腫瘤免疫治療新思路研討會NP/NIV/5093/10/10/20-10/10/21

晚期胃癌免疫治療的現狀和進展2Nivo+化療vs安慰劑+化療ATTRACTION-5(ONO38)Ⅲ期(亞洲)輔助Pembro單藥，PD-L1+KN-059,Ⅱ期(全球)Nivo單藥ATTRACTION-02Ⅲ期(亞洲)完成的研究正在進行的研究Pembro

vsTAX,PD-L1+KN-061,Ⅲ期(全球)Pembro+化療vs安慰劑+化療KN-585,Ⅲ期(全球)圍術期Pembro單藥或Pembro+化療KN-062,Ⅲ期(全球)Pembro+化療vs安慰劑+化療KN-859,Ⅲ期(全球)Pembro+靶向vs靶向HER-2+KN-811,Ⅲ期(全球)Sintilimab+化療vs化療NCT03745170,Ⅲ期(中國)輔助/圍術期一線治療二線治療三線治療早期疾病轉移性疾病不同疾病階段胃癌免疫治療關鍵臨床研究概覽Nivo+SOX/CapeOXATTRACTION-04Ⅲ期(亞洲)免疫治療相關的臨床研究正在從三線向一線，以及圍術期靠攏。Nivo+IPIvsNivo+化療

vs化療，CM-649Ⅲ期(全球)一線化療后Avelumab單藥維持vs繼續化療或BSC

JAVELINGatric100,Ⅲ期(全球)陰性聯合化療陰性陰性2020ESMO公布陽性結果2020ESMO公布陽性結果CheckMate649（全球研究）：納武利尤單抗+化療VS化療一線治療晚期或轉移性胃癌/胃食管結合部癌/食管腺癌

CheckMate649是一項隨機，開放標簽,III期研究n=789n=792aClinicalTnumber,NCT02872116;b<1%includesindeterminatetumorcellPD-L1expression;determinedbyPD-L1IHC28-8pharmDXassay(Dako);cAfterNIVO+chemoarmwasaddedandbeforenewpatientenrollmentintheNIVO1+IPI3groupwasclosed;dUntildocumenteddiseaseprogression(unlessconsentedtotreatmentbeyondprogressionforNIVO+chemo),discontinuationduetotoxicity,withdrawalofconsent,orstudyend.NIVOisgivenforamaximumof2years;eOxaliplatin130mg/m2IV(day1)andcapecitabine1000mg/m2orallytwicedaily(days1–14);fOxaliplatin85mg/m2,leucovorin400mg/m2,andFU400mg/m2IV(day1)andFU1200mg/m2IVdaily(days1–2);gBICRassessed;hTimefromconcurrentrandomizationofthelastpatienttoNIVO+chemovschemotodatacutoff.NIVO1+IPI3Q3W×4thenNIVO240mgQ2WdXELOXe

Q3WdorFOLFOXf

Q2Wd

關鍵入組標準：年齡≥18歲不可切除的進展期或復發胃/胃食管交界處癌/食管腺癌既往未經系統治療包括HER2靶向治療等作為初始治療可檢測腫瘤組織標本

≤6個月ECOGPS(0vs1)雙終點:

OSandPFSg(PD-L1CPS≥5)次要研究終點:OS(PD-L1CPS≥1or全部隨機患者)OS(PD-L1CPS≥10)PFSg(PD-L1CPS≥10,1,or

