5.NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.2007200420212021CHARISMA研究2長期二級預防研究急性期研究2021AHA/ASA卒中/TIA二級預防指南引用的雙抗臨床研究MATCH、CHARISMA和SPS3研究均提示：

主要終點無差異，雙抗治療組出血風險顯著更高納入人群對比藥物主要終點出血風險MATCH研究13個月內發生缺血性卒中/TIA的高危患者阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg

vs.氯吡格雷75mgNS雙抗組大出血風險顯著更高CHARISMA研究25年內發生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有癥狀的外周動脈疾病患者阿司匹林75-162mg+氯吡格雷75mg

vs.阿司匹林75-162mgNS雙抗組中等程度出血風險顯著更高SPS3研究3180天內癥狀性腔梗患者阿司匹林325mg+氯吡格雷75mg

vs.阿司匹林325mgNS雙抗組大出血風險顯著更高1.Lancet2004;364:331–337；2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.NEnglJMed2021;367:817-25主要終點事件：MATCH——缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院CHARISMA研究——心梗，卒中或心血管死亡事件SPS3研究——再發卒中然而，MATCH研究發現

起病7天內雙聯抗血小板治療趨向獲益0.60.81.01.2有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰劑+氯吡格雷HR(95%CI)合格事件隨機分組前的合格事件年齡（歲）性別ISTIA＜7天7天至1個月＞1個月（31天）＜65≥65女性男性59941605144137542404306245372821477816.014.715.615.316.313.017.414.816.217.015.618.716.715.715.317.715.017.7事件發生率（%）n阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷

Lancet2004;364:331–337一項隨機、雙盲、撫慰劑對照試驗，總計納入7599例接受過阿司匹林75mg/天治療且近期發生缺血性卒中/TIA的高危患者，平均隨訪18個月。研究結果：阿司匹林+氯吡格雷vs.氯吡格雷單藥治療缺血性卒中/TIA患者主要終點事件〔缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院〕無顯著性差異，但大出血風險顯著增加。CHARISMA研究也提示：

在缺血性事件發生30天內雙聯抗血小板治療有獲益趨勢0.60.81.01.20.4有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰劑+阿司匹林隨機分組前的缺血性事件發生時間＜30天30-300天阿司匹林+氯吡格雷8.2%6.7%阿司匹林+安慰劑10.5%8.0%一項隨機、雙盲、撫慰劑對照注冊試驗，總計納入15603例既往有心肌梗死、缺血性卒中/TIA〔5年內〕或有病癥的外周動脈疾病患者，平均隨訪28個月。研究結果：阿司匹林+氯吡格雷vs.阿司匹林主要終點事件〔心梗，卒中或心血管死亡事件〕發生率相當；卒中亞組分析提示，與阿司匹林單藥治療組相比，雙抗組主要終點事件發生率無顯著降低，但出血風險顯著增加。

JAmCollCardiol2007;49:1982–8

LancetNeurol2007;6:961969FASTER研究：提示輕型卒中/TIA患者在病癥發生

24h內接受氯吡格雷+阿司匹林治療可能獲益3.8%90天卒中再發風險一項共納入392例TIA/輕型卒中患者的隨機對照、多因素分析研究，在患者卒中發生24h內分別給予氯吡格雷〔起始負荷劑量300mg+之后75mg〕+阿司匹林或單用阿司匹林；給予辛伐他汀或撫慰劑，隨訪90天。P=0.19FASTER研究因入組過于緩慢而提前終止，但提示對于輕型卒中/TIA患者雙抗治療較單藥治療可能獲益，且出血風險不高。CHANCE研究：為氯吡格雷聯合阿司匹林

急性期干預輕型卒中/TIA提供了新的循證證據迄今全球最大規模針對輕型卒中/TIA的隨機對照臨床研究NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.2021年全球矚目的CHANCE研究

納入ABCD2≥4中高危TIA和輕型卒中患者關鍵納入標準：年齡≥40歲;以下兩類患者:輕型卒中(NIHSS≤3)高危TIA(ABCD2評分≥4)能在發病24小時內給藥簽署知情同意WangY,etal.NewEnglJMed.2021,369:11-19.CHANCE研究設計NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.Day1Day2-21Day22-90阿司匹林+氯吡格雷組阿司匹林75-325mg

