烷化劑類免疫制劑在腎臟疾病治療中的臨床進展烷化劑能向其他化學分子引進烷基的化合物稱烷化劑烷化劑的烷基可以轉變成缺乏電子的活潑中間產物，這些產物和生物大分子中含有豐富電子的基團(如氨基、羥基、巰基等）共價結合，這一反應稱烷化反應作用機制烷化劑含有１個或２個烷基，分別稱為單功能或雙功能烷化劑所含烷基可以使DNA/RNA和蛋白質的親核基團烷化，故烷化劑的細胞毒作用是多種生物效應的結果，但主要作用部位是抑制DNA合成在一定條件下，DNA堿基的所有N和O原子都可以被不同程度的烷化，而鳥嘌呤（G）第７位N原子（N７）是最易烷化的部位。G-N7被烷化，可以和胸腺嘧啶（T）錯誤配對或者發生斷裂。當另一條DNA鏈上的G-N7被第二個烷基烷化，產生DNA鏈間交聯。也可以產生鏈內交聯和DNA-蛋白質交聯細胞周期作用烷化劑是細胞周期非特異性藥物，G0期細胞也敏感。但多核苷酸對烷化劑最敏感，因而在G1晚期和S期的細胞多核苷酸的烷化比其他周期更有效DNA的烷化在細胞周期任何階段都可發生，但只有當進入S期細胞毒性才表現出來，這種毒性阻止細胞進入G2期常用烷化劑氮芥類（氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥，環磷酰胺等）乙烯亞胺類甲烷磺酸酯類亞硝脲類環氧化物非典型烷化劑結構式環磷酰胺環磷酰胺活化代謝過程環磷酰胺4-羥基環磷酰胺

醛磷酰胺磷酰胺氮芥

丙烯醛羥基磷酰胺作用機制CTX經肝微粒體細胞色素P450氧化，生成活性代謝產物磷酰胺氮芥通過與DNA交聯阻止DNA鏈分離，抑制合成新的DNA；少數與RNA交聯而破壞細胞的轉錄與翻譯過程；對細胞周期S期作用最明顯阻斷淋巴母細胞生長發育，阻斷T、B淋巴細胞分化，抑制細胞和體液免疫可用于治療各種自身免疫性疾病環磷酰胺在腎臟疾病治療中的應用☉IgAN☉MCD☉FSGS☉IMN☉SLE☉血管炎不建議IgAN患者使用激素聯合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2D)不建議GFR<30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2C)不建議IgAN患者使用MMF(2C)PresentedbyPhilipK.T.LiIgA腎病—KDIGO指南推薦意見CTX治療進展型IgA腎病:腎功能減退減緩，蛋白尿減少IgAN患者，進行性腎功能衰竭（）治療方法：

支持治療（n=19)pred40mg/d(兩年內減量至10mg/d)；CTX1.5mg/kg.d*3月,然后Aza1.5mg/kg.d至少2年（n=19)

JAmSocNephrol.2002Jan;13(1):142-8.CTX-MPA序貫療法治療進展型IgA腎病47例腎活檢明確的進展型IgA腎病CTX作為初始治療

31例患者用MPA維持治療中位治療時間5.2年入選標準治療方案評價指標腎功能蛋白尿主要結果MPA使復發的患者腎功能損失從每月下降0·4ml/min至0·1ml/minCTX治療后蛋白尿從1.6g/l減至1.0g/l，在MPA治療期間進一步減至0.6g/l中位腎臟存活時間：CyP10.5年CyP-MPA10.7年IVIg4.7年未治療患者1.2年銳普PPT論壇chinakui全國首發：，微信關注@銳普PPT結論：CTX-MPA序貫療法可顯著改善CTX治療后復發患者的腎臟生存率

RascheFM,etal.ClinExpImmunol.2016,183(2):307-16.入選病例腎臟病理RascheFM,etal.ClinExpImmunol.2016,183(2):307-16.一般資料基礎治療RascheFM,etal.ClinExpImmunol.2016,183(2):307-16.RascheFM,etal.ClinExpImmunol.2016,183(2):307-16.MPA使CTX治療后復發的患者eGFR從每月下降0.4ml/min至0.1ml/minCTX治療后蛋白尿從1.6g/l減至1.0g/l在MPA治療期間進一步減至0.6g/l中位腎臟生存時間：CyP10.5年CyP-MPA10.7年IVIg4.7年未治療患者1.2年累積腎臟生存時間結論：CTX-MPA序貫療法可顯著改善CTX治療后復發的患者腎臟生存率RascheFM,etal.ClinExpImmunol.2016,183(2):307-16.反復復發/激素依賴或激素抵抗的微小病變腎病建議口服CTX2.0-2.5mg/kg/d，8-12周(2C)對于使用CTX后復發患者和育齡期患者，建議使用CNI類藥物：CsA劑量為3-5mg/kg/d，TAC劑量為0.05-0.1mg/kg/d(2C)建議不能耐受激素、CTX和CNI類藥物者使用MMF0.75-1.0mgbid(2D)PresentedbyJaiRadhakrishnan微小病變腎病—KDIGO指南推薦意見FSGS，KDIGO指南的建議：對高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、精神疾病、重癥骨質疏松)，建議CNI作為一線藥物(2D)建議CsA3-5mg/kg/d，分次服藥，至少使用4-6個月(2B)CTX僅作為二線治療方案如果獲得緩解，建議繼續使用CsA治療至少12個月，之后逐漸減量(2D)復發或激素依賴（FR/SD）-FSGSFSGS—KDIGO指南推薦意見膜性腎病的初始治療推薦隔月交替口服/靜脈激素聯合口服烷化劑治療6個月(1B)與苯丁酸氮芥相比，建議使用CTX(2B)推薦初始方案后進行至少6個月的保守治療(除非腎功能惡化)，再對患者緩解情況進行評估(1C)不推薦激素單藥(1B)、不建議MMF單藥(2C)、RTX(2D)、ACTH(2C)用于初始治療PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute.

