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文檔簡介

—南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心—住院病區日間化療放射治療生物治療微創治療溫熱治療中藥治療南京大學臨床腫瘤所細胞室藥分室病理室標本室分子室動物室學科簡介本文檔共65頁;當前第1頁;編輯于星期日\23點48分學科簡介江蘇省醫學重點學科江蘇省臨床重點專科江蘇省青年文明號江蘇省醫學分子技術重點實驗室南京大學臨床腫瘤研究所本文檔共65頁;當前第2頁;編輯于星期日\23點48分

目錄個體化療——簡介腫瘤組織——為檢查對象的個體化治療外周血漿——為檢查對象的個體化治療本文檔共65頁;當前第3頁;編輯于星期日\23點48分

目錄個體化療——簡介腫瘤組織——為檢查對象的個體化治療外周血漿——為檢查對象的個體化治療本文檔共65頁;當前第4頁;編輯于星期日\23點48分“標準化療”的成就與無奈:當今腫瘤的化療:

胃癌:FAMFAMtxEAPFPECFFOLFOXTFP

RR:28%-46%

均<50%

肺癌:RR30%-40%腫瘤“異質性”:有效率~毒副作用------個體差異……很大本文檔共65頁;當前第5頁;編輯于星期日\23點48分個體化療:

細胞水平-藥物敏感實驗

基因水平-DNA水平(突變、甲基化)

-RNA水平(mRNA、miRNA)2004年ASCO預測:

未來5-10年將是由當今標準化療向個體化療的過渡期2005年ASCO預測:

藥物基因指導下“個體化療”是腫瘤化療的一場革命2006年ASCO描述:

腫瘤的化療已經邁入“個體化療”的新時代2009年ASCO描述:

個體化醫療成為大會主題2010年以后態勢:大樣本的論文相繼發表“藥物相關基因指導下個體化療”本文檔共65頁;當前第6頁;編輯于星期日\23點48分個體化療藥物遺傳學(pharmacogenetics)藥物基因組學(pharmacognomics)藥物遺傳學:研究與藥物反應性/毒性相關的個體間DNA序列/基因多態性/甲基化的差異。藥物基因組學:將全基因組技術(即基因表達數據)用于預測一個患病個體對一個/一組藥物的敏感性或抵抗性。本文檔共65頁;當前第7頁;編輯于星期日\23點48分本文檔共65頁;當前第8頁;編輯于星期日\23點48分DPD:

二氫嘧啶脫氫酶

TS:

胸腺嘧啶核苷酸合成酶

OPRT:乳清酸磷酸核糖基轉移酶

TP:胸(腺嘧啶脫氧核)苷磷酸化酶氟脲密啶

(5-FU)本文檔共65頁;當前第9頁;編輯于星期日\23點48分足葉乙甙(VP-16)-------------------------MDM2本文檔共65頁;當前第10頁;編輯于星期日\23點48分本文檔共65頁;當前第11頁;編輯于星期日\23點48分開普拓(CPT11)----------------------------WRN本文檔共65頁;當前第12頁;編輯于星期日\23點48分Colorectalcancerstreatedwithirinotecan本文檔共65頁;當前第13頁;編輯于星期日\23點48分開普拓(CPT11)TopoI本文檔共65頁;當前第14頁;編輯于星期日\23點48分甲氨蝶呤(MTX)------------------------DHFR本文檔共65頁;當前第15頁;編輯于星期日\23點48分中國人群STAT3rs4796793位點多態性分布:

CC40.0%(IFNa敏感性較高)

CG46.7%GG13.3%干擾素(IFNa)------------------------STAT3本文檔共65頁;當前第16頁;編輯于星期日\23點48分吉西他濱(GEM)-------------------hENT1、hCNT3本文檔共65頁;當前第17頁;編輯于星期日\23點48分紫杉類

(paclitaxel,docetaxel)

1.Cytoskeletonandpaclitaxelsensitivityinbreastcancer:Theroleofβ–tubulinIntJCancer.2007;120,2078–20852.ClinicalsignificanceofclassIIIbeta-tubulinexpressionanditspredictivevalueforresistancetodocetaxel-basedchemotherapyingastriccancerIntJOncol.2006Feb;28(2):375-81

