氨氯地平與貝那普利聯合用藥

治療老年高血壓病的臨床研究

TheclinicalstudyofthecombinationofAmlodipineand

Benazepriltotreatessentialhypertensionintheelderly

郭青華申請學位：醫學碩士學科專業：心血管藥理學培養單位：南昌大學醫學院藥學系7/28/20231研究老年高血壓病治療的意義

心腦血管病成為中國人首位死因高血壓是第一危險因素我國高血壓患者存在著發病率高，致殘率高，死亡率高；知曉率低，服藥率低，控制率低“三高〞及“三低〞的特點。年齡60歲以上血壓持續或非同日3次血壓升高≥140/90mmHg，稱為老年人高血壓。7/28/202327/28/20233研究老年高血壓病治療的意義

高齡高血壓患者一局部是進入老年人前期延續而來，表現為收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)均升高，稱普通型高血壓，大局部是老年期才出現血壓升高，多數呈SBP≥140mmHg而DBP＜90mmHg，稱為單純收縮期高血壓〔ISH〕，我國老年人中ISH患病率達21.5%，占老年人高血壓總數的53.2%。老年人高血壓的發生隨年齡增大而增多，近幾年來隨著人口老齡化，老年高血壓病呈上升趨勢，據統計我國老年人高血壓人數高達5000萬，每年因高血壓導致的心、腦、腎臟疾病而死亡的人數近1200萬。所以研究老年高血壓病的治療非常重要。7/28/20234老年高血壓病的危害

高血壓是我國老年人最常見的心腦血管主要危險因素，也是老年人致殘、致死的主要病因。高血壓作為一項心腦血管的危險因素，是造成腦血管病、冠心病、充血性心力衰竭、腎功能衰竭和周圍血管病的主要原因，血壓越高，心腦血管的危險事件發生率越高。7/28/20235高血壓的靶器官損害心肌堵塞，心力衰竭，猝死高血壓腦心腎臟終末期腎病中風,癡呆周圍動脈疾病9從115/75mmHg開始，血壓每增加20/10mmHg，CVD危險性增加一倍7/28/20236高血壓的靶器官損害7/28/20237

高血壓患者的降壓治療目標

WHO/ISH指南〔2003〕、美國JNC7(美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員會第七次報告)、歐洲高血壓指南〔2003〕均要求血壓降至140/90mmHg以下中國高血壓指南〔2004〕要求血壓降至150/90mmHg以下只有血壓達標，才能到達延緩、防止或逆轉靶器官損害，減少心血管事件及降低死亡率，提高患者生活質量7/28/20238ThemainbenefitofantihypertensivetherapyareduetoloweringofBPperse.抗高血壓治療的主要好處來自于降壓本身－ESH-ESC200387/28/20239

聯合用藥治療高血壓的循證醫學

對高血壓的治療，應尋求較好的治療方案，要到達一個較好的血壓控制目標，一個非常重要的措施是聯合用藥。人們在對高血壓的研究中發現，高血壓是一種多因素疾病，發病機制非常復雜，單一用藥治療的有效率即使對輕度高血壓病也僅為50％-60％。在著名的“HOT〞研究中，對中重度18790例高血壓病人進行隨訪調查，單一用藥由最初63%變化到最后的33%，而聯合用藥由37%到67%，降壓有效率由最初的42%～50%升高到93%，可見提高高血壓控制率的關鍵之一是聯合用藥。7/28/202310聯合用藥治療高血壓的循證醫學

2003年JNC-7指出：如血壓超過目標值20/10mmHg，那么初始治療即采用兩種藥物聯合。ASCOT研究證明，氨氯地平+培哚普利的聯合應用，因其相互藥物的優勢效應，降壓療效增加，改善代謝及抗動脈粥樣硬化作用疊加等，進一步增強了降壓效果及對降壓以外的靶器官保護，使患者收益更多。7/28/202311ACEI與CCB聯合用藥的理論根底血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)在臨床上應用相當廣泛，是唯一具有治療高血壓合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性腎臟疾病和腦卒中復發6項強適應癥的抗高血壓藥物，貝那普利為ACEI之一。鈣離子拮抗劑(CCB)類藥物是目前認為的抗動脈粥樣硬化、預防腦卒中較好的抗高血壓藥物，也是目前報道最多對內皮功能有良好改善作用的藥物，且其不影響體內的糖、脂代謝，尤其適用于老年高血壓患者，多個高血壓指南推薦治療老年性單純收縮期高血壓的首選用藥，氨氯地平為CCB之一。此兩種藥物聯合應用，可在控制血壓的根底上更多地發揮藥物本身對靶器官的保護作用。7/28/202312JNC7—

