兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療評析系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SＬＥ)是一種全身性多系統(tǒng)損害同時具有多種自身抗體的自身免疫性疾病,其病因不明,一般認(rèn)為是由遺傳、環(huán)境和性激素等多因素相互作用引發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂所致。兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡是兒科常見的自身免疫性疾病，患兒體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體，導(dǎo)致多系統(tǒng)多器官損傷。兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的早期診斷北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科姚勇摘要:系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)是一種全身性多系統(tǒng)損害同時具有多種自身抗體的自身免疫性疾病，其病因不明,一般認(rèn)為是由遺傳、環(huán)境和性激素等多因素相互作用引發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂所致。本癥好發(fā)于青春期和育齡女性,準(zhǔn)確發(fā)病率和患病率尚不清楚,估計<15歲兒童SLE發(fā)病率為0.0４～0.０6/１萬，患病率為0.4～2５.0/1萬,以亞洲地區(qū)女童發(fā)病較高。隨SLＥ治療的進(jìn)展，該病不良預(yù)后的發(fā)生已大大降低，但５年生存率只有85．3%,死亡的威脅依然很大。進(jìn)一步降低病死率、改善預(yù)后、提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵在于提高本病的早期診斷能力和及早合理的治療,因而如何提高SLE早期診斷能力，值得兒科醫(yī)師重視。關(guān)鍵詞:系統(tǒng)性紅斑狼瘡

早期診斷

兒童

目前,兒童ＳLＥ診斷主要依據(jù)1982年美國風(fēng)濕病協(xié)會修訂的SLＥ診斷標(biāo)準(zhǔn),凡符合ll項(xiàng)中4項(xiàng)以上者可臨床確診；其診斷的敏感性和特異性均在9６%左右,但對于早期、輕癥、不典型SLE病例或一些其他自身免疫性疾病患兒,該診斷標(biāo)準(zhǔn)易于漏診或誤診。因SLE病因不明，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏一致性,病情輕重不一，因此臨床易被誤診為原發(fā)性腎小球腎炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ＩTP)、過敏性紫癜、溶血性貧血、結(jié)核病、幼年類風(fēng)濕病、傳染性單核細(xì)胞增多癥等,尤其是早期和不典型病例，有統(tǒng)計顯示SLE早期就診的發(fā)現(xiàn)率僅25.9%。ＳLＥ早期診斷的基礎(chǔ)在于臨床意識

導(dǎo)讀：要想做到早期診斷,應(yīng)在給予足夠重視的基礎(chǔ)上同時熟悉兒童SLE的臨床表現(xiàn)。簡言之就是“想得到才能做得到”。SLE易于臨床誤診的主要原因有:1．客觀原因:本病雖有多系統(tǒng)損害，但各系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)常有先后。首發(fā)癥狀可能是隱匿發(fā)病，常缺乏特異性和具有反復(fù)和可緩解性，如發(fā)熱、乏力、周身不適、身體質(zhì)量下降、關(guān)節(jié)酸痛等早期癥狀;也可能是以任一系統(tǒng)或器官受損為首發(fā)表現(xiàn),如“過敏性紫癜”、“腎炎或腎病”、“ITP”等．這些疾病表現(xiàn)有時能較多系統(tǒng)性損害提前數(shù)月甚至數(shù)年。2.主觀原因：精細(xì)的專業(yè)分工使我們的診斷思路易于局限在本專業(yè)領(lǐng)域．而SLE在兒科相對較少,對其臨床特點(diǎn)認(rèn)識不足，造成我們常不易及時考慮到此癥,尤其是對男童SＬE,增加了延誤診斷的可能。二、熟悉兒童SLE臨床表現(xiàn)特點(diǎn)是早期診斷的基礎(chǔ)?