.Microtubule-AssociatedProtein-tauisaBifunctionalPredictorofEndocrineSensitivityandChemotherapyResistanceinEstrogenReceptorPositiveBreastCancerClinCancerRes2007;13(7):2061-7本文檔共65頁;當前第18頁;編輯于星期日\23點48分甲氨蝶呤(MTX)DHFR本文檔共65頁;當前第19頁;編輯于星期日\23點48分ERCC1(excisionrepaircross-Complementing1)ERCC1mRNA水平與鉑類的敏感性密切相關,可以當成鉑類化療效果的獨立預測指標。BRCA1(breastcancer1)參與DNA修復,與鉑類藥物及作用于微管蛋白藥物敏感性密切相關XRCC1

(X-rayrepaircross-complementinggroup1)XRCC1基因第399位密碼子由CGGCAG的變異可以導致編碼的氨基酸由ArgGln。變異型的DNA修復能力提高,對鉑類敏感性下降。XPD(xerodermapigmentosumpomplementarygroupD)XPD基因第751位密碼子由AAGCAG的變異導致氨基酸由LysGln。變異型的表型導致DNA修復能力的提高,鉑類敏感性下降。GSTP1(Glutathione-S-transferaseP1)GSTP1基因密碼子105位纈氨酸(Val)

轉變為異亮氨基酸(Ile)

,這一氨基酸的替換導致酶活性升高,鉑類敏感性下降。鉑類藥物療效相關基因(總結)本文檔共65頁;當前第20頁;編輯于星期日\23點48分

目錄個體化療——簡介腫瘤組織——為檢查對象的個體化治療外周血漿——為檢查對象的個體化治療本文檔共65頁;當前第21頁;編輯于星期日\23點48分

1、方法學建立——胃癌石蠟包埋組織檢查微量的mRNA水平

2、開展胃癌化療與療效預后的隨訪

3、系統檢查了如下基因狀況

ERCC1mRNA&proteinexpressionTsmRNA&proteinexpressionOPRTmRNA&proteinexpression篩選提高化療效果的

XRCC1Arg399GlnSNP基因標志

GSTP1Ile105ValSNPXPDLls751GlnSNP4、統計學分析:與療效及生存時間的關系胃癌

——

生物標志篩選+臨床研究

從1760例胃癌中篩選出完整隨訪信息的病人本文檔共65頁;當前第22頁;編輯于星期日\23點48分IF:4.0

他引次數:22胃癌

——

生物標志篩選+臨床研究

5、發現:ERCC1mRNA與含鉑方案療效與預后有關

發現:XRCC1Arg399GlnSNP與含鉑方案療效與預后有關

發現:GSTP1Ile105ValSNP和XPDLls751GlnSNP無統計意義這一發現與西方人群有明顯差異

IF:4.51

他引次數:19本文檔共65頁;當前第23頁;編輯于星期日\23點48分6、進一步檢查了如下基因mRNA水平

BRCA1mRNARAP80mRNASUMO調控途徑核心基因PIAS1和PIAS4mRNA

發現:BRCA1水平高者含Doc化療生存時間是低表達者的

2-3倍IF:14.6胃癌

——

生物標志篩選+臨床研究

國科金本文檔共65頁;當前第24頁;編輯于星期日\23點48分7、癌性腹水開展了系列性基因標志的檢查

ERCC1mRNA

BRCA1mRNAβ-tubulin

mRNATs

mRNA、

OPRTmRNAcellfreemiR-152cellfreemiR-21cellfreemiR-146a…..胃癌

——

生物標志篩選+臨床研究

23種miRNAs本文檔共65頁;當前第25頁;編輯于星期日\23點48分胃癌

——

生物標志篩選+臨床研究

再次證實:BRCA1與紫衫療效顯著相關

ERCC1與鉑類療效顯著相關

發現:miR-152

與紫衫療效具有相關性

本文檔共65頁;當前第26頁;編輯于星期日\23點48分胃癌個體化治療BREC-CHINA

——前瞻性臨床研究BREC-AGC

胃癌“生物標志指導下個體化療”的隨機對照前瞻性研究本文檔共65頁;當前第27頁;編輯于星期日\23點48分倫理批文CRF報告表T2-T3RAP80(T1-T2BRCA1)T2-T3RAP80(T3BRCA1)Gem/CisDocetaxelDocetaxel/CisT1RAP80(T1-T3BRCA1)CONTROLDocetaxel/CisAdvancedNSCLC1:1EXPERIMENTAL肺癌治療啟動肺癌個體化化療BREC-CHINA前瞻性多中心臨床研究本文檔共65頁;當前第28頁;編輯于星期日\23點48分

