多肽產業鏈分析報告GLP~1多肽藥物催化_行業迎來拐點（報告出品方/作者：東吳證券，朱國廣、周新明、徐梓煜）一、多肽制取工藝技術明朗，國內玩家后來者居上多肽分子量通常介于小分子和抗體之間，因此，多肽藥物較之小分子和以抗體為代表的生物制劑具有其富豪之家特的優勢，并使其變成了藥物研發中的關鍵組成部分之一。固雷同成法就是目前多肽藥物制取工藝的主流。多肽藥物量產通常仍須考量技術應用領域、生產工藝、生產成本、質量管理和環保建議等。多肽藥物的制取工藝主要分為化學合成法與生物合成法，化學合成法通常通過氨基酸酯化反應同時同時實現，主要涵蓋固雷同成法與液相制取法，前者主要用做制取中、長肽，后者主要用做制取短肽。生物合成法主要涵蓋酶數學分析、發酵法、基因工程法等。目前，固雷同成法相對較為明朗，已上市的多肽藥物大多數采用該工藝路線。化學合成法：固相制取居多、液相制取配以固雷同成法：就是當前最為常用的多肽制取工藝，發展較為明朗。1963年，Merrifield明確提出了經典固相多肽制取方法（SPPS），這標志著多肽制取步入一個新時代。經過數十年的發展，如今固雷同成法形成了Boc方法與Fmoc制取法居多的明朗體系。固雷同成法的主要思路就是將目標肽的第一個氨基酸的羧基通過共價鍵與固相載體（通常就是樹脂）融合，再以該氨基酸的氨基為起點，退回去氨基保護基和過量的第二個氨基酸的羧基發生酰化反應，不斷重復這一步驟，最終贏得目標肽。相同的撫雷同成法的主要差異就是氨基保護基的相同，Boc方法以Boc作為氨基保護基為，芐醇類作為側鏈保護基為，Fmoc方法則以Fmoc作為氨基保護基為。與Boc方法較之，Fmoc制取法具有酸性均衡、反應條件激進、副反應太太少、產率高等優勢，因此在多肽固相制取領域的應用領域越來越廣為。固雷同成法的優勢就是精簡了每步反應的時程處理，因而能夠同時同時實現自動化，同時也能避免手工操作和物料搬遷的損失。但它也存諸如制取序列短、耗時較長、純度較低、成本較低、試劑毒性大等瑕疵。生物合成法：研發周期短，因肽而異酶數學分析：通常通過生物酶將大分子蛋白質降解為活性多肽，可以保持多肽的天然綠色屬性，保持蛋白質原有的營養價值。但由于酶解后贏得的多肽分拆難度大，因此不適合制取特定多肽。目前酶數學分析并不是多肽制取常用的方法，更適用于于于食品、化妝品、飼料等行業。發酵法：通過微生物的新陳代謝以以獲取天然多肽的方法，其生產成本較低，但應用領域范圍窄小，能夠單一制制取的聚氨基酸只有-聚賴氨酸(-PL)、-歡聚谷氨酸(-PGA)和藍細菌肽。基因工程法：利用DNA重組技術，以DNA模板掌控多肽的制取，仍須將基因片段搬遷至細胞中進行重組表少于，通常適合長肽的制備。它具有抒寫定向性強、安全性高、成本低等優點，但也存研發周期短、難于分拆、產率低、難于規模化生產等瑕疵。二、國內多肽制取產業鏈齊備，具有全球競爭優勢多肽產業鏈可以大致分為：1）上游的相關原料、設備廠商，國內代表企業如昊帆生物、納微科技、藍曉科技等；2）中游的多肽CDMO、原料藥制造商，國內代表企業如藥明康德、凱萊英、諾泰生物等；3）下游的多肽藥物研發的制藥企業，國內代表企業如圣諾生物、仁會生物等。國內多肽產業鏈主要優勢體現在：1.充足的人才儲備和成本優勢：中國擁有龐大的人口基數，每年理工科畢業生人數與海外留學歸國人員較多，使得中國同樣具有數量眾多的高素質人才。工程師紅利使得國內企業能夠以較低成本雇傭高素質的科研人員，驅動產業發展。2.完善的工業產業鏈和知識產權保護：相比歐美地區，中國有完善的工業體系、最豐富和最復雜的產業鏈，同時固定資本投入上的高效和成本節約都是國內企業特有的優勢；而相比于印度仿制藥大國，與國際接軌的專利保護體系和ICH新藥研發體系是幫助國內企業贏得海外藥企信賴的堅實基礎。上游色譜填料/層析介質賽道蓄勢待發，大潮滾滾而回去色譜填料/層析介質賽道增速十分迅猛，國產替代的趨勢不可阻擋。色譜填料/層析介質主要用于多肽藥物生產工藝中的分離純化，是必不可少的一步。根據華經產業研究院數據，下游醫藥制造的蓬勃需求有效推高了色譜填料/層析介質的市場容量，2019年中國的色譜填料/層析介質市場總額約為36.88億元，2021年則達到了54億元，年均復合增長率達到了21%，預計2025年國內市場將達到近百億。由于海外公司起步較早，因此國內的色譜填料/層析介質市場長期受Cytiva(GE)、Tosoh、bio-rad等海外公司主導。2020年以來，受疫情對國際供應鏈沖擊的影響，國內各大醫藥企業紛紛將目光投向了本土廠商如納微科技、藍曉科技、博格隆等等，色譜填料/層析介質國產替代率明顯提升。納微科技與藍曉科技2017年的營業收入分別為0.57億元與4.44億元，2022年則分別達到了7.06億元與19.2億元，年均復合增長率分別為147.7%與115.1%。國內廠商在規模增長的同時，生產技術也在不斷精進，部分產品已經能與進口產品相媲美。