INDIA膜性腎病—KDIGO指南推薦意見對初始治療抵抗及復發性膜性腎病建議對烷化劑初始治療抵抗者使用CNI類藥物(2C)建議對CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C)建議復發性腎病蛋白尿患者使用與初始緩解相同的治療方案(2D)；如果初始治療使用激素-烷化劑(6個月方案)，建議復發時該方案僅重復使用1次(2B)PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute.

INDIA膜性腎病—KDIGO指南推薦意見免疫抑制劑治療膜性腎病證據環磷酰胺+激素方案仍是目前治療特發性膜性腎病的最佳方案！環磷酰胺治療SLE的發展歷程嘗試標準化探索1976-19831981-19921986-19961997-發展OPNHONClCl?H2O環磷酰胺1976(Donadioetal)MayoClinProcGC+口服CTXGCGC+口服CTX>GC1978(Donadioetal)NEnglJMedGC（29mg/d）+口服CTX(107mg/d)vsGC(40mg/d)聯合用藥效果>單用激素1983(Faucietal)AnnInternMed口服CTX(2mg/kg/d)不良反應:膀胱炎34%，腫瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH,雙盲）(Austinetal)NEnglJMed大劑量IVCTX(0.5-1.0g//m23個月1次)vs口服CTX或AZA或二者聯用或GC大劑量IVCTX療效顯著1991（NIH,雙盲）(Steinbergetal)A&R靜脈或者口服CTXvsGCCTX療效>GC1992（NIH,隨機(Boumpasetal)Lancet長期大量IVCTX（0.5-1.0g//m21次/月×24）vs

短期IVCTX（1次/月×6）長期大劑量IVCTX療效>短期IVCTX1996(NIH,雙盲)(Gourlegetal)AnnInternMed大劑量IVMP+大劑量CTX(0.5-1.0g//m21次/月vs大劑量IVMP(1.0g//m21月1次×12)大劑量IVMP+大劑量CTX>大劑量MP1997(Martinetal)AnnRheumDis小劑量IVCTX400-500mg/1-2周vs大劑量IV800-1200mg/月小劑量IVCTX＝大劑量IVCTX2002(Houssiauetal)A&R小劑量IVCTX500mg/2周vs大劑量IVCTX0.5g/m2,6個月后改為硫唑嘌呤1-2mg/kg/d小劑量IVCTX＝大劑量IVCTX2003（Stoianvichetal）Lupus小劑量IVCTX200-400mg/月+強的松(平均20.5mg/d)vs強的松(平均20.5mg/d)+羥氯喹小劑量IVCTX＋GC>GC+羥氯喹2005(Dupont/Majithia)EULAR&ACR小劑量IVCTX500mg/1-2周Vs大劑量IVCTX0.5g-1/m兩組療效相當，小劑量組不良反應少CTX治療SLE的發展歷程2016年JASN:LN治療依然主要依賴大劑量激素+廣譜免疫抑制劑AbstractTheintroductionofcorticosteroidsandlater,cyclophosphamidedramaticallyimprovedsurvivalinpatientswithproliferativelupusnephritis,andcombinedadministrationoftheseagentsbecamethestandard-of-caretreatmentforthisdisease.However,treatmentfailureswerestillcommonandtherateofprogressiontoESRDremainedunacceptablyhigh.Additionally,treatmentwasassociatedwithsignificantmorbidity.Therefore,aspatientsurvivalimproved,thegoalsforadvancinglupusnephritistreatmentshiftedtoidentifyingtherapiesthatcouldimprovelong-termrenaloutcomesandminimizetreatment-relatedtoxicity.Unfortunately,progresshasbeenslowandthecurrentapproachestothemanagementoflupusnephritiscontinuetorelyonhigh-dosecorticosteroidsplusabroad-spectrumimmunosuppressiveagent.Overthepastdecade,animprovedunderstandingoflupusnephritispathogenesisfueledseveralclinicaltrialsofnoveldrugs,butnonehavebeenfoundtobesuperiortothecombinationofacytotoxicagentandcorticosteroids.Despitethesetrialfailures,effortstotranslatemechanisticadvancesintonewtreatmentapproachescontinue.Inthisreview,wediscusscurrenttherapeuticstrategiesforlupusnephritis,brieflyreviewrecentadvancesinunderstandingthepathogenesisofthisdisease,anddescribeemergingapproachesdevelopedonthebasisoftheseadvancesthatpromisetoimproveuponthestandard-of-carelupusnephritistreatments.CurrentandEmergingTherapiesforLupusNephritis.JAmSocNephrol.2016Jun9.III/IV型狼瘡性腎炎的初始治療方案TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA狼瘡性腎炎—KDIGO指南推薦意見III/IV型狼瘡性腎炎其他初始治療方案