目錄個體化療——簡介腫瘤組織——為檢查對象的個體化治療外周血漿——為檢查對象的個體化治療本文檔共65頁;當前第29頁;編輯于星期日\23點48分新一代血清生物標志

------在腫瘤個體化藥物治療中的應用前景

劉寶瑞

Ph.DMD南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心南京大學臨床腫瘤研究所本文檔共65頁;當前第30頁;編輯于星期日\23點48分目錄

一、血清中含有大量腫瘤生物信息二、血清中分子靶向藥物生物標志

三、血清中化療藥物療效生物標志四、南京大學附屬鼓樓醫院的探索本文檔共65頁;當前第31頁;編輯于星期日\23點48分一、血清中含有大量腫瘤生物信息傳統意義上的生物標志

目的:腫瘤診斷和隨訪回顧性預測治療效果內容:血清蛋白標志CEAAFPCA125CA199CY211

CA242CA724PSAfPSA

本文檔共65頁;當前第32頁;編輯于星期日\23點48分一、血清中含有大量腫瘤生物信息2.新一類血清生物標志——藥物療效標志及預后標志

目的:前瞻性預測藥物治療效果及腫瘤患者的預后

predictivemarkerprognosticmarker

內容:外周血循環腫瘤細胞外周血循環特定的DNA

外周血循環特定的RNA

外周血循環特定的miRNA本文檔共65頁;當前第33頁;編輯于星期日\23點48分一、血清中含有大量腫瘤生物信息文獻綜述——循環腫瘤細胞及游離DNA本文檔共65頁;當前第34頁;編輯于星期日\23點48分Circulatingnucleicacidsasapotentialsourceforcancerbiomarkers.Russia.CurrMolMed.2010Mar;10(2):142-65.SincetheassociationofcirculatingDNAlevelchangeswithtumorgrowthwasdiscoveredmanyattemptshavebeenmadetodevelopthesensitiveandrobustblood-basedtestsforearlytumordiagnostics.BothgenomicaswellasmitochondrialDNAquantificationinthecirculationhavebeenextensivelyevaluatedasadiagnosticandprognostictooltomonitorcancertherapy.Cell-freeDNA

bearingthesamegeneticandepigeneticchangesasthetumortissueswereshowntobedetectableinplasma/serumofcancerpatientsindicatingtheprincipalpossibilitytocreatetheminimallyinvasivediagnostictestsbasedontumor-specificDNAmarkers.ApartfromcirculatingDNA,tumor-derivedRNA

inplasma/serumwasfoundtobeapromisingapproachforthedevelopmentofcancermarkers.Resultsofthelasttwoyearsestablishthequantificationofthe

tumor-derivedmicroRNAs

inplasma/serumasanextremelypromisingapproachforcancerdiagnostics.一、血清中含有大量腫瘤生物信息文獻綜述——循環DNA~RNA~miRNA本文檔共65頁;當前第35頁;編輯于星期日\23點48分一、血清中含有大量腫瘤生物信息文獻——血漿RNA與mRNA本文檔共65頁;當前第36頁;編輯于星期日\23點48分一、血清中含有大量腫瘤生物信息Chemosensitivityprofileassayofcirculatingcancercells:prognosticandpredictivevalueinepithelialtumors.Roma,Italy.IntJCancer2010;126(10):2437-47..Theprognosticvalueassociatedwiththedetectionofcirculatingtumorcells(CTCs)inmetastaticbreastcancerbytheCellSearchtechnologyraiseadditionalissuesregardingthebiologicalvalueofthisinformation.Wepostulatedthatadrug-resistanceprofileofCTCsmaypredictresponsetochemotherapyincancerpatientsandthereforecouldbeusedforpatientselection.Onehundred5patientswithdiagnosisofcarcinomawereenrolledinaprospectivetrial.CTCswereisolatedfromperipheralblood,andpositivesampleswereevaluatedforthe

