第9章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides

概述

1.核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶2.核苷酸的生理功用核酸合成的原料細(xì)胞內(nèi)能量的利用形式：如ATP生理調(diào)節(jié)介質(zhì)：cAMP、cGMP輔酶的構(gòu)成成分：FAD、NAD+、NADP＋活化中間代謝物：UDPG、SAM酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑：ATP、ADP、AMP等3.注意人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)。第一節(jié)

嘌呤核苷酸代謝

MetabolismofPurineNucleotides一、嘌呤核苷酸的合成

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)過(guò)程，合成嘌呤核苷酸。

（一）從頭合成途徑(denovosynthesis)（二）補(bǔ)救合成途徑(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。

肝是體內(nèi)從頭合成的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無(wú)法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成1.合成部位除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。2.嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP3.嘌呤核苷酸的合成原料包括:天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、CO2、R-5-P天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸一碳單位一碳單位CO24.合成過(guò)程（2）IMP的合成（3）AMP和GMP的生成（1）5-磷酸核糖的活化R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶IMP生成總反應(yīng)過(guò)程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成5.嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥(niǎo)苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶6.ATP和GTP的合成

嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的

IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。7.嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成1.部位：腦、骨髓、紅細(xì)胞（胞液）。參與補(bǔ)救合成的酶：腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥(niǎo)嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi3.合成過(guò)程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP4.補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。嘌呤核苷酸合成小結(jié)

IMPR-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++1.調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)(三)嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)經(jīng)濟(jì)高效:既滿(mǎn)足需要，又不浪費(fèi)。保持平衡:維持ATP與GTP濃度的平衡。2.調(diào)節(jié)的意義第二節(jié)

嘧啶核苷酸代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides一、嘧啶核苷酸的從頭合成(一)嘧啶核苷酸的從頭合成:簡(jiǎn)單1.合成部位主要是肝細(xì)胞胞液2.合成原料谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸和R-5-P

嘧啶合成的元素來(lái)源氨基甲酰磷酸天冬氨酸3.嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)4.合成過(guò)程尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝細(xì)胞線(xiàn)粒體中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有細(xì)胞）谷氨酰胺無(wú)分布氮源變構(gòu)激活劑功能尿素合成嘧啶合成CPS-ICPS-II肝細(xì)胞線(xiàn)粒體中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有細(xì)胞）谷氨酰胺無(wú)分布氮源變構(gòu)激活劑功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I、II的區(qū)別胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi嘧啶核苷酸從頭合成特點(diǎn)：1.先合成嘧啶環(huán)，再與PRPP作用生成嘧啶核苷酸2.乳清酸核苷酸是尿嘧啶核苷酸(UMP)的前體。3.首先合成的嘧啶核苷酸是UMP。4.胞嘧啶核苷酸的合成:UMP→UDP→UTP→CTP5.脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成:dUMP→dTMP（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-合成產(chǎn)物對(duì)3個(gè)酶的負(fù)反饋調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)三、脫氧核苷酸的合成（一）二磷酸脫氧核糖核苷的生成（二）脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成（一）二磷酸脫氧核糖核苷的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)

（二）脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPdUMP來(lái)自?xún)蓚€(gè)途徑：①dUDP水解②dCMP脫氨:主要嘧啶核苷酸合成小結(jié)

UMP第二節(jié)核苷酸的分解代謝

一、嘌呤核苷酸的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解一、嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶特點(diǎn):1、黃嘌呤是重要的中間物2、嘌呤環(huán)不被破壞,嘌呤堿在人體內(nèi)分解代謝的終產(chǎn)物是尿酸（uricacid）3、催化尿酸生成的酶是黃嘌呤氧化酶。

此酶在肝、小腸及腎中活性較強(qiáng)。二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶

H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生嘧啶核苷酸的分解代謝總結(jié)1.胞嘧啶——→尿嘧啶—→→NH3+CO2+β-丙氨酸2.胸腺嘧啶——→→NH3+CO2+β-氨基異丁酸第三節(jié)核苷酸代謝與醫(yī)學(xué)的聯(lián)系一、嘌呤核苷酸的代謝異常及抗代謝物二、嘧啶核苷酸的代謝異常及抗代謝物三、核苷類(lèi)抗病毒藥物一、嘌呤核苷酸的代謝異常

及抗代謝物（一）嘌呤核苷酸的代謝異常導(dǎo)致的疾病1.Lesch-Nyhan綜合癥或稱(chēng)自毀容貌癥（HGPRT活性嚴(yán)重不足或完全缺乏，嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成途徑障礙）2.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥（SCID）3.次黃苷嘌呤核苷磷酸化酶（purinenucleosidephosphorylase,PNP）基因缺陷,導(dǎo)致T細(xì)胞免疫缺陷。4.痛風(fēng)癥(gout)嘌呤代謝病：自毀容貌綜合征(Lesch-Nyhansyndrome,LNS)

缺乏的酶：次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)遺傳方式：X連鎖隱性遺傳。可在DNA水平上作產(chǎn)前診斷。發(fā)病機(jī)理

HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥(niǎo)苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，則鳥(niǎo)苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤分解加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。臨床表現(xiàn)：

1、高尿酸血癥和高

尿酸尿癥

2、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

3、智力遲鈍，大腦癱瘓

4、舞蹈樣動(dòng)作，

尿酸的生成高嘌呤飲食體內(nèi)核酸大量分解腎疾病嘌呤核苷酸代謝酶缺陷血中尿酸含量升高痛風(fēng)尿酸鹽晶體沉積血[尿酸]>0.48mmol/L痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇（二）嘌呤核苷酸的抗代謝物

抗代謝物：指人工合成或天然存在的化合物，其結(jié)構(gòu)與生物體內(nèi)的一些正常代謝物相似，將其引入生物體后，與體內(nèi)的正常代謝物會(huì)發(fā)生特異性的拮抗作用，從而影響生物體代謝。原理：酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制或“以假亂真”嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥(niǎo)嘌呤8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目錄抗代謝機(jī)制二、嘧啶核苷酸的代謝異常

及抗代謝物（一）嘧啶核苷酸的代謝異常所致疾病乳清酸尿癥(oroticaciduria)：因缺乏嘧啶核苷酸從頭合成的酶而致此病。分2種類(lèi)型

①缺乏乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和乳清酸核苷酸脫羧酶②只缺乏乳清酸核苷酸脫羧酶

（二）嘧啶核苷酸的抗代謝物1．嘧啶類(lèi)似物（5-氟尿嘧啶）2.嘧啶核苷酸類(lèi)似物（阿糖胞苷和環(huán)胞苷是改變了核糖結(jié)構(gòu)）3.氨基酸類(lèi)似物（氮雜絲氨酸與谷氨酰胺相似）4.葉酸類(lèi)似物（氨蝶呤及甲氨蝶呤）胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)1.嘧啶類(lèi)似物

嘧啶類(lèi)似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）抗代謝機(jī)制5-FUFdUMPFUTPTMP合成酶TMP合成FUMP參入RNA分子，從而破壞RN