多發性內分泌腺腫瘤

MultipleEndocrineNeoplasia.第一頁，共四十二頁。概述MEN是指同時或先后患有兩種或以上的內分泌腺腫瘤或增生而產生的一種臨床綜合征MEN是由于基因缺陷所致的罕見的遺傳性疾病，為常染色體顯性遺傳，故具有家族聚集性可分為MEN-1型和MEN-2型，后者再分為MEN-2A和MEN-2B兩個亞型.第二頁，共四十二頁。概述大多數腫瘤細胞來源于胺前體攝取和脫羧〔APUD〕細胞，可分泌一種或多種多肽類或氨基酸類激素腫瘤的組織學轉換常有從增生到腺瘤的過程，局部甚至開展為癌兩型均為常染色體顯性遺傳，且外顯率均高增生的細胞可以來源于多個不同的克隆，多中心起源臨床表型不均一，診斷較為困難大多數需要手術治療。.第三頁，共四十二頁。病因之分子生物學差異MEN-1：腫瘤抑制基因menin(11號染色體長臂)遺傳性突變→細胞不規那么的生長MEN-2；原癌基因RET突變→激活了酪氨酸激酶受體→引發相關細胞的不規那么生長.第四頁，共四十二頁。MEN-1

Wermer綜合征

3P綜合征

.第五頁，共四十二頁。MEN-1其患病率：約〔2～20〕/10萬多數在中年以后發病典型的MEN-1包括甲狀旁腺、腸胰和垂體前葉細胞的增生或腫瘤，但臨床表現極不均一。有些患者不同時發生上述三種腫瘤，還有些可發生其它的內分泌腺體或其它組織的腫瘤，包括腎上腺、支氣管和肺組織的腫瘤以及面部血管纖維瘤、膠原瘤等數十種腫瘤.第六頁，共四十二頁。MEN-1.第七頁，共四十二頁。MEN-1.第八頁，共四十二頁。MEN-1甲狀旁腺瘤甲狀旁腺增生或腺瘤所引發的甲旁亢是MEN-1最常見的臨床表現，并且是大多數MEN-1的首發病癥包含在MEN-1中的甲旁亢約占所有原發性甲旁亢的1％～3％病程早期可無明顯病癥，最終可出現與散發性甲狀旁腺腺瘤引發的原發性甲旁亢相一致的病癥，如骨痛、病理性骨折、纖維囊性骨炎、乏力、多飲、多尿、尿路結石、惡心、嘔吐及精神改變等實驗室檢查可發現血鈣升高，常大于2.7mmol/L伴有血甲狀旁腺激素〔parathyroidhormone,PTH〕升高。同位素掃描可以對腫瘤進行定位〔參見第二篇第三章第一節〕。.第九頁，共四十二頁。MEN-1甲狀旁腺瘤vs.散發性相對早于其它類型的甲旁亢：發病年齡提前，大多數患者在20歲～40歲時發生高血鈣癥，也有8歲即出現的報道，男女性別比例相當，為1:1，而散發者男女比例為1:3MEN-1患者常常4個甲狀旁腺均受累，患者接受腺瘤切除術后更容易復發，局部患者需要屢次手術腫瘤發生癌變機率低。.第十頁，共四十二頁。MEN-1腸胰細胞瘤胃泌素瘤來源于腸道胃泌素細胞和胰島D細胞占MEN-1患者腸胰細胞瘤約一半以上40％MEN-1患者攜帶此腫瘤，卓艾綜合征患者約25％屬于MEN-1腫瘤體積小、多中心性，可發生于胰腺內、十二指腸黏膜下等多種部位常為惡性，易發生淋巴結和肝轉移，但侵犯性不如散發者嚴重，加之分泌大量胃泌素引起卓艾綜合征，因而是MEN-1患者的主要死因.第十一頁，共四十二頁。MEN-1腸胰細胞瘤胃泌素瘤表現為多發性消化性潰瘍、腹瀉、食管炎并發的甲旁亢更易促進胃泌素的分泌空腹血胃泌素異常升高〔常大于500ng/L〕，根底胃酸分泌增多定位較困難，可選用CT、MRI、超聲內鏡、同位素掃描等方法。.