expressionofapanelofgenesinvolvedinanticancerdrugsresistance.Sensitivityofthetest:abletopredicttreatmentresponsein98%ofpatients.Specificityofthetest:100%;nosamplefromhealthysubjectwaspositiveforthepresenceofCTCs.Weidentifiedadrug-resistanceprofileofCTCs,whichispredictiveofresponsetochemotherapy,independentoftumortypeandstageofdisease.Thisapproachmayrepresentafirststeptowardtheindividualizationofchemotherapyincancerpatients.文獻——循環腫瘤細胞的個體化療標志本文檔共65頁;當前第37頁;編輯于星期日\23點48分一、血清中含有大量腫瘤生物信息本文檔共65頁;當前第38頁;編輯于星期日\23點48分二、血清中分子靶向藥物療效標志

1.外周血EGFR突變

2.胸水EGFR突變

3.外周血Kras突變

4.外周血Her2mRNA水平

本文檔共65頁;當前第39頁;編輯于星期日\23點48分二、血清中分子靶向藥物療效標志

1.外周血EGFR突變(廣州)

Detectionofepidermalgrowthfactorreceptormutationsinplasmabymutant-enrichedPCRassayforpredictionoftheresponsetogefitinibinpatientswithnon-small-celllungcancer.HeC,LiuM,ZhouC,GuangzhouChina.IntJCancer.2009;125(10):2393-9.SpecimensourceandmethodsforEGFRmutationanalysisarelimitedbytissueavailabilityandtechnicalfeasibilityinclinicalapplication.Therefore,thecurrentstudyisdesignedtoestablishablood-basedapproachfortheassessmentofEGFRmutationsinNSCLCpatients,inparticulartheadvancedstage,andtotestitsclinicalapplication.Plasmasampleswereobtainedfromtheenrolled134NSCLCpatients.ThedetectionrateoftheEGFRexon19deletionsandexon21L858Rwas49.3%(66/134)bytheblood-based,mutant-enrichedpolymerasechainreaction.Inthepairedtumorandplasmasamples,thedetectedmutanttypesofeachpairrespectivelybydirectsequencingandmutant-enrichedpolymerasechainreactionwereconcordantin17of18(94.4%).Inthepatientstreatedwithgefitinibasasecond-linetherapy,thosewithplasmaEGFRmutationhaveaprolongedmedianprogression-freesurvivalcomparedwiththosewithEGFRwildtype(7.609vs.2.877months,p=0.002).Oncomparingtheefficacyofgefitinibwiththatofdocetaxel,itwasfoundthatthemedianprogression-freesurvivalwassignificantlylongerforpatientstreatedwithgefitinibthanthosewithdocetaxelinthoseharboringplasmaEGFRmutation(7.609vs.3.192months,p=0.006).Theseresultssuggestthattheblood-basedEGFRmutationstesthastheabilitytoprovideareliableguidanceforclinicaldecisionmakingforthetreatmentoftheadvancedNSCLCpatients.本文檔共65頁;當前第40頁;編輯于星期日\23點48分二、血清中分子靶向藥物療效標志

1.外周血EGFR突變(北京)

EpidermalgrowthfactorreceptormutationsinplasmaDNAsamplespredicttumorresponseinChinesepatientswithstagesIIIBtoIVnon-small-celllungcancer.