唯有ACEI擁有全部6個強制性適應證醛固酮拮抗劑強制性適應證利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預防中風復發●●7/28/202313ACEI與CCB聯合用藥的理論根底ACEI與CCB聯合用藥的合理之處在于①ACEI可對抗強大的血管擴張藥鈣拮抗劑引起的負性調節作用，比起單一用藥，二者聯合應用對減少高血壓伴早期腎損害患者的尿蛋白有更好的效果；②在我國，高血壓最常見的并發癥是腦卒中，CCB聯合ACEI防治腦卒中更具優勢；③二者聯用對延遲、逆轉、動脈硬化，改善內皮功能，改善血管順應性有更好作用，可用于不同年齡、不同階段的高血壓患者，且禁忌癥少，不良反響小，長期應用不影響血糖、血脂、心率等。因此，ACEI與CCB聯合用藥可能成為最“廣譜〞的高血壓聯合用藥方案。7/28/202314高血壓藥物治療的評估：臨床試驗近40多年來降壓藥不斷問世，成為高血壓治療的主要措施。對各種降壓藥的臨床應用來自科學的評估，主要是臨床試驗。通常以致死和非致死性心血管事件〔CVD〕的發生率作為終點予以衡量。以中間終點〔如：左室肥厚、腎功能、動脈壁粥樣硬化〕為根底的臨床試驗也提供了有價值的信息，但此類臨床試驗較少。7/28/202315本課題內容本臨床試驗以高血壓靶器官中間終點替代血管事件終點作為觀察點,按照課題設計要求,對符合入選標準的我院住院或高血壓專科門診診療的老年高血壓病1級或2級患者,隨機分成:氨氯地平組、貝那普利組及聯合用藥組，每組連續用藥并觀察3年以上，各組完成85例，共計255例。本文對氨氯地平與貝那普利單獨及聯合用藥治療老年高血壓病的療效和對高血壓病靶器官的影響及不良反響進行探討。7/28/202316材料與方法材料★試驗對象：符合本試驗入選標準的我院住院或高血壓專科門診診療的老年高血壓病1級或2級患者。★藥品與主要器材:①氨氯地平〔絡活喜〕:輝瑞制藥生產,5mg/片；②貝那普利〔洛汀新〕:北京諾華制藥生產,10mg/片；③血壓計:符合計量標準的水銀柱血壓計；④聽診器；⑤體重計；⑥眼底鏡；⑦電子計算機；⑧全自動生化分析儀：美國GreensboroNorthcarolina公司，AG-Ⅱ型；⑨彩色多普勒:美國B－K2002ADI型。7/28/202317方法

選擇病例★按照課題設計符合入選標準的我院住院或高血壓專科門診診療的老年高血壓病1級或2級患者。★所有入選病例均符合2003年中國高血壓病防治指南制定的標準，排除繼發性高血壓、肝功能異常、未控制的高血糖及相應藥物過敏者。7/28/202318入選標準①年齡≧60歲；②血壓:收縮壓〔SBP〕:140～179mmHg或/和舒張壓〔DBP〕:90～109mmHg；③除外排除標準；④取得病人知情同意書。7/28/202319排除標準①腎實質性高血壓②腎血管性高血壓；③嗜鉻細胞瘤；④原發性醛固酮增多癥；⑤柯氏綜合征(Cushing'ssyndrome)；⑥藥物誘發的高血壓；⑦肝功能異常者；⑧未控制的高血糖者；⑨藥物過敏者。7/28/202320隨機分組因本試驗為完全對照試驗，入選老年高血壓病人按1：1：1的比例隨機分組。病例分組按照預先編制的隨機分配表入組病例，隨機分配表由SAS軟件產生。7/28/202321治療方法全部患者在接受治療前2周停用所有抗高血壓藥物氨氯地平組：用氨氯地平10mg/d；貝那普利組：用貝那普利20mg/d；聯合用藥組：用氨氯地平5mg/d+貝那普利10mg/d。所有入選病例連續用藥并觀察3年以上。7/28/202322觀察指標嚴格按照2004年中國高血壓防治指南的方法進行測定三組患者均在服藥前及服藥后3年記錄以下觀察指標：⑴右肱動脈血壓:收縮壓〔SBP〕及舒張壓〔DBP〕；⑵腎功能檢查:尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、24小時尿蛋白定量;⑶眼底專項檢查：由不了解病人的服藥情況的固定專職眼科醫生進行。⑷彩色多普勒檢查：用彩色多普勒超聲心動圖測量患者左室舒張末期內徑〔LVDd〕、舒張期室間隔厚度〔LVST〕及左室后壁厚度〔LVPWT〕。⑸不良反響:觀察時點:為療前及療后3年。7/28/202323療效評判標準