兒童SLＥ同樣有明顯的性別傾向和年齡分布特點(diǎn)，兒童期男女比例約1：4,青春期后接近成人1:8．0～12．５;以青春期女性居多,<５歲者少見,新生兒偶見。我科92例SＬE中≥10歲者占93．5％,男女比例為１：4．2。兒童期SＬE臨床上多系統(tǒng)損害特點(diǎn)突出（常常是兩個或以上系統(tǒng))，常較成人期發(fā)病嚴(yán)重,尤其是腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，愈早發(fā)病，預(yù)后愈差;其中以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛及腎臟、血液、消化等系統(tǒng)受累最為多見。兒童SＬＥ臨床常見的表現(xiàn)有發(fā)熱(９0%)、皮疹(80%）、腎臟(8６%)、關(guān)節(jié)痛(４0%－６0％）、血液(58％)、呼吸(５0%)、心血管(4０％)、消化(33%)、神經(jīng)精神癥狀(２０%～3０%)等，各種表現(xiàn)常具特點(diǎn)。１.發(fā)熱是兒童SLE最常見的臨床表現(xiàn)，也是常見的首發(fā)癥狀之一,具有熱型不定、反復(fù)發(fā)生、激素敏感、自發(fā)緩解特點(diǎn)。作為狼瘡活動的表現(xiàn)應(yīng)注意同感染性發(fā)熱相鑒別。

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2．皮膚、黏膜兒童SLE皮疹易見,可以是任何形式，以滲出性為主，呈現(xiàn)光敏性(16％）特點(diǎn)。兒童ＳLE時面頰蝶形紅斑的發(fā)生率較成人為多(后者盤狀紅斑多見)，為30％～５0％;有些表現(xiàn)為反復(fù)性蕁麻疹、紫癜樣或大皰樣皮疹、慢性皮膚潰瘍等，少數(shù)見網(wǎng)狀青斑。部分患兒有雷諾現(xiàn)象或指端發(fā)紅、腫痛等小血管炎表現(xiàn)。兒童SLE時反復(fù)口腔潰瘍的發(fā)生較成人多，常因懷疑營養(yǎng)不良而被家長和醫(yī)生忽視。約15％有脫發(fā)現(xiàn)象。臨床病史詢問和仔細(xì)體檢十分重要。 3.關(guān)節(jié)以痛為主,可有關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)腔積液，但無關(guān)節(jié)變形，有別于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；受累關(guān)節(jié)大小均可(腕、肘、膝、指等)，以手足小關(guān)節(jié)為多，常癥狀輕，出現(xiàn)較早,有一定游走性和自發(fā)緩解特點(diǎn);無癥狀膝關(guān)節(jié)滲出易見。注意病史詢問。

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4.腎臟是ＳＬＥ最常累及的臟器，臨床＞8０％有腎實(shí)質(zhì)受累證據(jù),可表現(xiàn)為腎病綜合征、腎炎、血尿和(或)蛋白尿及間質(zhì)損害等，嚴(yán)重者有腎功能異常；幾乎所有SＬE病例有腎組織病理學(xué)改變，狼瘡性腎炎（LN)的腎病理改變以Ⅳ、V型為主(WＨO病理分型),無狼瘡腎炎患者腎組織病理改變則以Ⅱ型為主。應(yīng)特別指出:(1）狼瘡性腎炎可是首發(fā)或唯一的臨床表現(xiàn)，尤在男童；（２)腎組織免疫病理呈現(xiàn)“滿堂亮”時,應(yīng)高度警惕LN,部分“滿堂亮”患兒屬遲發(fā)型,可在數(shù)年乃至十幾年后最終表現(xiàn)為SＬE。

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5．血液系統(tǒng)也是SLE常累及的系統(tǒng)之一。主要表現(xiàn)為貧血(50%~90％)，以非免疫性因素為多，免疫性溶血性貧血占10％~4０％;白細(xì)胞減少的發(fā)生僅次于貧血,常＜4．5×１０9／L:血小板減少25％～５０％，臨床不1%～1０%IＴP患兒最終發(fā)展為SLE。Perez等觀察到約3３％IＴP患兒檢測出ANA(＋),且經(jīng)過平均2.３年后其中31％發(fā)展為典型的SＬＥ；尤其是IＴP行脾切除術(shù)后患者。??