BaiH,MaoL,WangHS,BeijingCancerHospitalJClinOncol.2009Jun1;27(16):2653-9PlasmaDNAsamplesandmatchedtumorsfrom230patientswithstagesIIIBtoIVNSCLCwereanalyzedforEGFRmutationsinexons19and21byusingdenaturinghigh-performanceliquidchromatography.WecomparedthemutationsintheplasmasamplesandthematchedtumorsanddeterminedanassociationbetweenEGFRmutationstatusandthepatients'clinicaloutcomesprospectively.In230patients,wedetected81EGFRmutationsin79(34.3%)ofthepatients'plasmasamples.Wedetectedthesamemutationsin63(79.7%)ofthematchedtumors.Sixteenplasma(7.0%)andfourteentumor(6.1%)samplesshoweduniquemutations.Inthe102patientswhofailedplatinum-basedtreatmentandwhoweretreatedwithgefitinib,22(59.5%)ofthe37withEGFRmutationsintheplasmasamples,whereasonly15(23.1%)ofthe65withoutEGFRmutations,achievedanobjectiveresponse(P=.002).PatientswithEGFRmutationshadasignificantlylongerprogression-freesurvivaltimethanthosewithoutmutations(P=.044)inplasma.EGFRmutationscanbereliablydetectedinplasmaDNAofpatientswithstagesIIIBtoIVNSCLCandcanbeusedasabiomarkertopredicttumorresponsetoTKIs.本文檔共65頁;當前第41頁;編輯于星期日\23點48分二、血清中分子靶向藥物療效標志

1.胸水EGFR突變(日本)

EGFRmutationstatusintumour-derivedDNAfrompleuraleffusionfluidisapracticalbasisforpredictingtheresponsetogefitinib.KimuraH,Japan.BrJCancer.2006;95(10):1390-5.Weobtained43samples,whichwasthecell-freesupernatantofpleuralfluid,fromJapaneseNSCLCpatients,andexaminedthemforEGFRmutations.Theepidermalgrowthfactorreceptormutationstatuswasdeterminedbyadirectsequencingmethod(exons18-21inEGFR).EGFRmutationsweredetectedin11cases(E746_A750delinsevencases,E746_T751delinsAinonecase,L747_T751delinonecase,andL858Rintwocases).AcomparisonbetweentheEGFRmutantstatusandtheresponsetogefitinibinthe27patientswhoreceivedgefitinibrevealedthatallsevenpatientswithpartialresponseandoneofthesevenpatientswithstablediseasehadanEGFRmutation.NoEGFRmutationsweredetectedinthepatientswithprogressivedisease.TheresultssuggestthatDNAinpleuraleffusionfluidcanbeusedtodetectEGFRmutationsandthattheEGFRmutationstatusmaybeusefulasapredictoroftheresponsetogefitinib.本文檔共65頁;當前第42頁;編輯于星期日\23點48分二、血清中分子靶向藥物療效標志

1.外周血及胸水EGFR突變(上海)

Predictionofepidermalgrowthfactorreceptormutationsintheplasma/pleuraleffusiontoefficacyofgefitinibtreatmentinadvancednon-smallcelllungcancer.JianG,SongwenZ,CaicunZ.JCancerResClinOncol.2010;136(9):1341-7.ThefreeDNAwasisolatedfromtheplasmaof56casesandpleuraleffusionofanother32casesofadvancedNSCLC.FivecommontypesofEGFRmutationswereanalyzedbyLightCyclePCRwithTaqman-MGBprobes.EGFRgenemutationswerefoundin22ofallthe88(25%)NSCLCpatients(23.2%of56plasmasamples,28.1%ofanother32pleuraleffusionsamples).TheEGFRmutationsintheserumandthepleuraleffusionfromadvancedNSCLCpatientscanbedetectedwithLightCyclePCRusingTaqman-MGBprobes.ThemutationshighlypredicttheefficacyofgefitinibinadvancedNSCLC.本文檔共65頁;當前第43頁;編輯于星期日\23點48分二、血清中分子靶向藥物療效標志2.外周血HER2mRNA(意大利)本文檔共65頁;當前第44頁;編輯于星期日\23點48分二、血清中分子靶向藥物療效標志DetectionofoccultHER2mRNA-positivetumorcellsintheperipheralbloodofpatientswithoperablebreastcancer:evaluationoftheirprognosticrelevance.ApostolakiS……Greece.BreastCancerResTreat.2009;117(3):525-34.ToevaluatewhetherHER2mRNAcouldbeusedasamarkerofcirculatingtumorcells(CTCs).AnestedRT-PCRassaywasdevelopedandusedforthedetectionofHER2mRNA-positiveCTCs.Bloodfrom216womenwithearlybreastcancerobtainedbeforeadjuvanttreatmentwastestedforHER2mRNA-positivecellstoassesstheirprognosticvalue.NestedRT-PCRforHER2mRNAshowedhighsensitivitywhereasnoHER2mRNA-positivecellscouldbeidentifiedinthebloodofhealthydonors.HER2mRNA-positiveCTCsweredetectedin53(24.5%)of216patientsandHER2mRNAdetectionwasassociatedwithreduceddisease-freesurvival(DFS;P<0.0001)andoverallsurvival(OS;P=0.004).Inmultivariateanalysis,detectionofHER2mRNA-positiveCTCsemergedasindependentprognosticfactorforDFS(P=0.0001)andOS(P=0.003).HER2mRNAcouldbeavaluableprognosticmarkerforthedetectionofCTCsinearly