降血壓評判標準:按1997年4月全國心血管會議修訂標準顯效：舒張壓〔DBP〕下降≥10mmHg或收縮壓〔SBP〕下降≥30mmHg且血壓降至正常，或DBP下降≥20mmHg；有效：DBP下降＜10mmHg但血壓降至正常，或較治療前下降10～19mmHg，或SBP下降幅≥30mmHg；無效：未到達上述標準。總有效率=顯效率+有效率。7/28/202324左室肥厚〔LVH〕逆轉標準左室肥厚〔LVH〕逆轉標準:以左室質量指數〔LVMI〕＜134g/m2逆轉。根據Devereux倡導的公式：[LVM=0.8×1.04(IVST+LVPWT+LVDd)3-LVDd3+0.6]計算出左室質量、再除以體外表積得出左室質量指數〔LVMI〕左室肥厚〔LVH〕的診斷標準為:LVMI>134g/m27/28/202325腎功能標準

①尿素氮(BUN)：正常值2.5－7.1mmol/L②肌酐(CR):正常值40－120umol/L③24小時尿蛋白定量:正常值<150mg/24小時7/28/202326高血壓眼底血管改變標準應用Keith-Wagnar分級：第一級：視網膜動脈功能性狹窄或伴有輕度硬化，此種改變主要發生于第二分支及以下的分支；第二級：視網膜動脈硬化程度比第一級明顯，動脈管徑狹窄不均，并有動靜脈交叉壓跡現象；第三級：除視網膜動脈狹窄與硬化外，尚有視網膜水腫、棉絮狀斑、硬性白斑、出血斑等視網膜病變；第四級：除第三級改變外，并有視乳頭水腫。7/28/202327高血壓眼底血管改變標準我國1964年“蘭州會議〞擬定了四級分類法：Ⅰ級：視網膜動脈痙攣。Ⅱ級：視網膜動脈硬化，輕度硬化的為Ⅱ級A、顯著硬化的為Ⅱ級B。Ⅲ級：視網膜動脈硬化合并視網膜病變Ⅳ級：Ⅲ級眼底改變加視乳頭水腫。7/28/202328

統計學處理計量數據:以均數、標準差、最大值和最小值描述；組間比較:用方差分析，組內比較用配對t檢驗；兩兩比較:用SNK法；計數資料用頻數和相對數描述；組間比較:用秩和檢驗；以0.05為檢驗水平；統計分析:用SPSS統計軟件；對療前及療后3年的觀察資料進行統計分析；統計分析病例為連續治療均滿3年以上，且主要臨床觀察記錄完整無缺病例。7/28/202329結果

三組病人基線數據分析由表1及表2可見:三組病人年齡、身高、體重指數、治療前血壓、性別、高血壓家族史比較，P＞0.05，均無統計學差異；入選病例具有可比性7/28/202330表1三組病人年齡、身高、體重指數、治療前血壓比較

指標組別nmean±SDMin–MaxFP年齡(歲)氨氯地平8572.0±8.460–832.4180.092貝那普利8569.1±7.262–84聯合用藥8570.9±5.261–82身高（cm）氨氯地平85156.7±8.9140–1761.3810.254貝那普利85158.8±10.4140–180聯合用藥85159.5±7.5144–174體重指數(kg/㎡)氨氯地平8524.8±3.216.9–32.72.0620.129（BMI）貝那普利8524.4±2.918.6–30.1聯合用藥8525.3±2.419.3–32.0收縮壓（mmHg）氨氯地平85163.7±13.1140–1760.4210.657（SBP）貝那普利85162.0±11.5140–174聯合用藥85164.2±13.9140–178舒張壓（mmHg）氨氯地平85103.5±11.690–1181.9750.141（DBP）貝那普利85100.9±9.890–116聯合用藥85102.9±8.790–1187/28/202331表2三組性別、高血壓史構成比較氨氯地平貝那普利聯合用藥卡方值P性別0.3920.822男534951女323634合計858585高血壓史0.7760.678有121014無737571合計8585857/28/202332三組病人療后觀察指標比較