+氯吡格雷

300mg阿司匹林75mg

+氯吡格雷

75mg氯吡格雷75mg

+安慰劑阿司匹林組阿司匹林75-325mg

+安慰劑阿司匹林75mg

+安慰劑阿司匹林75mg

+安慰劑CHANCE研究的給藥方案該研究為多中心〔中國的114家中心〕、隨機、雙盲、撫慰劑對照試驗5170例輕型卒中或TIA患者在發病后的24小時內隨機分配到氯吡格雷-阿司匹林聯用組和撫慰劑-阿司匹林對照組主要研究重點為90天卒中事件〔缺血或出血性〕主要終點：輕型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷〔波立維〕+阿司匹林vs.單用阿司匹林顯著降低3個月卒中復發風險達32%NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.主要終點:3個月新發卒中(缺血性/出血性)風險氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林無卒中復發生存率95%85%0%90%100%0306090單位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林發生率氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林HR（95%CI）P值3個月新發卒中8.2%11.7%0.68（0.57-0.81）<0.001次要終點：輕型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷〔波立維〕+阿司匹林vs.單用阿司匹林顯著降低3個月新發血管事件31%NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.新發臨床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡次要終點:3個月新發血管事件發生風險氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林3個月發生率P<0.001CHANCE研究提示：

輕型卒中/TIA病癥發生后盡早開始雙抗治療可能獲益更大NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.缺血性事件發生率在病癥出現后的最初數小時內最高；無卒中復發生存曲線在最初數天內特別陡峭，在這個期間，不同治療組的曲線存在顯著偏離無卒中復發生存率單位：天1.00.80.60.40.200306090HR，0.68（95%Cl，0.57-0.81）P＜0.0011.000.950.900.8500306090氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林小卒中/TIA后48h內發生卒中風險最高!0510152025303501234567891011121314DaysPercentageofpatients小卒中/TIA后48h內發生卒中風險最高應快速診斷、盡早啟動抗血小板治療4項隊列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%發生在卒中發作當天9%發生在卒中發作前一天43%發生在卒中發作事件的七天內Neurology2005;64:817-20.CHANCE研究：輕型卒中/TIA患者早期服用短期

氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血風險NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.安全性終點ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)風險比(95%CI)P值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68輕度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09*GUSTO定義的出血CHANCE研究的雙抗治療組事件發生率更低，且未增加出血風險；

MARCH、CHARISMA和SPS3研究中雙抗治療組主要終點事件無差異，出血風險卻顯著增加？Why?MATCH、CHARISMA和SPS3研究中

雙抗治療未能獲得陽性結果可能原因的分析研究名稱入組患者雙抗用藥時間MATCH13個月內發生缺血性卒中/TIA的高危患者18個月CHARISMA25年內發生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有癥狀的外周動脈疾病患者28個月SPS33180天內癥狀性腔梗患者3.4年FASTER424h內輕型卒中/TIA患者3個月CHANCE524h內輕型卒中/TIA患者21天MATCH、CHARISMA和SPS3研究中入組患者均非卒中急性期入組，且雙抗用藥時間都超過1年這與FASTER研究和CHANCE研究差異較大〔均急性期入組，且雙抗治療時間不長〕這可能是MARCH、CHARISMA和SPS3研究與FASTER和CHANCE研究結果不同的原因Lancet2004;364:331–337；2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.NEnglJMed2021;367:817-254.LancetNeurol2007;6:961-969；5.NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.CHANCE研究是2021AHA/ASA指南中引用

唯一雙抗治療取得陽性結果的研究MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHACNCE研究5Lancet2004;364:331–337；2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.LancetNeurol2007;6:961-969；4.NEnglJMed2021;367:817-25；5.NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.2007200420212021CHARISMA研究2長期二級預防研究急性期研究陰性結果陰性結果陰性結果陽性結果2021AHA/ASA卒中/TIA二級預防指南引用的雙抗臨床研究提前終止**：趨向陽性的結果所以，CHANCE研究是2021AHA/ASA對輕型卒中/TIA患者急性期治療推薦更新的重要依據急性期長期卒中/TIA患者全程抗血小板治療推薦意見更新AHA/ASA指南對于長期抗血小板治療的推薦變遷指南非心源性卒中/TIA患者的初始抗血小板治療推薦意見2006二級預防指南1阿司匹林

50-325mg/d、阿司匹林25mg+緩釋雙嘧達莫200mgBid、氯吡格雷75mg均可*2008二級預防指南22011

二級預防指南3阿司匹林50-325mg/d〔I類；A級〕、阿司匹林25mg+緩釋雙嘧達莫200mgBid〔I類；B級〕氯吡格雷75mg/d是卒中二級預防替代阿司匹林或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫的合理選擇〔Ⅱa類；B級〕2021二級預防指南4

首次對氯吡格雷用于卒中/TIA初始抗血小板治療進行了單獨的推薦*：2006、202