breastcancerpatients.2.外周血HER2mRNA(希臘)本文檔共65頁;當前第45頁;編輯于星期日\23點48分二、血清中分子靶向藥物療效標志

2.外周血HER2mRNA(美國)CirculatingtumorcellsinHER-2positivemetastaticbreastcancerpatientstreatedwithtrastuzumabandchemotherapy.NunesRA,LiX,KangSP,Dana-FarberCancerInstitute,USA.IntJBiolMarkers.2009;24(1):1-10.ThegoalofthispaperistopresentasensitiveandspecificmethodologyofdetectingCTCsinwomenwithHER-2positivemetastaticbreastcancer,andtoexamineitsroleasamarkerthattracksdiseaseresponseduringtreatmentwithtrastuzumab-containingregimens.ThestudyincludedpatientswithHER-2-positivemetastaticbreastcancerenrolledontwodifferentclinicalprotocolsusingatrastuzumab-containingregimen.OurstudysupportstheprognosticandpredictiveroleofthedetectionofCTCsintreatmentofHER-2-positivemetastaticbreastcancerpatients.本文檔共65頁;當前第46頁;編輯于星期日\23點48分二、血清中分子靶向藥物療效標志OriginandprognosticvalueofcirculatingKRASmutationsinlungcancerpatients.GautschiO,HuegliB,ZieglerA,USA.CancerLett.2007;254(2):265-73.BecauseofthecurrentcontroversyontheoriginandclinicalvalueofcirculatingKRAScodon12mutationsinlungcancer,wescreened180patientsusingacombinedrestrictionfragment-lengthpolymorphismandpolymerasechainreaction(RFLP-PCR)assay.WedetectedKRASmutationsin9%plasmasamplesand0%matchedlymphocytes.PlasmaKRASmutationscorrelatedsignificantlywithpoorprognosis.WevalidatedthepositiveresultsinasecondlaboratorybyDNAsequencingandfoundmatchingcodon12sequencesinbloodandtumorin78%evaluablecases.TheseresultssupportthenotionthatcirculatingKRASmutationsoriginatefromtumorsandareprognosticallyrelevantinlungcancer.3.外周血Kras突變(美國)

本文檔共65頁;當前第47頁;編輯于星期日\23點48分Potentialclinicalsignificanceofaplasma-basedKRASmutationanalysisinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.WangS,AnT,WangJ,BeijingCancerHospital&InstituteClinCancerRes.2010:1324-30.DNAextractedfromplasmaandmatchedtumortissueswereobtainedfrom273patientswithadvancedstageNSCLC.KRASmutationsincodon12and13weredetectedusingPCR-restrictionfragmentlengthpolymorphism.Mutationsinplasmaandmatchedtumorswerecompared.KRASmutationwasfoundin35(12.8%)plasmasamplesand30(11.0%)matchedtumortissues.TheconsistencyofKRASmutationsbetweenplasmaandtumorsis76.7%(23of30;kappa=0.668;P<0.001).Among120patientswhoreceivedEGFR-TKItreatment,theresponseratewasonly5.3%(1of19)forpatientswithplasmaKRASmutationcomparedwith29.7%forpatientswithnoKRASmutationinplasmaDNA(P=0.024).Themedianprogression-freesurvivaltimeofpatientswithplasmaKRASmutationwas2.5monthscomparedwith8.8monthsforpatientswithwild-typeKRAS(P<0.001).KRASmutationinplasmaDNAcorrelateswiththemutationstatusinthematchedtumortissuesofpatientswithNSCLC.PlasmaKRASmutationstatusisassociatedwithapoortumorresponsetoEGFR-TKIsinNSCLCandmaybeusedasapredictivemarkerinpatientsforsuchtreatment.二、血清中分子靶向藥物療效標志3.外周血Kras突變(北京)

