糖尿病的發病機制及治療

糖尿病是一種由絕對或相對不足的胰島素或靶細胞酪氨酸酶活性降低引起的慢性綜合性疾病，主要是糖代謝障礙，嚴重影響患者的健康和生活質量。2型糖尿病占糖尿病總數的90%~95%。國際糖尿病聯盟(IDF)提出了糖尿病治療的5個要點,它包括醫學營養治療、運動療法、血糖監測、藥物治療和糖尿病教育。下面就2型糖尿病的藥物治療做一概述。1p通道阻斷作用磺脲類藥物是2型糖尿病的主要口服降糖藥,它是通過與β-細胞表面特異受體的相互作用,刺激胰島素分泌。該類藥物主要不良反應為低血糖和體重增加,另外,由于對心血管系統的K-ATP通道阻斷作用,可能使得保護心臟的生理性適應措施受到抑制,損害心肌功能的恢復,并增加最終的心肌梗死面積。第一代磺脲類藥物主要有甲磺丁脲、氯磺丙脲等,而后者作用時間長和低血糖風險大已少用;第二代磺脲類藥物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等,作用優于第一代。第三代格列美脲的心血管不良反應少,尤其適用于糖尿病合并心臟病的患者,體重也無明顯變化,這和傳統的磺脲類藥物致高胰島素血癥及增加體重有明顯的區別。另有研究證實,格列美脲在促進胰島素分泌時具有藥物劑量和葡萄糖濃度依賴性的特點,因而發生低血糖的危險降低。2降低血糖和血糖二甲雙瓜類藥物能改善胰島素的敏感性,能減少肝糖的輸出,增強周圍葡萄糖的攝取,增強腸道對葡萄糖的利用,減少脂肪酸氧化和增加葡萄糖轉運載體的數量,不刺激內源胰島素分泌,單獨使用不引起低血糖,不僅可降低空腹血糖及糖化血紅蛋白,還可使HbA1c進一步降低,對肥胖患者,可做為一線藥物,并能降低體重,與磺脲類藥物合用,可明顯改善血糖控制和代謝異常,并能降低2型糖尿病患者的胰島素用量。常見不良反應為消化道反應,口腔金屬味,表現有食欲不振、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等,發生率為20%~25%,因此此類藥物宜在餐前時或餐后服用。3藥代動力學及以藥物為代表的藥物α-葡萄糖苷酶是一種能使不被吸收的復合碳水化合物分解成小腸可吸收的單糖,而葡萄糖苷酶抑制劑則通過抑制該酶作用而延遲或減少餐后血糖升高。主要代表藥物有阿卡波糖(Acarbose)又名拜糖平和伏格列波糖(Voglibose)又名倍欣。前者是通過競爭性和可逆性抑制小腸粘膜刷狀緣葡萄糖苷酶,阻斷淀粉及蔗糖的裂解,從而延長葡萄糖和果糖在消化道的吸收速度,降低餐后血糖水平。長期應用降低糖化血紅蛋白及空腹血糖。副作用主要為胃脹、腹脹,與劑量有關,為一過性,飯前服用或與第一口飯同服,這樣才能夠更好的發揮作用。4血糖及糖化血紅蛋白噻唑烷二酮類藥物是一類新型胰島素增敏劑,可直接增強肥胖的2型糖尿病患者的肝臟、肌肉和脂肪組織中胰島素的作用,為過氧化物酶體增生激活受體(PPAR)激動劑。可明顯改善2型糖尿病患者空腹及餐后血糖及糖化血紅蛋白。單獨使用不引起低血糖。目前臨床使用的有羅格列酮,吡格列酮。臨床研究表明,羅格列酮每日4mg或8mg口服,可使2型糖尿病患者空腹、餐后的血糖及。HbAlc均下降,維持降糖效果可達30月以上。和磺脲類藥物合用有明顯的協同作用,且顯著降低患者的胰島素抵抗,在降血糖的同時護了胰島功能。吡格列酮的降糖作用與羅格列酮相比作用要弱。與雙胍類合用后能使空腹血糖降低2.1mmol/L,HbAlc降低0.8%。5-血糖聯合服藥非磺脲類胰島素促泌劑是一種新型的短效口服促咦島素分泌新藥,以細胞為介導的餐時血糖調節劑,可以有效模擬生理胰島素分泌,起效快.