全部隨機人群)ORRgR1:1:1cNIVO360mg+XELOXe

Q3WdorNIVO240mg+FOLFOXfQ2Wd分層因素：TPS表達(≥1%vs<1%b)地區(亞洲vs美國/加拿大vsROW)ECOGPS(0vs1)化療方案(XELOXvsFOLFOX)N=1581,including955patients(60%)withPD-L1CPS≥5數據截止日(2020年5月27日),中位隨訪時間12.1個月hCM649患者基線基線特征的分布與所有隨機患者的分布一致aMSIstatuswasnotreportedorinvalidfor75patients;bAlltreatedpatientswithPD-L1CPS≥5:NIVO+chemo,n=468andchemo,n=465.亞裔患者主要來自中國大陸CM649xx治療暴露和后續治療39%的隨機化患者接受了后續治療b(NIVO+化療：38%；化療：41%)免疫治療c：NIVO+化療（2%），化療（8%）aOtherreasonsfordiscontinuationincludedmaximumclinicalbenefit(n=35),completionoftreatment(n=20),poor/non-compliance(n=5),losttofollow-up(n=4),patientnolongermetstudycriteria(n=4),death(n=1),andadditionalreasons(n=24);bPatientscouldhavereceivedmorethan1typeofsubsequenttreatment;cIncludedpembrolizumab,nivolumab,atezolizumab,andtoripalimab.CM649OS：CPS≥5NIVO+化療組患者死亡風險降低29%在PD-L1CPS≥5的患者中，與化療相比，NIVO+化療的OS更優，可降低29%死亡風險；并延長中位OS3.3個月aMinimumfollow-up12.1months.主要研究終點(PD-L1CPS≥5)OS(%)aNIVO+chemoChemoMonthsNo.atriskNIVO+chemo47343837731326119814996653322910Chemo48242135027121113898563419820002040608010012-morate57%46%036912151821242730333639CM649NIVO+chemoChemoOS(%)a02040608010012-morate55%48%Months7897316215064203082261471004934142079269758646935923916094593515720036912151821242730333639NIVO+chemoChemoOS(%)aMonthsNo.atriskNIVO+chemo6415955024123442541831188040281110Chemo6555754833832921941317745251030012-morate56%47%020406080100036912151821242730333639OS：在CPS≥1及全人群中均觀察到優效性在PD-L1CPS≥1和全人群中，與化療相比，NIVO+化療的OS獲益更優aMinimumfollow-up12.1months.全部隨機患者PD-L1CPS≥1CM649PFS：NIVO+化療組優于化療組在腫瘤表達PD-L1CPS≥5的患者中，與化療相比，NIVO+化療PFS更優，降低32%進展或死亡風險在PD-L1CPS≥1和全部隨機化患者中，與化療相比，NIVO+化療的PFS也可獲益aPerBICRassessment;bMinimumfollow-up12.1months.主要終點(PD-L1CPS≥5)PD-L1CPS≥1全部隨機患者NIVO+chemo,36%;chemo,22%NIVO+chemo,34%;chemo,22%NIVO+chemo,33%;chemo,23%12-morate:NIVO+chemoChemoMonths6415223512341671137146271310106554522911679953312113840003691215182124273033360369121518212427303336NIVO+chemoPFS(%)a,b020406080100ChemoMonths789639429287197136835131151110792544351202120653828181261003691215182124273033360369121518212427303336PFS(%)a,b020406080100MonthsPFS(%)a,bChemo47338425818113289603923108104823252001097241251812740003691215182124273033360204060801000369121518212427303336NIVO+chemoNo.atriskNIVO+chemoChemoCM649OS亞組分析：所有亞組中均是NIVO+化療優于化療aNotreported,n=1;bUnknown,n=1;cNotreported/invalid,n=75.