三組病人療前及療后3年血壓比較7/28/202333表3三組病人療前及療后3年收縮壓SBP(mmHg〕比較組別療前療后3年療前-療后配對t檢驗P值氨氯地平（n=85）163.7±13.1131.4±9.032.5±12.818.149＜0.001貝那普利(n=85)162.0±11.5129.7±9.332.3±11.221.242＜0.001聯合用藥(n=85)164.2±13.9131.4±7.832.8±14.616.160＜0.001F值0.4210.6510.369P值0.6570.5280.692由表3可見，三組病人療前療后收縮壓比較，P＜0.001,均有統計學差異，顯示降SBP效果顯著且穩定；三組間比較均無統計學差異。7/28/202334表4三組病人療前及療后3年舒張壓DBP(mmHg)比較組別療前療后3年療前-療后配對t檢驗P值氨氯地平（n=85）103.5±11.684.3±7.519.2±10.713.253＜0.001貝那普利(n=85)100.9±9.882.2±8.418.7±6.518.844＜0.001聯合用藥(n=85)102.9±8.782.8±5.120.1±7.020.290＜0.001F值1.9751.2413.015P值0.1410.2920.052由表4可見，三組病人療前療后舒縮壓比較,P＜0.001,均有統計學差異，顯示降DBP效果顯著且穩定；三組間比較均無統計學差異。7/28/202335表5三組病人高血壓療效比較組別例數顯效有效無效有效率(℅)氨氯地平8553191384.7貝那普利8556171285.9聯合用藥85758297.6★三組病人高血壓療效經秩和檢驗:H=17.380,P＜0.001,結果三組療效有統計學差異★氨氯地平、貝那普利與聯合用藥組有效率分別為：84.7℅、85.9℅、97.6℅顯示三組降壓有效★聯合用藥組療效統計學上優于單獨用藥組7/28/202336表6三組病人療前療后3年LVMI〔G/㎡〕比較由表6可見:三組病人療前療后左室質量指數〔LVMI〕比較，P＜0.001，均有統計學差異，顯示:三組對病人左心室肥厚有逆轉作用。三組間療前與療后LVMI差值，用SNK法進行兩兩比較，均有統計學差異，顯示:對病人左心室肥厚有逆轉作用,聯合用藥組＞貝那普利組＞氨氯地平組。組別療前療后3年療前-療后配對t檢驗P值氨氯地平（n=85）144.1±7.8137.8±8.76.3±5.28.779＜0.001貝那普利(n=85)145.7±9.7135.3±10.210.4±5.312.660＜0.001聯合用藥(n=85)146.9±9.8133.3±11.413.6±12.68.089＜0.001F值1.3512.59311.451P值0.2620.078＜0.0017/28/202337表7三組病人左心室質量指數定性分析組別療前異常例數療后異常療后正常逆轉率%卡方值P值氨氯地平73581520.512．357貝那普利76542228.90.002聯合用藥77413646.8★由表7可見:三組病人左心室肥厚逆轉率比較,P＜0.05,有統計學差異★氨氯地平、貝那普利與聯合用藥組有效率分別為：20.5%、28.9%、46.8%顯示：三組對病人左心室肥厚有逆轉作用；★兩兩比較顯示，聯合用藥組逆轉率高于單獨用藥組。7/28/202338三組病人療前及療后3年腎功能