本文檔共65頁;當前第48頁;編輯于星期日\23點48分K-rasmutationalstatuspredictspoorprognosisinunresectablepancreaticcancer.ChenH,TuH,MengZQFudanUniversity,Shanghai,China.EurJSurgOncol.2010;

36(7):657-62.Bloodsampleswerecollectedfrom91patientswithunresectablepancreaticcancerpriortotreatment.K-rasgenewasamplifiedfromthecirculatingplasmaDNA.Mutationsweredetectedbydirectsequencing.TherelationshipbetweenthetypesofK-rasgeneandprognosisofunresectablepancreaticcancerwasevaluated.K-Rascodon12mutationswerefoundin30of91(33%)plasmaDNAsamples,17mutationswerec.35G>A(p.G12D),11werec.35G>T(p.G12V)andonly2werec.34G>C(p.G12R)).K-rascodon12mutationscouldsignificantlyreflecttheclinicalparameters,includingTNMtumorstaging(P=0.033)andlivermetastasis(P=0.014).ThemediansurvivaltimeofpatientswithK-rasmutationswasshorterthanthatofpatientswithwild-typeK-rasgene(3.9monthsvs.10.2months,P<0.001).K-rascodon12mutationfromplasmaDNAwasanindependentnegativeprognosticfactorforsurvival(hazardratio,7.39;95%confidenceinterval,3.69-14.89).二、血清中分子靶向藥物療效標志3.外周血Kras突變(上海)

本文檔共65頁;當前第49頁;編輯于星期日\23點48分三、血清中化療藥物療效標志1.常見化療藥物的療效標志——舉例2.血清中化療藥物療效標志——推測

本文檔共65頁;當前第50頁;編輯于星期日\23點48分三、血清中化療藥物療效標志1.常見化療藥物的療效標志(腫瘤組織)鉑類————BRCA1、ERCC1、XRCC1

紫杉類————BRCA1、TublinIII、TublinII

吉西他濱————hENT1、RRM1

開普拓————TopoI5-FU類————Ts、Tp、OPRT

足葉乙甙————MDM2

替莫唑胺————MGMT

培美曲賽————Ts本文檔共65頁;當前第51頁;編輯于星期日\23點48分三、血清中化療藥物療效標志2.血清中化療藥物療效標志舉例

(潛在價值)TsmRNA水平與培美曲賽療效相關本文檔共65頁;當前第52頁;編輯于星期日\23點48分PolymorphismsofXRCC1andsurvivalingastriccancerpatientsTsmRNA水平可以在外周血中檢出,且已被證實為來源于腫瘤細胞提示:外周血TsmRNA水平是否可以反映培美曲賽的療效?三、血清中化療藥物療效標志2.血清中化療藥物療效標志舉例

(潛在價值)本文檔共65頁;當前第53頁;編輯于星期日\23點48分三、血清中化療藥物療效標志

鉑類————BRCA1、ERCC1、XRCC1

紫杉類————BRCA1、TublinIII、TublinII

吉西他濱————hENT1、RRM1

開普拓————TopoI5-FU類————Ts、Tp、OPRT

足葉乙甙————MDM2

替莫唑胺————MGMT

培美曲賽————Ts問題——血中ERCC1mRNA意義?血中BRCA1mRNA意義?血中hENT1mRNA意義?血中TopoImRNA意義?本文檔共65頁;當前第54頁;編輯于星期日\23點48分三、血清中化療藥物療效標志miR-21&coloncancerSchetter,etal.JAMA,2008最近證實——(1)miR表達與化療療效有關(2)血中存在循環miR問題提出——

血中循環miR在個體化藥物治療

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