總體(N=955)14.411.10.70年齡，歲<65(n=552)≥65(n=403)14.811.00.6914.311.20.72性別男性(n=680)14.410.80.67女性(n=275)14.412.10.78種族亞裔(n=236)16.111.50.63白人(n=655)14.011.10.71其他(n=64)9.810.60.93區域亞洲(n=228)15.611.80.64US/加拿大(n=137)16.812.60.67ROW(n=590)13.610.40.74ECOGPSa0(n=397)17.613.80.791(n=557)12.68.80.63原發腫瘤部位GC(n=667)15.010.50.66GEJC(n=170)14.213.10.84EAC(n=118)11.211.30.78腫瘤細胞PD-L1b表達<1%(n=724)≥1%(n=230)14.211.60.7516.28.80.56肝轉移是(n=408)13.19.80.63否(n=518)15.512.00.76印戒細胞癌是(n=141)12.19.00.71否(n=814)15.111.30.69MSI狀態cMSS(n=846)14.411.10.73MSI-H(n=34)未達到8.80.33化療方案FOLFOX(n=479)14.311.30.71XELOX(n=454)15.011.00.69亞組NIVO+化療中位OS,月化療死亡未分層HR未分層HR(95%CI)0.25NIVO+化療化療0.512CM649ORR及DOR：NIVO+化療均優于單獨化療aRandomizedpatientswhohadtargetlesionmeasurementsatbaselineperBICRassessment;bORRwasnotformallytested,thepre-specifiedPvalueisdescriptive;cPercentagesmaynotaddupto100%duetorounding;dNumberofresponders.緩解持續時間(DOR;PD-L1CPS≥5)DOR(%)020406080100MonthsNo.atriskNIVO+chemo226196133100745234177600Chemo17714386523921137431003691215182124273033NIVO+chemoChemo與化療相比，NIVO+化療的ORR更高，應答更持久CM649治療相關不良反應aPatientswhoreceived≥1doseofstudydrug;bAssessedinalltreatedpatientsduringtreatmentandforupto30daysafterthelastdoseofstudytreatment;cTherewere4grade5eventsintheNIVO+chemoarm,1caseeachofcerebrovascularaccident,febrileneutropenia,gastrointestinalinflammation,andpneumonia.Therewerenograde5eventsinthechemoarm;dOneeventeachoffebrileneutropenia,gastrointestinalbleeding,gastrointestinaltoxicity,infection,interstitiallungdisease,intestinalmucositis,neutropenicfever,pneumonia,pneumonitis,pulmonitis,septicshock(capecitabine-related),andstroke.eOneeventeachofdiarrhea-associatedtoxicity,astheniaandseverehiporexy,pulmonarythromboembolism,andinterstitialpneumonia.兩組最常見任意級別TRAEs(≥25%)均為惡心、腹瀉和外周神經病變兩組中腫瘤表達PD-L1CPS≥5患者的TRAEs發生率與全部治療的患者保持一致CM649CheckMate-649總結納武利尤單抗是首個聯合化療在既往未治療的晚期GC/GEJC/EAC患者中OS和PFS優于單純化療的PD-1抑制劑CPS≥5、CPS≥1和所有隨機患者，OS獲益均具有統計學顯著性和臨床意義CPS≥5（統計學顯著性）、CPS≥1和所有隨機患者均有PFS獲益納武利尤單抗+化療無新的安全性信號Checkmate-649研究是迄今為止規模最大的隨機，全球性的Ⅲ期臨床研究，研究的成功使得納武利尤單抗+化療有望成為晚期GC/GEJC/EAC患者一線治療潛在新標準ATTRACTION-4PART2III期研究：納武利尤單抗+化療一線治療晚期/轉移性胃癌/胃食管結合部癌III期研究ATTRACTION-4為一項雙盲、隨機對照研究，于日本、韓國和臺灣地區130個中心進行納武利尤單抗360mgIVQ3W+SOXborCapeOXc