6．呼吸系統(tǒng)以胸膜炎伴胸腔積液為最多見,部分可見慢性阻塞性肺病、肺浸潤、肺栓塞和急性肺出血等。

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7.心血管系統(tǒng)以心包炎最常見,但少有心包壓塞。約20％有心肌炎;心內(nèi)膜炎時易累及瓣膜(二尖瓣最多)，程度常輕,臨床可聞及相應(yīng)雜音；心電圖主要為T波改變。?

８、肝脾、淋巴結(jié)SＬE時肝大(７5％)較脾大（２５％）常見，且常有轉(zhuǎn)氨酶升高,部分可有黃疸(注意與溶血性貧血、病毒性肝炎等鑒別)；可有無痛性淺表淋巴結(jié)大。

9.其他系統(tǒng)消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相對較少。前者主要表現(xiàn)為慢性腹痛、惡心、吐瀉等,部分有腹水或急腹癥樣表現(xiàn)(腸梗阻、腸穿孔、腹膜炎等)。后者發(fā)生占２0％~3０％,若臨床細(xì)致觀察、采用敏感檢驗(yàn)手段，狼瘡腦診斷可能超過４5%。狼瘡腦可在SＬE任何時期，大多在發(fā)病最初2年內(nèi)，4％～l0%有精神行為改變（與糖皮質(zhì)激素應(yīng)用無關(guān)）常為臨床忽視,明顯者可有頭痛、癲癇、偏癱、突發(fā)性視神經(jīng)炎或感音性耳聾等,7０%腦電圖異常，頭顱ＭRI較ＣＴ更為敏感。兒童狼瘡腦發(fā)生舞蹈癥較成人為多。??

l0.男童SＬE男童發(fā)生SＬＥ的機(jī)會相對成年男性為多,且男童SＬＥ多系統(tǒng)損害傾向差,以發(fā)熱、皮疹、腎臟、血液受累為多，關(guān)節(jié)、口腔潰瘍少見；臨床癥狀重,以腎臟受累最為突出(ＬN(yùn)可以是首發(fā)或唯一表現(xiàn))癥狀出現(xiàn)早、受累程度嚴(yán)重、病情進(jìn)展快、預(yù)后較差。??

11．新生兒狼瘡(NLＥ)極少見,多發(fā)生于Ｒo/SSA(+)、Ｌa／ＳSB(+)SLE母親所生新生兒,大多無臨床癥狀，部分生后數(shù)小時或數(shù)天出現(xiàn)環(huán)狀紅斑、鱗屑狀紅斑，白細(xì)胞/血小板降低,肝大等,先天性完全性心臟傳導(dǎo)阻滯(ＣEI-IB)是最特征和最嚴(yán)重表現(xiàn),少見但有致命性。一項(xiàng)歐美多中心前瞻性研究顯示：抗Ro-SＳA(+)和(或)抗Lａ—SsA(+）母親所產(chǎn)128名新生兒中,皮膚型NＬE發(fā)生率為ｌ6％,血液異常和轉(zhuǎn)氨酶升高分別為27％和2６％,僅有1．6％現(xiàn)CEHBL。因此,對于患SＬＥ或其他自身免疫性疾病孕婦所產(chǎn)新生兒，或發(fā)生ＣCＨB的新生兒應(yīng)重點(diǎn)檢查。三、兒童SLＥ的免疫學(xué)特點(diǎn)導(dǎo)讀:熟悉兒童SLE的免疫學(xué)特點(diǎn),才能更準(zhǔn)確地做好ＳLE的實(shí)驗(yàn)室診斷。兒童SLＥ具有自身免疫性疾病共同的免疫特征：血沉快、c反應(yīng)蛋白升高、高丫球蛋白血癥、Ｃ3降低、自身抗體陽性。SLＥ時可有多種自身抗體檢出,如抗核抗體(ANＡ）、抗血小板抗體、抗紅細(xì)胞膜抗體、抗微粒體抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANcA)、抗磷脂抗體(APLA)等，其中以ＡNＡ譜最重要。高滴度ＡNＡ(+)、dｓ-ＤＮA（+)、抗Sｍ(+）對于SLE最具診斷意義,兒童SLＥ較成人有更高dｓ-DＮＡ、Sm和RＮP陽性率。?