納微科技率先實現了國產粒徑高度均一的單分散球形硅膠色譜填料的制備與規模生產，同時也突破了制備大粒徑單分散聚合物色譜填料的技術。上游多肽制取試劑：行業龍頭一枝獨秀，各大玩家精益求精國內多肽合成試劑領域昊帆生物處于龍頭地位，其余廠商依賴特定的專精產品。多肽合成試劑主要可以分為縮合試劑、保護試劑與手性消旋抑制試劑。根據肽研社與昊帆生物招股書，2020年中國縮合試劑的市場規模達17.3億元，保護試劑與手性消旋抑制試劑市場規模約為4.2-8.4億元。目前國內的合成試劑廠商多數側重于某一單一品類，昊帆生物是國內唯一擁有全系列多肽合成試劑產品的企業。2020年，昊帆生物占縮合試劑的市場份額約為9.54%，占保護試劑與手性消旋抑制試劑份額約為15-30%。中游：多肽CDMO方興未艾，大有可為多肽CDMO領域玩家逐漸入局，肽類藥物研發火熱帶動需求增長，推動行業擴容。根據Frost&Sullivan數據，2020年全球多肽CDMO市場規模達20億美元，其中中國市場約為1億美元。目前，國內多肽CDMO行業仍處新興階段，主要企業如專注于多肽領域的翰宇藥業、圣諾生物、諾泰生物等和平臺型CDMO企業藥明康德、凱萊英。受下游多肽藥物需求的推動，多肽CDMO未來增長空間巨大。Frost&Sullivan數據顯示，2020年全球多肽藥物市場總規模已達628億美元，在2025年預計能接近千億市場規模。三、多肽類減肥藥療效著重，市場需求大，料變成行業未來增長點以胰島素、GLP-1多肽藥物為代表的肽類藥物療效著重，銷售快速快速增長，全球多肽類藥物市場規模料加速加速。隨著司美格魯肽、度扎糖肽等GLP-1多肽藥物銷售快速增長，全球肽類藥物市場規模料快速大增孟，根據Frost&Sullivan數據，全球和中國肽類藥物市場規模在2020-2025年CAGR將分別達致8.9%和16.4%，全球肽類藥物市場規模也料從2020年的628億美元快速增長至2025年的960億美元，中國肽類藥物市場規模從2020年85億美元快速增長至2025年的182億美元，全球和中國多肽產業將迎春天。GLP-1多肽原研藥2022年銷售額城陷200億美元，糖尿病患者血糖掌控臨床市場需求共振Immunol患者瘦身市場需求，GLP-1多肽藥物市場空間將進一步加速。目前全球糖尿病患者基數非常大，以司美格魯肽、度扎糖肽為代表的GLP-1多肽藥物暢銷全球，禮來的Tirzepatide已經已經開始回調，同時彌漫司美格魯特的瘦身適應癥核準和替爾泊肽在瘦身適應癥上的出眾數據，GLP-1多肽藥物在未來的幾年內料快速回調，從而助推多肽產業鏈仍須求。GLP-1多肽藥物瘦身效果脛出，全球營養不良和Immunol人群基為數大，減肥藥市場需求疲軟。根據WHO數據，2016年，在18歲以上成年人中，全系列球營養不良（定義為成人BMI≥30kg/m2）和Immunol（定義為成人BMI≥25kg/m2）的人群比例分別為13%和39%，且營養不良就是心血管及等慢性疾病的關鍵誘因，嚴重影響生活質量，至2030年全球營養不良人數預計將多于10億人，營養不良將變為為全球大流行的慢性疾病。近年來，多款GLP-1多肽藥物說明出了較好的瘦身效果，其中利拉魯肽和司美格魯肽均已核準用做化療營養不良。根據聯合國發布的數據，全球人口已少于80億，在非常大的Immunol和營養不良人群中，瘦身市場空間寬闊，GLP-1多肽增至肥藥將關上多肽藥物的長期空間。四、多肽偶聯藥物方興未艾，未來具有非常大快速增長空間多肽偶聯藥物（Peptide-drugconjugates,PDC）就是DD91抗體偶聯藥物（Antibody-drugconjugates,ADC）藥物之后最具備發展潛力的偶聯藥物。PDC被定義為通過特定的相連接物與具有特定功能的肽序列共價相連接的藥物，其結構由多肽、連接子、藥物三部分共同共同組成。PDC多用做化療癌癥，也適用于于于炎癥、細菌傳染病、糖尿病等化療。在承繼了ADC藥物靶向性的基礎上，PDC相較于ADC具有顯著的優勢。首先，PDC中的肽分子體積較小，所載藥量高，更容易散射腫瘤基質步入腫瘤細胞。其次，多肽分子具有高度可以生物降解性，無法引發免疫原性反應。并且，PDC的短肽特性并使其結構更加有效率，難于潤色和偶聯，可以與化學藥物、蛋白質藥物、多肽藥物等多種藥物偶聯制備靶向藥物，顯著增加兩發毒性。從生產實踐上說，肽片段的生產工藝直觀，更極容易于規模化生產。多肽偶聯藥物的研發仍處于蓄力期，未來預期存非常大的發展前景。截至目前，總計兩種PDC榮獲FDA核準上市。Lutathera于2018年1月核準上市，用做化療生長抑素抑制劑受體陽性的胃腸胰神經內分泌腫瘤，2021年全球銷售額少于4.75億美元。Pepaxto(Melflufen)于2020年2月被FDA核準快速上市，用做多發性骨髓瘤。根據醫藥魔方有