BUN

Cr

24小時尿蛋白定量

比較7/28/202339表8三組病人療前療后3年BUN(mmol/L)比較組別療前療后3年療前-療后配對t檢驗P值氨氯地平（n=85）7.67±0.487.21±0.590.46±0.3410.561＜0.001貝那普利(n=85)8.66±0.987.31±0.791.34±1.019.767＜0.001聯合用藥(n=85)8.16±0.757.76±0.830.41±0.486.333＜0.001F值23.5438.55634.435P值＜0.001＜0.001＜0.001★由表8可見:三組病人療前療后BUN比較,P＜0.001，均有統計學差★顯示:三組對病人療后BUN有下降趨勢，對腎功能均有保護作用。7/28/202340表9三組病人BUN定性分析組別療前異常例數療后異常療后正常逆轉率%卡方值P值氨氯地平4941816.38.8160.012貝那普利52351732.7聯合用藥5045510.0由表9可見，三組間逆轉率比較,P＜0.05,有統計學差異。 7/28/202341表10三組病人療前療后3年Cr(umol/L)比較組別療前療后3年療前-療后配對t檢驗P值氨氯地平（n=85）84.4±5.378.5±7.55.8±4.89.404＜0.001貝那普利(n=85)101.2±18.479.0±11.222.2±20.67.923＜0.001聯合用藥(n=85)90.3±9.685.3±10.45.0±5.96.346＜0.001F值27.5748.24333.336P值＜0.001＜0.001＜0.001由表10可見:三組病人療前療后Cr比較，P＜0.001，均有統計學差異，顯示三組對病人療后Cr有下降趨勢，對腎功能均有保護作用。7/28/202342表11三組病人Cr定性分析組別療前異常例數療后異常療后正常逆轉率%氨氯地平000------貝那普利909100.0聯合用藥101100.0由表11可見，Cr逆轉率均為100%。7/28/202343表12三組病人療前療后3年24小時尿蛋白定量(mg/24h)比較組別療前療后3年療前-療后配對t檢驗P值氨氯地平（n=85）144.9±9.3119.3±6.925.6±7.625.978＜0.001貝那普利(n=85)136.6±14.9117.1±16.319.6±11.112.900＜0.001聯合用藥(n=85)130.3±24.5112.3±17.817.9±16.18.242＜0.001F值10.2673.4586.423P值＜0.0010.0340.002由表12可見，三組病人療前療后24小時尿蛋白定量比較，P＜0.001，有統計學差異顯示三組對病人療后24小時尿蛋白定量有下降趨勢，對腎功能均有保護作用。7/28/202344表13三組病人24小時尿蛋白量定性分析組別療前異常例數療后異常療后正常逆轉率%卡方值P值氨氯地平33033100.04.5840.101貝那普利2222090.9聯合用藥16016100.0由表13可見，三組間比較，P＞0.05，顯示24小時尿蛋白定量逆轉率無統計學差異。7/28/202345三組病人眼底血管變化比較7/28/202346表14三組病人療前療后眼底血管病變分布表由表14可見，三組間治療前、后眼底病變分布均無統計學差異，P＞0.05。組別治療前治療3年后正常/Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級正常/Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級氨氯地平（n=85）651738221貝那普利(n=85)631848221聯合用藥(n=85)621948410秩和統計值H0.3131.184P值0.8550.5537/28/202347表15三組病人眼底血管病變好轉率比較組別療前異常例數療后異常療后正常好轉率%卡方值P值氨氯地平2031785.01.5480.461貝那普利2231986.4聯合用藥2312295.7由表15可見，氨氯地平、貝那普利與聯合用藥組對病人眼底血管病變好轉率分別為：85.0%、86.4%、95.7%，顯示三組對病人眼底血管病變均有改善作用，統計學檢驗，三組好轉率無統計學差異。7/28/202348三組病人不良反響

分析7/28/202349表16三組病人不良反響列表〔以病例為單位統計〕不良反應氨氯地平貝那普利聯合用藥合計面紅35210踝部水腫7018乏力39214眩暈3115尿頻0303咳嗽017320神經過敏1012消化不良3115合計2036117/28/202350表17三組病人不良反響率比較〔以病人為單位統計〕組別例數不良反應例數發生率%卡方值P值氨氯地平852023.5319.475＜0.001貝那普利853642.34聯合用藥851112.94由表17可見:三組病人不良反響率比較，P＜0.001，有統計學差異，不良反響率兩兩比較結果顯示:貝那普利組(42.34%)＞氨氯地平組(23.53%)＞聯合用藥組(12.94%)，聯合用藥組不良反響發生率低于單獨用藥組。7/28/202351討論7/28/202352