第十二頁，共四十二頁。MEN-1腸胰細胞瘤胰島細胞瘤來源于胰島B細胞，發生率次于胃泌素瘤，占MEN-1患者腸胰細胞瘤的10％～35％，在約10％MEN-1患者中發現此瘤病癥與散發的胰島素瘤根本相同：表現為空腹或運動后低血糖伴血胰島素、C肽不適當分泌增高，胰島素釋放指數大于0.3瘤體常為多中心起源，體積小，即使多層增強CT有時也不易掃描到，選擇性動脈造影及動靜脈置管分段取血測定胰島素可提高診斷率相對胃泌素瘤而言，惡性者少，約25％左右。.第十三頁，共四十二頁。MEN-1腸胰細胞瘤其它腫瘤胰島A細胞、D1細胞和PP細胞構成的腫瘤分別分泌胰高糖素、血管活性腸肽〔VIP〕和胰多肽，引發不同的臨床病癥。.第十四頁，共四十二頁。MEN-1垂體腫瘤腫瘤自身占位引起的非內分泌病癥腫瘤占位引起的內分泌異常：較大的垂體瘤壓迫正常的垂體組織可引起垂體功能減退腫瘤細胞直接分泌激素引發的病癥：除無功能瘤以外，多數腫瘤分泌一種或多種激素，產生相應的激素過多癥候群。.第十五頁，共四十二頁。MEN-1垂體腫瘤PRL瘤產生GH或GHRH的腫瘤ACTH瘤或CRH瘤和原發性腎上腺皮質增生：MEN-1患者可因為垂體ACTH瘤分泌ACTH，罕見的類癌異位分泌ACTH或CRH而出現庫欣綜合征。40％MEN-1綜合征患者的一側或雙側腎上腺可有增生、腺瘤或腺癌形成，但常常無明顯病癥而不易被發現。極少數可表現為原發性皮質醇增多癥、原發性醛固酮增多癥或腎上腺皮質癌。.第十六頁，共四十二頁。MEN-1類癌瘤約5％～15％MEN-1患者有類癌瘤與散發的類癌瘤多發生在中腸和后腸起源的組織不同，這類腫瘤多生長在前腸來源的組織，如胸腺、肺和支氣管、胃和十二指腸等常有性別差異，如胸腺癌多見于男性且惡性者多，而支氣管肺癌女性患者更多且多數為良性。大多數情況下，MEN-1患者的類癌瘤無明顯病癥，因而多在影像學、內鏡等檢查時無意中發現。少數可因分泌5-羥色胺、降鈣素、ACTH等出現面部潮紅、腹瀉、腹痛和氣管痙攣等表現。.第十七頁，共四十二頁。MEN-1面部多發血管纖維瘤.第十八頁，共四十二頁。MEN-1診斷注意收集組成MEN-1的內分泌腫瘤的有關病癥和體征及實驗室檢查資料詢問家族中有無同樣疾病患者或患有MEN-1中三種主要的內分泌腫瘤之一的成員。一般患者家族中至少有一個成員患有與患者相同的疾病，即MEN-1主要相關腫瘤中的兩種，或家族中一級親屬中有三人患有MEN-1主要相關腫瘤中的一種，可以診斷MEN-1如果家族中無任何人患有MEN-1中任何腫瘤，遺傳連鎖分析及該患者家系的追蹤隨訪那么非常必要。如果患者有MEN-1主要腫瘤中的兩種，對另一種未發生的腫瘤需要進行仔細的實驗室和影像學篩查。.第十九頁，共四十二頁。MEN-1遺傳學篩查MEN-1基因的遺傳學篩查，以發現突變基因的攜帶者，更可進行產前診斷和篩查發現突變基因攜帶者后更重要的工作是對其進行長期的MEN-1所包含的各種腫瘤的監測，以便早期發現腫瘤，早期治療.第二十頁，共四十二頁。.第二十一頁，共四十二頁。MEN-2