作用時間短,快進快出,僅對餐時胰島素分泌有較強的刺激作用,在空腹及餐后,對胰島素分泌無刺激作用,使患者達到良好的整體血糖控制,且降低發生低血糖的風險。此類藥有不進餐不服藥的特點,提供2型糖尿病患者靈活方便的服藥方式及生活方式。目前上市的藥物有瑞格列奈和那格列奈等。有臨床療效觀察研究表明用瑞格列萘治療后空腹血糖、餐后2h血糖、HbA1c均明顯下降,其中空腹血糖下降3.76mmol/L,餐后2h血糖下降7.20mmol/L,HbA1c下降1.72%。6糖尿病血糖等吸食量當2型糖尿病患者經飲食、運動治療、口服降糖藥治療失敗或病程長、胰島β-細胞功能衰減,已有慢性病并發癥發生時及發生應激情況如感染、手術或其他急性疾病時應改用胰島索。常用短效加中(長)短合用,或用預混胰島素(30R或50R)每日早、晚2次,胰島素類似物——賴脯胰島素(1ispm,優泌樂)和門冬胰島素(Aspart),諾和銳),根據每餐前血糖和餐后2h血糖調節胰島素用量,近年來新研發的長效胰島素類似物甘精胰島素(來得時)、諾和平,可每日一次注射,提供基礎胰島素水平較穩定,血糖控制較好,低血糖發生減少。一項包括了1142名T2DM患者的循證醫學meta分析也證實每天1次的甘精胰島素類似物與NPH同樣有效的使A1C≤7%,同時顯著地降低了低血糖癥的發生危險。胰島素治療的主要并發癥為低血糖,嚴重時可致命,并造成中樞神經系統的損害,應嚴格控制用量,注意監測血糖。7glp-1抑制劑7.1GLP-1屬于小腸激素的一種,在攝入高糖時有促胰島素的作用,除此之外GLP-1有防止不適當的高血糖的作用,抑制肝葡萄糖排出量,還可以減少胃的排空,增強飽腹感,減少熱量攝入,降低體重。GLP-1的降糖作用主要通過促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌兩個方面來實現的。一方面GLP-1作用于B細胞促進胰島素基因轉錄,胰島素合成和分泌,刺激B細胞增生和分化,抑制B細胞凋亡;另一方面GLP-1可能通過胰島a和&細胞作用,抑制胰高血糖素分泌。GLP-1具有高度葡萄糖依賴性,即隨著血糖濃度的降低而逐漸減弱。Perfetti等報道,當血糖降至4mmol/L時外源性GLP-1已無明顯的促胰島素分泌效應,從而有效避免了低血糖對機體的危害。目前上市的藥物有利拉魯肽和艾塞那肽。7.2二肽基肽酶1V抑制劑:二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)是一同源二聚體的跨膜絲氨酸蛋白酶,屬脯氨酰寡肽酶家族。它能對體內多種激素進行滅活,包括腸促胰島素(即GIP和GLP-I)。DPP-Ⅳ抑制劑主要通過與DPP-Ⅳ活性部位的205位和206位谷氨酸形成鹽橋而抑制DPP-IV的活性。研究發現,DPP-IV抑制劑可保護內源性GLP-1免受DPP-Ⅳ的迅速降解,使血清GLP-1水平升高,導致葡萄糖刺激的胰島素分泌增加,是治療2型糖尿病的新途徑。臨床試驗顯示,DPP-4抑制劑可以降低血糖水平,增加葡萄糖耐量,具有較好的有效性和耐受性,且沒有出現體重增長和低血糖等副作用。目前上市的DPP-4抑制劑有西他列汀和維格列汀。8治療2型糖尿病的藥物的應用前景和展望隨著人民生活水平的日益提高,2型糖尿病的發病率日漸升高,其藥物治療也不斷在進展。糖尿病的降糖藥物治療方面目前已取得較大進展。充分認識各種類型的治療2型糖尿病的藥物