老年高血壓病降壓治療的幾個觀點7/28/202353

降壓治療的益處在過去10年中完成了大量老年人抗高血壓治療的多中心協作大規模臨床試驗，為老年高血壓治療提供了有力的實踐經驗。現已肯定老年人抗高血壓治療特別有益。JNC-VI報告指出：降壓治療肯定減少心血管致死致殘率，對防止腦卒中、冠心病〔CHD〕、心力衰竭、腎臟疾病的進展、開展成更嚴重的高血壓以及降低總死亡率都有顯著效果，對降低老年病人的CHD發病率尤為顯著。具體到量化指標。7/28/202354降壓治療的益處Holzgreve等分析了近年多個臨床試驗的結果，發現老年高血壓病人降壓治療可使總死亡率、心血管病死亡率、致命性心血管意外發生率和CHD發病率分別降低20%，33%，40%和15%；MacMahon等的薈萃分析結果那么顯示，降壓治療可使老年高血壓病人卒中發生率、CHD發病率和血管性疾病死亡率分別下降34%，19%和23%；Lever等分析認為，降壓治療可使老年高血壓病人致命性卒中發生率、致命性冠脈事件發生率和心血管病死亡率分別下降33%，26%和22%。7/28/202355降壓治療的益處降壓治療還可提高生活質量。生活質量的范疇較廣，主要涉及疾病病癥、精神健康、工作與社會能力，其次還包括認知功能、生活滿意度、性功能和睡眠質量。Lindholm等的研究顯示，老年高血壓患者經拉西地平與卡托普利治療8周后，每一項健康指征均提高，焦慮、抑郁反響減輕，生活質量有改善，且二藥改善程度相似。在HOT研究中發現血壓控制在正常范圍可以使生活質量有明顯改善，目標舒張壓〔DBP〕≤80mmHg，與基線值相比，在健康方面有最顯著的提高，所有健康方面的指征都有提高，其中在焦慮方面的改善最大。7/28/202356降壓治療的目標水平抗高血壓治療血壓降至什么水平最適宜，多年來一直困擾著醫學界。降壓治療的高血壓患者與正常血壓者相比，仍有較高的心血管病發生率，提示可能的原因之一是降壓缺乏。但有不少研究揭示血壓低會增加CHD的危險性，強調降壓治療中出現的“J型曲線〞現象，即過度降壓，尤其是使DBP＜85mmHg時會增加心血管病危險性，特別是對于合并CHD或脈壓＞60mmHg的病人。然而在SHEP試驗中，治療組DBP降至68±10mmHg，并未見卒中、心血管事件或總死亡率增加的危險。我國進行的腦卒中后抗高血壓治療試驗也證明，即使血壓正常者進一步降低血壓，也未見不利影響。7/28/202357降壓治療的目標水平在一個取材于Framingham的研究，觀察38年的研究中，發現老年人低血壓病死率較高的原因，是心血管狀態本來就不好，入選時已有心血管疾病，而不是由于低血壓本身所致。1998年6月最正確高血壓治療〔HOT〕研究報道了最終結果，證實能帶來最大益處的最正確血壓值是：DBP83mmHg,SBP138mmHg。更重要的是，SBP和DBP進一步降低，不會增加心血管病危險，并沒有“J型曲線〞存在的證據。先于此發表的JNC-VI也主張，老年人降壓標準應與年輕人一樣，即＜140/90mmHg，對SBP顯著增高的病人暫時降至＜160mmHg是必要的。1999年WHO/ISH指南指出，降壓治療應使血壓達正常或理想水平，老年人至少應達正常高限〔130～139/85～89mmHg〕。危險越高人群，血壓達標越重要。7/28/202358治療的目標減少心血管疾病和腎臟疾病的發病率和死亡率血壓控制目標是＜140/90mmHg，有糖尿病或腎病的高血壓患者，降壓目標是＜130/80mmHg年齡>50歲的患者，應注意SBP達標7/28/202359聯合用藥的重要性HOT研究最終的結果發現70%的患者處于聯合用藥狀態。目標血壓越低，聯合治療所占比例越高，DBP≤90mmHg組有63%的病人需要聯合用藥，在≤85mmHg和≤80mmHg組中此比例分別上升為68%和74%。而且聯合治療方案有很好的耐受性，這被認為是絕大多數病人成功到達目標血壓的關鍵因素。HOT研究給我們一個新的提示，即重視聯合用藥。7/28/202360聯合用藥的重要性1999年WHO/ISH指南指出，在推薦劑量下的單一藥物治療時，經撫慰劑校正后SBP和DBP平均降低4%～8%，不同類別的藥物聯合應用能較單用一種藥物更大幅度地降低血壓，降壓幅度大約是單用一種藥物時的2倍，即約降低8%～15%。對于很多高血壓患者來說，單一藥物治療并不能使血壓降至理想水平，而藥物劑量的增加常伴隨副作用的加大，往往使患者難于耐受，這時，最正確的選擇便是聯合用藥。現已被證實有效的聯合用藥組合有：利尿劑+β阻滯劑，利尿劑+血管緊張素轉換酶抑制劑〔ACEI〕〔或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑〕，鈣拮抗劑〔二氫吡啶類〕+β阻滯劑，鈣拮抗劑+ACEI，α阻滯劑+β阻滯劑。7/28/202361鈣拮抗劑(CCB)