MEN-2A,MEN-2B

.第二十二頁，共四十二頁。MEN-2常染色體顯性遺傳疾病患病率約為〔1～10〕/10萬，男女發病率相似MEN-2A(Sipple綜合征)，最常見的亞型，其臨床表現包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及甲旁亢MEN-2B(黏膜神經瘤綜合征)，包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及其特有的多發性黏膜神經瘤、類馬方體型，但甲旁亢少見。.第二十三頁，共四十二頁。MEN-2A.第二十四頁，共四十二頁。MEN-2B.第二十五頁，共四十二頁。MEN-2甲狀腺髓樣癌是兩型MEN-2患者最常見的腫瘤，也是多數患者的首發腫瘤，對病程進展起決定性作用全部甲狀腺髓樣癌中約1/4為遺傳性，其中45％為MEN-2A，50％為其變異型之一的家族性甲狀腺髓樣癌，5％為MEN-2BMEN-2B中的甲狀腺髓樣癌侵襲性更強，發生最早，進展更快，患者生存期更短MEN-2中的甲狀腺髓樣癌為雙側的甲狀腺濾泡旁C細胞多灶性的腫瘤，而散發的甲狀腺髓樣癌早期多發生在一側.第二十六頁，共四十二頁。MEN-2甲狀腺髓樣癌腫瘤局部占位和遠處轉移的病癥可分泌多種蛋白質，其中有些是這些癌細胞特異性分泌的，如促甲狀腺激素釋放激素、P物質、VIP、組胺酶等，臨床可出現腹瀉、面色潮紅等病癥血清降鈣素顯著升高是診斷甲狀腺髓樣癌最有力的指標B超和同位素掃描可進行腫瘤定位.第二十七頁，共四十二頁。MEN-2嗜鉻細胞瘤雙側多灶者更常見此瘤大多位于腎上腺內，可突破腎上腺包膜，極少數為異位瘤此瘤大多為良性，很少轉移手術切除嗜鉻細胞瘤數年后可再發，這可能和腫瘤起源的多中心性有關.第二十八頁，共四十二頁。MEN-2嗜鉻細胞瘤典型的病癥為發作性高血壓，可伴有頭痛、大汗、心悸、緊張、面色蒼白，隨后轉為潮紅、胸悶、腹痛等，發作期間血壓可正常或持續性升高尿腎上腺素濃度顯著升高是診斷和篩查嗜鉻細胞瘤的最敏感的指標CT和MRI是定位腫瘤和觀察其與周圍組織位置關系的重要影像學方法間碘芐胍可特異性的掃描出腎上腺內、外的嗜鉻組織，但無法區分增生組織和嗜鉻細胞瘤。.第二十九頁，共四十二頁。MEN-2甲狀旁腺病變甲狀旁腺增生或多發性甲狀旁腺腺瘤引發的甲旁亢可發生于約10％～35％的MEN-2A患者，而很少見于MEN-2B患者其臨床表現和MEN-1中的甲旁亢相同，但對手術的療效常好于MEN-1中的甲旁亢.第三十頁，共四十二頁。MEN-2多發性粘膜神經瘤盡管這是MEN-2B特征性的表現，但不是全部患者都發生，發生率在98％左右此瘤好發于口腔黏膜、唇、舌、眼瞼、角膜、皮膚及胃腸道黏膜，呈半圓形結節樣。發生于胃腸道者可引發便秘或腹瀉.第三十一頁，共四十二頁。MEN-2類馬方體型超過95％的MEN-2B瘦長體型，四肢和手指細長、足趾外翻，關節伸展過度，肌肉及皮下脂肪減少，脊柱后凸、雞胸或漏斗胸，髖關節外翻患者可沒有馬方綜合征所包含的心臟和眼部的異常。.第三十二頁，共四十二頁。MEN-2其他家族性甲狀腺髓樣癌：是MEN-2A變異型之一，呈家族性發病，只有甲狀腺髓樣癌而沒有其它內分泌腫瘤苔蘚樣皮膚淀粉樣沉著癥：MEN-2A的變異型。常見于背部皮膚。初為皮膚瘙癢，后漸出現苔蘚樣變。皮膚活檢切片免疫組化染色可見來自真皮的角質蛋白Hirschsprung病〔先天性巨結腸癥〕：新生兒發病，出現便秘、腹脹、腹瀉、嘔吐等；鋇灌腸造影見乙狀結腸遠端細狹僵直，其近端及降結腸明顯擴張，24h后結腸內仍有鋇劑殘留.第三十三頁，共四十二頁。MEN-2診斷病理學檢查對于確診甲狀腺髓樣癌或增生有重要意義，免疫組化染色顯示降鈣素陽性MEN-2患者及家屬的遺傳學檢查十分重要，RET原癌基因檢測最有價值，是早期診斷MEN-2的“金標準〞，突變基因攜帶者即使尚未出現腫瘤也同樣可以診斷根據RET基因突變位點的不同還可進一步區分A、B亞型.第三十四頁，共四十二頁。MEN治療對于MEN-1和MEN-2所包含的各種內分泌腺體的增生和腫瘤，大都予以手術切除，有些那么需要藥物治療或者配合放療術前全面的篩查以發現所有可能存在的病變十分重要各種腫瘤治療方法根本和散發腫瘤相似，有幾點需要注意.第三十五頁，共四十二頁。MEN治療—胃泌素瘤MEN-1患者的胃泌素瘤常多發、體積小而易轉移，其手術治療效果甚微，仍需通過終身藥物治療可聯合運用H2組胺受體拮抗劑、質子泵抑制劑和長抑素類似物.第三十六頁，共四十二頁。MEN治療—甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌盡早手術，應切除甲狀腺后包膜以將C細胞去除干凈，同時清掃頸部淋巴結可提高治愈率術后終身甲狀腺激素替代MEN-2A患者術前和術中應檢查有無甲狀旁腺病變，如有那么同時處理如患者同時有嗜鉻細胞瘤，為防止高血壓危象的出現，應先切除此瘤再治療甲狀腺髓樣癌.第三十七頁，共四十二頁。MEN治療—甲狀腺髓樣癌RET突變基因的攜帶者即使無臨床病癥，也應盡早接受甲狀腺全切術〔MEN-2A在5歲前，MEN-2B在1歲前甚至出生1個月〕。手術中需要同時切除甲狀腺周圍的淋巴結以及局部可疑有轉移的頸部兩側淋巴結術后3～6個月隨訪：血清降鈣素、頸部B超、鈣或五肽胃泌素刺激試驗.第三十八頁，共四十二頁。MEN治療—嗜鉻細胞瘤僅單側發現腫瘤而另一側完全正常者，只需切除一側的病變，并對另一側定期隨訪，出現腫瘤后再接收手術單側、瘤體積小者可腹腔鏡下手術術前和術中合理運用α和β腎上腺素能受體拮抗劑可提高手術的平安性雙側腎上腺切除者應終生補充生理劑量的糖皮質激素，遇應激時應適當增加劑量.第三十九頁，共四十二