治療

安慰劑

+SOXborCapeOXc

治療關鍵入組標準:不可切除晚期或復發性HER2(-)G/GEJ癌ECOGPS0-1未接受過化療允許復發前≥180天完成的新輔助或輔助化療分層因素:國家ECOGPS腫瘤細胞PD-L1表達疾病狀態R1:1繼續治療直至:疾病進展(RECISTv1.1)不可接受毒性撤銷知情同意共同主要終點:PFS(IRRC中央評估)和OS其他關鍵終點:PFS(研究者評估),ORR,DOR,DCR,TTR,BOR,和安全性aClinicalTIdentifier:NCT02746796,bSOX :S-1(替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀)40mg/m2

口服，2次/天(1–14天)和奧沙利鉑130mg/m2IV(第1天),q3wcCapeOX :卡培他濱1000mg/m2

口服2次/天(1–14天)和奧沙利鉑130mg/m2IV(day1),q3wATTRACTION-04數據截止時進行PFS中期分析(2018年10月31日)，中位隨訪時間為11.6個月數據截止時進行OS終期分期(2020年1月31日)，中位隨訪時間為26.6個月2017年3月至2018年5月期間共納入724例患者PFS（中期分析）：

Nivo+化療優于單獨化療，中位PFS10.45月vs8.34月Datacutoff:31Oct2018

atinterimanalysis1yrrate45%31%ATTRACTION-04ATTRACTION-04ORR及DOR100807060504030201002391622324057841391730210273443507190119174208090AtRiskNivolumab+ChemotherapyPlacebo

+

ChemotherapyNivolumab+ChemotherapyPlacebo

+

Chemotherapy30332724211815129630Time(months)ProbabilityofDOR(%)CI,confidenceinterval;DCR,diseasecontrolrate;DOR,durationofresponse;ORR,overallresponserate;TTR,timetoresponse*Patientswithoutimageexaminationforresponseevaluation,withoutchangeintumorsassessableforresponse,orwithoutmeasurablelesionsjudgedbythecentralreview.Datacutoff:31Jan2020

atfinalanalysisATTRACTION-04ATTRACTION-2：唯一亞洲III期胃癌IO研究歐狄沃?治療三線或后線化療后進展的晚期胃或胃食管結合部腺癌的亞洲多中心、雙盲、隨機對照III期臨床研究KangYKetal,Lancet.2017Dec2;390(10111);2461-2471.主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、至緩解時間、緩解持續時間、疾病控制率、安全性探索性終點：基于PD-L1表達狀態的療效入組人群(N=493)不可切除的晚期或復發性胃或GEJ癌≥2線標準化療方案失敗或不耐受ECOGPS0或1既往未接受抗PD-1或其他抗體治療以及調節T細胞的藥物治療治療直至疾病進展、因毒性停藥、撤銷知情同意書或研究結束歐狄沃?

3mg/kgIV，每2周(n=330)安慰劑IV，每2周(n=163)R歐狄沃?和安慰劑中位隨訪時間分別為8.87和8.59個月17ATTRACTION-2研究入組患者的基線特征100%為亞洲患者,80%患者≥3線治療18歐狄沃?治療組1年生存率翻倍,死亡風險降低38%歐狄沃?安慰劑02468101214161820222426283032343638時間(月)020406080100OS

(%)12個月OS24個月OS27.3%11.6%10.6%3.2%2倍3倍死亡風險38%歐狄沃?2年OS率顯著高于安慰劑(10.6%vs.3.2%，P<0.0001)；并且在早期即顯示出生存獲益，1年生存率翻倍達27.3%，且獲益持久ChenLT,etal.GastricCancer.2019Dec20.doi:10.1007/s10120-019-01034-7.19歐狄沃?晚期胃癌適應癥已在全球多個國家或地區獲批2020.3.11晚期胃癌三線適應癥美國上市2015.3獲批歐盟獲批上市2015.7中國獲批上市肺癌適應癥2018.6中國獲批頭頸部鱗癌2019.9日本獲批2017.9胃癌中國臺灣獲批2018.1胃癌韓國獲批2018.3胃癌瑞士獲批2018.5胃癌新加坡獲批2018.11胃癌獲批備注：更新日期2020年3月11日20病例介紹張**，76歲，男性，上饒市信州區人主訴：乏力頭暈4月，黑便3天現病史：患者緣于2020-4月無明顯誘因下出現人軟乏力，頭暈，