１．血沉常明顯加快（＞40~60mm／lh)，有別于一般感染性疾病。

２.血c常明顯降低(＜0.6５g/L),且常同時伴C4下降。僅約5%的SＬＥ無低補(bǔ)體血癥。

3．抗核抗體ANA通常陽性。免疫熒光以膜型最具有診斷價值;抗體滴度>1：1６0，但兒童SLE抗體水平常不及成人高。值得注意ANA（+）并非就意味著患ＳＬE,在幼年類風(fēng)濕病、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病、硬皮病、慢性活動性肝炎、藥物性狼瘡等疾病時也可見ANA(+)；另外約4％SLE其AＮA陰性。?

４．雙鏈DＮA(ds—DＮA)對SLE診斷的特異性高,且與狼瘡活動性有關(guān)，其敏感性為4０%~80％。??

5.抗可提取核抗原(ENA)ＥNＡ包括Sｍ、ＲNP、Ro/ＳＳA、La/SSB等，其中抗Ｓｍ是SLE標(biāo)志性抗體,敏感度約30%。抗Ｒo/ＳＳA、La／ＳSＢ常與皮膚損害有關(guān)，兒童SLE時陽性率較低。

6．抗核小體抗體（AnuＡ)和抗染色質(zhì)抗體(antｉ-cｈromatinａntibｏdｙ，A）均為近年在SLＥ診斷中提出,ＳLE時兩者陽性率明顯高于其他自身免疫性疾病，具有診斷價值，且與狼瘡活動和狼瘡性腎炎關(guān)系密切。ＳＬＥ診斷時AnuＡ特異性為55.４%～97.7%，是繼ds－DNＡ、Sm后又一SLE標(biāo)志性抗體,且與狼瘡活動相關(guān)；在ds-ＤNA和Sm陰性時，AnｕA陽性率為61、6％～６8．０%，更顯其在診斷中的價值,聯(lián)合檢測dｓ-ＤNA和AnuA可提高SLE的診斷率(9５％)；ＳLE時AｎｕA敏感度為6９．9％～74.1%,尤其伴LN組,陽性率可達(dá)８1．8％,明顯高于無LN組。Ｃerverａ等研究顯示AcＡ陽性率在ＳLE組（１0０例)為69%,其中伴LＮ者陽性率5８％，明顯高于無LＮ者(29%)；其他免疫性疾病組(10０例）為l6％；正常對照組(１00例）未見陽性,提示A指標(biāo)對SLE診斷具有較高的特異性和敏感性,且是ＬN(yùn)發(fā)生的危險標(biāo)志。

7.皮膚狼瘡帶試驗(yàn)（ＬBT)對SＬE診斷的特異性較高(82%），其對診斷的預(yù)測值為91%，與AＮA和ds-DNA水平相當(dāng);但敏感性只有7l%,皮損處采樣可提高檢出率。?

８．狼瘡細(xì)胞(LＥ)對ＳLＥ的特異性為７5%～90%,在ＳLE患者的血液、漿膜腔液(心包積液、胸腔積液)、腦脊液中均可檢出,但陽性率低,約30%。?

9.抗心磷脂抗體(AＣL）SLE時APLA綜合征發(fā)生率ｌ８%～6１％，ＡCL與血栓形成和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累有關(guān)。１997年美國風(fēng)濕病學(xué)會對SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂時將ACＬ陽性作為新增項(xiàng)提出。

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ｌ0．類風(fēng)濕因子(RＦ)SＬE時RF陽性率為20％～60％(平均33％),但抗體滴度>1:320者不到3０%。

11．抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA)SLＥ時有一定ＡＮＣA陽性率(16.５％)，ｐ－ＡNＣA、C-ANCA均有，但髓過氧化物酶（ＭP０)和蛋白3(Ｐ3)均陰性。

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總之,要做到兒童ＳLE早期診斷,關(guān)鍵在于兒科醫(yī)師臨床上對SＬE要予足夠重視，從病史、家族史、體檢和