胰島素臨床應用幻燈介紹1第一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一胰島素生產工藝的發展過程20年代動物胰島素70年代純化胰島素80年代人胰島素和半合成胰島素2000年代胰島素類似物2第二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一胰島素應用的研究（1）1．1922年從動物胰臟提取胰島素并應用于患者治療成功2．

純度不斷提高，免疫原性不斷降低3．由短效制劑發展到中效、長效及至預混制劑3第三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一藥物胰島素應用的研究（2）

1．生產工藝的改進：最初的生產是將動物胰臟（牛、豬）搗碎后直接提取胰島素。80年代后期經過生產工藝的改進后應用基因工程技術,采用細菌或酵母等原料批量生產胰島素.2．給藥工具的改進：給藥方法和工具的改進如諾和筆、諾和靈特充、胰島素泵3．胰島素分子結構的改進：胰島素的改良品種超短效的“胰島素類似物”如諾和銳的研究成功4第四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一胰島素純化和免疫原性研究（1）

我國80年代中期以前：提取——將動物（豬、牛）胰臟搗碎用酸酒精提取，鹽析沉淀獲得“無定形胰島素”效價——無定形胰島素的有效成分含量為50-60%，生物效價10u/mg付作用——全身及局部的過敏反應甚多，局部注射可發生膿腫5第五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一胰島素純化和免疫原性研究（2）

國外研究過程：----1926年首先用結晶法純化無定形胰島素----1934年采用鋅離子使胰島素形成六聚體的結晶再離心沉淀獲得純度90%以上，生物效價25u/mg的“結晶胰島素”（我國至今仍在使用）----1956年創建了靈敏度極高的免疫分析方法，查出約90%的使用結晶胰島素的患者血中存在胰島素抗體（主要由于結晶胰島素中的雜質所引起）使用藥量增加6第六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一動物胰島素免疫原性的實質

1．動物胰島素中雜質的異蛋白性質（相對于人體），刺激人體產生各種異蛋白抗體產生免疫反應（過敏）2．胰島素中動物蛋白和鋅離子的免疫佐劑作用可致胰島素抗體生成7第七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一單峰純胰島素

a峰——胰臟雜質蛋白峰，分子量>1500b峰——豬胰島素原及其中間代謝物峰，分子量9000-10000c峰——豬胰島素單體峰，分子量為6000

所謂單峰純胰島素就是采用分子篩和陰離子交換樹脂的層析法技術除去a峰和b峰所得到的純度較高的c峰胰島素。8第八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一國產結晶胰島素層析圖

abc9第九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一單組份胰島素

反復的層析再加上多次的純化可得到在聚丙稀酰凝膠上呈單帶的“單組份胰島素”（前體胰島素及雜質的含量較低）10第十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一動物胰島素臨床應用觀察

不同純度動物胰島素應用觀察藥用胰島素例數動物胰島素原抗體胰多肽抗體胰島素抗體正常人43000未使用胰島素192000用普通動物胰島素4045%32.5%90%使用高純度胰島素240037.5%11第十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一動物胰島素臨床應用觀察

發現藥物的純度和抗體的生成以及用藥劑量呈正相關關糸。12第十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一動物胰島素的副作用

免疫反應

產生抗體---胰島素抵抗，胰島素用量越來越大，高血糖、低血糖反復發生13第十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一脂肪萎縮14第十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一脂肪肥大15第十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一動物胰島素與人胰島素

-----動物胰島素存在不純物的固有缺陷（免疫原性）

-----人胰島素與人體免疫的完全相容（沒有免疫原性）16第十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一直接提取人胰島素

1．人胰腺的原料來源有限

2．只有研究價值，沒有臨床價值17第十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一半合成人胰島素

1．以豬胰島素為原料在有機溶劑中加蛋白水解酶，水解切割肽鏈上的B30（丙氨酸）2．加入蘇氨酸脂完成與丙氨酸的轉換，形成人胰島素一酯。3．經水解脫酯，得到純人胰島素（效價26.7u/mg，免疫原性低）18第十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一生物合成人胰島素

----70-80年代基因重組技術使生物合成為可能。----第一條途徑：采用大腸桿菌E發酵制備A、B鏈，然后用二硫鍵聯結成完成的人胰島素分子。----第二條途徑：先用生物合成技術在酵母基質上制備胰島素前體,再去掉前體中的C-肽.換用只有三個氨基酸的短聯結肽，合成人胰島素（諾和諾德即循此途徑）上述兩種人胰島素中,人前胰島素含量極低,不含其它雜質19第十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro

肽鏈圖20第二十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一六聚體與單體圖人胰島素諾和銳六聚體單體21第二十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一人胰島素類似物—

諾和銳。

1．目前的藥用胰島素都不是單體而是六聚體。因而要先解離再吸收發揮作用，因此起效慢（聚合越多起效越慢）2．胰島素發生聚合的關鍵部位是B28脯氨酸、B29賴氨酸等片段，如果將兩者位置互換即可消除聚合傾向。3．諾和銳是將B28脯氨酸用天門冬氨酸置換，降低其自聚性成為單體因此吸收快，起效更快（泵用合適）22第二十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳23第二十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一生物合成胰島素的種類.用途

1．超短效——諾和銳（泵用或餐前注射）2．短效——諾和靈R（三餐前注射或泵用)，模擬第1時相3．中效——諾和靈N（夜間注射或早晚兩次注射)，模擬基礎分泌

4.預混——30R（30%短效+70%中效），50R（50%短效+50%中效）

24第二十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一短效人胰島素中性可溶性人胰島素無色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點滴起始作用時間:0.5小時最大作用時間:1至3小時作用維持時間:8小時02

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24024681012141618202224（小時）諾和靈?R25第二十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一中效人胰島素低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：1.5小時最大作用時間：4至12小時作用維持時間：24小時02

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24024681012141618202224（小時）諾和靈?

N26第二十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一預混人胰島素雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時02

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24024681012141618202224（小時）諾和靈?30R27第二十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一預混人胰島素雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時02

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24024681012141618202224（小時）諾和靈?50R28第二十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一基因重組人胰島素圖示（色標管理）

短效諾和靈?R

黃色

中效諾和靈?N

綠色

預混諾和靈?30R

紅棕色

預混諾和靈?50R

灰色29第二十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一糖尿病胰島素治療方式1.補充治療(睡前諾和靈N)2.三餐前注射（R）3.早晨中效+三餐前注射（早餐N+三餐前R）4.五次強化（早晚N+三餐前R）30第三十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一藥用胰島素與內生胰島素差別

-----內生胰島素分泌后先入門靜脈，門靜脈中內生胰島素的濃度高于外周血3-5倍，-----門靜脈血中的胰島素60%在肝臟被攝取(可抑制早期肝糖元釋放)，其余40%經肝靜脈進入體循環-----外源性胰島素皮下注射后先吸收進入體循環，再循環至肝臟(無法抑制早期肝糖元釋放)，因此外周血濃度高而門靜脈血胰島素濃度相對較低31第三十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一32第三十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一諾和龍+NPH注射1.適于胰島B細胞損傷尚輕(代償期)2.三餐后血糖輕度升高3.臨床表現以空腹血糖升高為主者（此治療方式較為符合生理模式）33第三十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一注射方式的不斷進步普通注射器胰島素筆式注射器一體化注射裝置---特充34第三十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一胰島素注射器（注射工具）

胰島素專用注射器，通常為1毫升（1cc）注射器，分10格每一格0.1cc，正好為4u，若注射8單位，則為2格(己少用)

35第三十五頁，共三十八頁