無惡心嘔吐，無畏寒發熱，無腹痛腹脹，無嘔血黑便，未予以重視，未行相關診治。2020-8出現解黑便，量少，無嘔血，無里急后重，無腹痛，2020-08-21于我院全科就診，血常規:紅細胞2.68Ⅹ10*12/L,血紅蛋白49g/L，CEA40.32ng/Ml，CA19-9259.3U/mL,CA72-415.38U/ml個人史：否認吸煙，酗酒史家族史：否認診斷及治療經過診斷：胃腺癌（右側鎖骨上、縱膈淋巴結轉移）HER-2陰性PD-L1(22C3)CPS約10免疫組化結果：CK7(部+)CK20(+),CAM5.2(+),CerbB-2(-),陰性，Ki6790%，P40(-)。基線情況：年齡76歲，男性，PS評1分

2020-9-16始于我科行奧沙利鉑150mg+替吉奧40mgbidd1-d14*3程

納武利尤單抗200mg免疫治療*5程

（化療每3周次，免疫治療每2周一次）

5個周期影像學評估8-2111-26胸腹部CT平掃+增強1、胃竇胃壁不均勻增厚，較前減輕，結合臨床病史考慮胃癌；2、胃小彎側、胃竇周圍多發淋巴結，部分腫大，較前明顯減小；療效評估：PR升級2019CSCO胃癌診療指南2020CSCO胃癌診療指南2020年歐狄沃?獲批胃或胃食管連接部腺癌適應癥，新版CSCO指南中專家推薦級別升為I級，ATTRATION-2研究結果作為1A類證據中國臨床腫瘤學會(CSCO)胃癌診療指南2019版.中國臨床腫瘤學會(CSCO)胃癌診療指南2020版.期待:2021CSCO胃癌診療指南

納武利尤單抗升級成一線治療新標準

2021CSCO胃癌診療指南24胃癌免疫治療總結三線單藥治療：地位已經確立納武利尤單抗是唯一一個在大型III期研究中顯示出療效和安全性，也是在中國唯一擁有胃癌適應癥的免疫治療藥物二線治療：仍需繼續探索單藥：KEYNOTE-061III期研究結果陰性一線聯合治療：迎來新的突破KEYNOTE-062全球III期研究證實K藥單藥及K藥聯合化療結果陰性CheckMate-649和ATTRACTION-04的陽性結果帶來了晚期胃癌一線免疫治療的突破。CheckMate-649方案：O藥360mg+XELOXeQ3orO藥240mg+FOLFOXfQ2WdATTRACTION-04方案：納武利尤單抗360mgIVQ3W+SOXborCapeOXc歐狄沃?簡明處方信息【藥品名稱】通用名：納武利尤單抗注射液商品名：歐狄沃?或OPDIVO?英文名：NivolumabInjection【成份】活性成份：納武利尤單抗（Nivolumab），一種針對程序性死亡1（PD-1）受體的人源化單克隆抗體（IgG4亞型）。輔料：枸櫞酸鈉二水合物、氯化鈉、甘露醇、噴替酸、聚山梨酯80、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水。【性狀】澄清至乳光，無色至淡黃色液體，可能存在少量（極少）顆粒。【適應癥】非小細胞肺癌（NSCLC）本品單藥適用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）本品單藥適用于治療接受含鉑類方案治療期間或之后出現疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性（定義為表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%）的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）患者胃或胃食管連接部腺癌本品可用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發性胃或胃食管連接部腺癌患者。【規格】

40mg/4mL（10mg/mL）,100mg/10mL（10mg/mL）。【用法用量】患者選擇頭頸部鱗狀細胞癌患者使用本品前，必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的PD-L1陽性評估結果。推薦劑量本品推薦劑量為3mg/kg或240mg固定劑量，靜脈注射每2周一次，直至出現疾病進展或產生不可接受的毒性。推薦劑量和輸注時間視適應癥而定，如表1所示。表1： 本品單藥治療的推薦劑量和輸注時間。只要觀察到臨床獲益，應繼續本品治療，直至患者不能耐受。有可能觀察到非典型反應（例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的小病灶，隨后腫瘤縮小）。如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。有關永久停用或暫停給藥的指南，請見說明書表2所述。有關免疫相關