的應用評價

鈣拮抗劑(CCB)的應用評價7/28/202362

鈣拮抗劑(CCB)的應用評價

CCB是80年代開展起來的一類心血管新藥，帶來了心血管治療的一場革命。現已廣泛應用于高血壓、冠心病、心律失常、腦血管病的治療，尤其對老年高血壓病人特別有效，單用此藥即能滿意控制血壓水平。近年在美國，鈣拮抗劑在老年人降壓治療中有增無減，已成為最常用藥物〔單用占23.9%，與利尿劑合用占5.4%〕，在中國和日本，接受高血壓和心絞痛治療的病人中，分別有1/2和3/4使用鈣拮抗劑這類藥物的突出優點是：降壓過程不減少心腦腎等重要生命器官的血流量；對血糖、血脂等代謝無不良影響；二氫吡啶類對心肌收縮力和房室傳導功能影響很小；副作用少，服藥順從性好。7/28/202363鈣拮抗劑(CCB)的應用評價現有我國的CNIT、STONE、Syst-China和國際協作的Syst-Eur、HOT-Study等臨床研究證明:老年高血壓病人經鈣拮抗劑長期治療能明顯降低心腦血管并發癥的發病率和死亡率，其作用大小似乎與利尿劑或β阻滯劑相似。Syst-Eur還證實:可預防老年性癡呆的發生，經尼群地平治療2年以上，特發性癡呆的發生率下降了50%。但由于以上試驗CHD終點事件很少，難于確切評價對CHD的影響。7/28/202364鈣拮抗劑(CCB)的應用評價鈣拮抗劑也是引起爭論最大的一類藥物有關鈣拮抗劑是否增加心血管事件的危險尤其是CHD的死亡率，是否增加腫瘤與出血的危險的意見分歧很大而且爭論不休，引起各界極大關注，甚至美國FDA也警告使用短效硝苯地平有危險。為此，WHO/ISH專門成立了特別問題專家小組〔AdHocSub-committee〕對鈣拮抗劑的平安性進行評估結論是：現有資料不能確定有關鈣拮抗劑對CHD、腫瘤及出血的危險性影響是有益或害。7/28/202365鈣拮抗劑(CCB)的應用評價雖然在國際上對鈣拮抗劑的應用仍持不同態度，但硝苯地平是近20年來我國治療高血壓應用最廣泛的降壓藥，多年來并未見發生嚴重不良反響的報道而且在我國，高血壓的主要并發癥是腦卒中，而不是心肌梗死故仍推薦鈣拮抗劑為治療老年高血壓第一線藥，尤其適用于ISH患者，對合并CHD者，那么宜選用長效制劑。7/28/202366老年患者單純收縮期高血壓心絞痛周圍血管病頸動脈硬化妊娠－ESHESC2003CCB的適合人群7/28/202367氨氯地平〔amlodipine〕的應用評價氨氯地平〔amlodipine〕〔商品名：絡活喜〕是80年代中期問世的第二代1，4二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)抑制血管平滑肌細胞的Ca2+內流，還能抑制交感神經末稍釋放去甲腎上腺素，使血漿兒茶酚胺下降，從而導致小動脈松弛和擴張，它主要作用周圍血管，也可擴張冠狀動脈和腎動脈。該藥與受體部位作用發生緩慢，使其擴張血管作用平穩，因而大為減少了與其它降壓藥物快速血管擴張相關的不良反響。7/28/202368氨氯地平〔amlodipine〕的應用評價氨氯地平對心臟傳導系統和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負荷，逆轉左室肥厚，近來有報道認為可平安地用于心力衰竭病人。氨氯地平對血糖、血脂及血清電解質無不良影響。研究說明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白膽固醇受體表達，延緩動脈粥樣硬化，減少膽固醇在動脈壁的沉積，還可抑制血小板凝集。7/28/202369氨氯地平〔amlodipine〕的應用評價

本臨床試驗中氨氯地平組85例給予氨氯地平10mg/d，連續治療3年后結果：降血壓效果：顯效53例，有效19例，無效13例，總有效率84.7％,顯示氨氯地平降血壓有效；對左心室肥厚(LVH)的逆轉率為：20.5%，顯示對LVH有逆轉作用；對BUN、Cr及24小時尿蛋白量定性分析：逆轉率分別為：16.3%、100%、100%，顯示對腎功能均有保護作用；眼底血管病變好轉率為：85.0%,顯示能保護周圍血管；不良反響率為：23.53%,輕微能耐受。本研究說明:氨氯地平治療老年高血壓病既可降壓達標，又可使LVH逆轉，且能保護心腎及周圍血管功能，不良反響輕微能耐受。7/28/202370血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的應用評價

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的應用評價7/28/202371

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的應用評價

ACEI是一類具有里程碑式意義的心血管藥除廣泛用作抗高血壓、抗心肌缺血藥物外，業已證實：ACEI能顯著降低各型心衰病人的總死亡率和住院率；對改善心肌梗死后心功能、提高生存率，對Ⅱ型糖尿病、糖尿病腎病、慢性腎功能不全均具有良好效果；對伴發糖尿病的高血壓患者，ACEI〔依那普利〕能有效預防心血管并發癥特別是心肌梗死的發生，效果好于鈣拮抗劑〔尼索地平〕。大量研究證實：ACEI〔特別是第2、3代〕與其他類型抗高血壓藥物降壓作用相當，其特點是作用平穩，副作用少于利尿劑、β阻滯劑和中樞性降壓藥，易為老年人耐受，對脂質、糖代謝有良好影響，更重要的是能保護甚至逆轉靶器官損害。7/28/202372