硫唑嘌呤

歐洲RCT：AZA+激素vs.IV-CYC+激素2年結果：治療反應率無差異；AZA的副作用更少

長期隨訪：AZA組復發率、Scr翻倍的風險更高，腎活檢慢性病變更多環孢素A

小型開放性RCT(N=40)：CSA(9M)vs.靜脈&口服CYC(非經典方案）9個月，18個月的治療反應率無差異他克莫司+MMF

中國小型RCT比較他克莫司(4mg/d)+MMF(1g/d)+激素vs.IV-CYC+激素

用于ClassIV+VLN

6個月緩解率多靶點治療90%vsCYC組45%(P=0.002)

尚未評估其他人種TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA維持治療方案激素（≦10mg/d強的松及相當的激素）+

MMF（1-3g/d)(1B)或+

AZA

（1.5-2.5mg/kg/d)(1B)或+

CNI

（若不耐受MMF或AZA）（2C）維持治療時間達到完全緩解后，建議維持治療至少1年后再減量(2D)如果維持治療減量期間出現腎功能惡化或蛋白尿惡化，建議將免疫抑制劑增加到之前控制LN的水平(2D)如果12個月的維持治療不能達到完全緩解，應在改變免疫治療方案之前進行腎活檢(未分級)Austin,etal,NEJM,1986;Boumpas,etal,Lancet,1992;Contreras,etal,NEJM,2004;Houssiau,etal,AnnRheumDis;Grootscholten,etal,KidneyInt,2006;Chan,etal,JASN,2005;Mok,etal,AJKD,20017個RCT統計：平均治療：3.5年中位治療：2年范圍：1.5-7年TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA對起始治療有應答的患者（蛋白尿減少≥50％）和GFR穩定或改善持續6～12個月的患者，推薦MMF（起始靶劑量2g/d）或硫唑嘌呤[2mg/(kg·d)]進行維持免疫抑制至少3年，同時，聯合應用小劑量潑尼松龍[(5～7.5)mg/d]如果起始MMF治療有效，應持續應用若有妊娠考慮，應換為硫唑嘌呤維持緩解時間Ⅴ型狼瘡性腎炎KDIGO及ACR指南均指出，伴增殖性病變的V型LN患者的治療方案同Ⅲ型或Ⅳ型。單純Ⅴ型狼瘡腎炎且表現為正常腎功能和非腎病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南建議應主要使用降蛋白尿及抗高血壓藥物的治療，需要根據腎外表現的程度來決定糖皮質激素和免疫抑制劑的治療（2D）；對于單純Ⅴ型狼瘡腎炎并表現為腎病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南及ACR指南均建議聯合使用糖皮質激素及免疫抑制劑（圖1）。不同的是，在免疫抑制劑的選擇上，KDIGO指南建議的級別如下：環磷酰胺（CYC，2C）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（2C）、予嗎替麥考酚酯（MMF，2D）或硫唑嘌呤（AZA，2D）；而ACR指南則建議首選MMF（A）2009年一項42個國家的RCT研究；CTX15mg/kg每2-3周一次沖擊(76例),CTX2mg/kg.d口服(73例)結論：療效類似，CTX沖擊治療可減少一半劑量，顯著降低治療相關的白細胞減少癥2012年HarperL等通過平均4.3年的隨訪發現；靜脈沖擊治療的復發率提高一倍，但是研究終點時的腎功能兩組無統計學差異，不良反應也無差異AnnInternMed.2009;150(10):670–80.CTX治療AAV：間歇性沖擊vs.持續口服AnnRheumDis.2012Jun;71(6):955-60AAV引導期治療:

Rituximabvs.

CTX激素+rituximab375mg/m2每周*4周+2次CTX沖擊激素+CTX沖擊3-6月，后Aza維持NEnglJMed.2010;363(3):211–20.RITUXVAS研究平均年齡68歲，GFR18ml/min/1.73m2

Rituximab組持續緩解率76%，對照組82%(P=0.68)嚴重不良反應發生率無差異Rituximab組死亡率18%，對照組死亡率18%(P=1.00).一年內rituximab組GFR平均升高19ml/min，對照組升高15ml/min(P=0.14)NEnglJMed.2010;363(3):211–20.AAV引導期治療:

Rituximab不優于CTXRITUXVAS研究AnnRheumDis2015;74:1178-1182RITUXVAS研究后續隨訪繼續隨訪至2年:

Rituximab不優于CTX24個月兩組死亡率、進入ESRD比率無差異Rituximab組復發率21%，對照組18%CTX