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的應用評價

據國內一組Ⅱ期高血壓患者平均3.4年的臨床觀察，長期服用ACEI〔依那普利〕不僅能使高血壓持續穩定在正常水平，而且能使左室肥厚逆轉、心功能改善，24h尿蛋白排泄量下降，眼底病變好轉且無腦卒中發生國內有報道，在改善老年高血壓患者生活質量方面，ACEI〔卡托普利〕優于鈣拮抗劑〔硝苯地平〕及β阻滯劑〔阿替洛爾〕。有一個評價ACEI治療高血壓的大規模試驗CAPPP已經結束，證實卡托普利能減少心血管病發病率和死亡率，其有益作用與利尿劑和β阻滯劑相似。7/28/202373

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的應用評價

ACEI的副作用主要是令人煩燥的干咳，尤多見于婦女和老人，發生率約10%，通常停藥數天后消失。基于ACEI的良好療效，推薦其作為高血壓合并心衰、糖尿病及由高血壓或糖尿病引起的腎臟疾病的首選用藥。7/28/202374貝那普利(benazepril〕的應用評價貝那普利(benazepril)(商品名：洛汀新)是WHO推薦的一線抗高血壓藥物，是當前國際上高血壓藥物中臨床療效佳、平安性高、不良反響小的藥物，是第一個能適用于肝、腎功能不全的高血壓患者的ACEI。7/28/2023757/28/202376貝那普利(benazepril〕的應用評價貝那普利是一個前體藥物，口服吸收后在體內經肝臟水解生成活性的二元羧酸貝那普利拉，貝那普利和貝那普利拉都能夠與ACE競爭性結合，降低ACE活性，阻斷ACE將血管緊張素I轉化為血管緊張素Ⅱ，降低血管阻力，從而降低血壓。貝那普利由于是前體藥物，需經水解為二元酸才起作用，所以其作用緩慢，但作用強而持久，單次服藥30min后出現ACE抑制作用，1h達抑制頂峰，頂峰時抑制程度達90％以上，至48h抑制程度仍可達5O％。含羧基的長效ACEI--貝那普利是一種具有抗重塑效應，改善心臟功能的較滿意的抗高血壓新藥。7/28/202377貝那普利(benazepril〕的應用評價近年發現在多種神經、體液因素中腎素--血管緊張素--醛固酮系統(RAAS)，特別是心臟局部的RAAS對左心室肥厚(LVH)的影響最為嚴重，ACEI通過抑制RAAS的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)使之生成減少，可出現：①外周血管阻力降低，血壓下降，左室后負荷減輕，因壓力負荷增加而觸發的心肌細胞肥大可減輕或逆轉；②AngⅡ直接引起的心肌細胞肥大的作用減輕或消失;③AngⅡ的減少可使醛固酮(ACD)分泌減少，由ACD所引起的心肌細胞肥大的作用減輕或消失；④實驗證明，ACEI本身對心肌膠原具有獨特的作用，可抑制新膠原形成和改善心肌纖維化；⑤AngⅡ減少后，交感神經興奮性降低，兒茶酚胺分泌減少，從而減輕或消除兒茶酚胺引起的心肌肥厚。7/28/202378貝那普利(benazepril〕的應用評價此藥的特點是作用持續時間較長，不良反響輕微。眾多的研究資料說明，此藥在降低血壓的同時，具有不同程度的逆轉左室和血管肥厚、抗動脈硬化、改善血脂代謝和腎功能等良好作用，能減少心腦血管病的發生。而且貝那普利降壓不出現首劑低血壓反響、體位性低血壓及反射性心率加快，這種不超越自我調節范圍內的平穩降壓藥物很適合于老年高血壓患者。7/28/202379貝那普利(benazepril〕的應用評價本臨床試驗中貝那普利組給予貝那普利20mg/d，連續治療3年后結果：降血壓效果：顯效56例，有效17例，無效12例，總有效率85.9％,顯示貝那普利降壓有效；對左心室肥厚的逆轉率為:28.9%，顯示對病人左心室肥厚有逆轉作用；對BUN、Cr及24小時尿蛋白量定性分析，逆轉率分別為：32.7%、100%、90.9%，顯示對腎功能均有保護作用；眼底血管病變好轉率為：86.4%,顯示