抗菌藥物在重癥感染患者的應用與管理演示文稿當前第1頁\共有75頁\編于星期五\9點（優選）抗菌藥物在重癥感染患者的應用與管理當前第2頁\共有75頁\編于星期五\9點重癥感染的治療兩原則整體觀念不要把患者看成感染的器官：同樣某個器官感染，不一樣的

患者，不一樣的結局一定要有整體觀念，避免一邊“做好事”，一邊“做壞事”辯證論治當前第3頁\共有75頁\編于星期五\9點當下：

一、患者成了器官當前第4頁\共有75頁\編于星期五\9點二、疾病成了癥狀當前第5頁\共有75頁\編于星期五\9點當前第6頁\共有75頁\編于星期五\9點當前第7頁\共有75頁\編于星期五\9點當前第8頁\共有75頁\編于星期五\9點當前第9頁\共有75頁\編于星期五\9點匯報大綱：從重癥感染的角度看-----整體觀念與辯證論治知己：正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛爛透了的組織才“長毛”基礎疾病控制循環灌注氧合改善免疫調理知彼：病原體感染部位打擊目標何在？影像學定位獲取感染標本微生物鑒定（涂片、培養)知器：具有殺傷力能達到靶部位殺敵最多傷己最少敏感度測試（MIC)---選有效武器PK/PD-----射程與穿透力毒副作用----消滅敵人保護自己知規：醫保付費條件衛生行政部門規定醫院相關程序要不要管？誰來管？如何管？當前第10頁\共有75頁\編于星期五\9點知己：正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛

爛透了的組織才“長毛”

基礎疾病控制循環灌注氧合改善免疫調理當前第11頁\共有75頁\編于星期五\9點知彼：病原體感染部位打擊目標何在？

影像學定位獲取感染標本微生物鑒定（涂片、培養)當前第12頁\共有75頁\編于星期五\9點病原體革蘭陽性菌球菌無芽胞桿菌產芽胞桿菌革蘭陰性菌球菌球桿菌桿菌 腸桿菌科需氧或兼性厭氧菌 弧菌科細菌 專性需氧菌 專性厭氧菌當前第13頁\共有75頁\編于星期五\9點球菌耐甲氧西林金葡菌MRSA 耐甲氧西林凝固酶陰性葡球菌MRCNS耐青霉素肺炎鏈球菌PRP耐萬古霉素腸球菌VRE桿菌產超廣譜b-內酰胺酶細菌ESBL

大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、聚團腸桿菌銅綠假單胞菌、不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌當前第14頁\共有75頁\編于星期五\9點影像學定位:CTMRI當前第15頁\共有75頁\編于星期五\9點獲取感染標本:臨床標本的正確采集（1）部位準確：痰——清潔口腔，咳深部痰（2）時間恰當：痰、尿——清晨；敗血癥——寒戰前（3）標本足量：血培養——成人≮10ml，嬰幼兒1-3ml（4）即采即送當前第16頁\共有75頁\編于星期五\9點微生物鑒定（涂片、培養):細菌藥敏試驗（1）抑菌試驗

1）瓊脂擴散法

S,I,R 2）稀釋法

MIC（最低抑菌濃度）（2）殺菌試驗

MBC（最低殺菌濃度）（3）血清殺菌試驗當前第17頁\共有75頁\編于星期五\9點骨關節、心血管系統等以念珠菌最為常見以念珠菌最為常見以真菌為例：不同部位真菌感染流行病學存在差別以隱球菌多見念珠菌，曲霉菌少見常見病原體為念珠菌和曲霉菌以念珠菌最為常見以念珠菌尿最為多見侵襲性真菌感染當前第18頁\共有75頁\編于星期五\9點知器：具有殺傷力能達到靶部位殺敵最多傷己最少

敏感度測試（MIC)---選有效武器PK/PD-----射程與穿透力毒副作用----消滅敵人保護自己當前第19頁\共有75頁\編于星期五\9點20抗菌藥物治療在抗菌藥物治療中，起始充分治療是提高治愈率的關鍵。其中包括：一、正確的抗菌藥物選擇。二、正確的劑量及給藥方法。當前第20頁\共有75頁\編于星期五\9點正確的抗菌藥物選擇21當前第21頁\共有75頁\編于星期五\9點敏感度測試（MIC)---選有效武器--具有殺傷力

反應藥物對細菌抑制或殺滅活性高低的指標：最低抑菌濃度（MIC）最低殺菌濃度（MBC）MIC、MBC只能反映該藥對某種細菌抑菌或殺菌活性的高低，并不能說明藥物抑菌或殺菌活性的長短，也不能反映藥物與細菌停止接觸后有否持續抗菌作用或抗生素后效應（PAE）等。22當前第22頁\共有75頁\編于星期五\9點23降階梯治療(De-escalationTherapy)

應用最廣譜抗生素改善預后

(降低死亡率，預防器官功能障礙，縮短住院時間)1.RelloJ,PaivaJA,BaraibarJ,etal.Internationalconferenceforthedevelopmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia[J].Chest,2001,120:955.降階梯治療第一步是要保證起始充分治療隨后(48~72小時)根據微生物學檢查注重降級治療，減少耐藥發生、提高成本效益比當前第23頁\共有75頁\編于星期五\9點24起始充分治療(InitialAdequateTherapy)目標：覆蓋可能的病原菌提高患者的生存率恰當治療(Appropriate)2.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.＝起始充分治療(IAT)當前第24頁\共有75頁\編于星期五\9點25起始充分治療(InitialAdequateTherapy)起始恰當治療延誤(DIAT)這項研究中：不充分治療(Inadequatetherapy)不僅包括不恰當治療(Inappropriatetherapy，IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌)，還包括起始恰當治療延誤(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT)，定義為在臨床診斷VAP24小時內給予AT，而開始治療前患者CPIS≥5已至少持續24小時。研究推薦，VAP起始治療時機應該在患者CPIS≥5時3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.2006年發表的一項針對VAP起始抗生素治療的研究3中，提出如下概念≠起始充分治療(IAT)CPIS：肺部感染指數當前第25頁\共有75頁\編于星期五\9點26與不充分治療(不恰當治療+起始恰當治療延誤)相比，接受充分治療的患者死亡率顯著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療(n=24)不恰當治療(n=16)起始恰當治療延誤(n=36)不恰當治療＋起始恰當治療延誤(n=52)起始充分治療顯著降低死亡率1999~2003年一項在6所阿根廷醫院76例VAP患者中進行的前瞻性、觀察性隊列研究3顯示29.2%75.0%63.5%58.3%當前第26頁\共有75頁\編于星期五\9點27粗死亡率歸因死亡率4.NievesSopena,MiquelSabria`,andtheNeunos2000StudyGroup.CHEST2005;127:213-219.P=0.003P=0.02起始充分治療顯著降低死亡率1999~2000年一項在12所西班牙醫院進行的關于院內獲得性肺炎的前瞻性研究4顯示注：歸因死亡定義為院內獲得性肺炎為死亡的首要原因或原因之一。死亡率(%)22.4%75.0%15.1%50.0%當前第27頁\共有75頁\編于星期五\9點28起始充分治療有效清除病原菌并降低死亡率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676-685.1992~1995年一項在阿根廷醫院65例VAP患者中進行的前瞻性、觀察性隊列研究5顯示注：圖中起始不充分治療包括未接受起始治療與起始治療不恰當(1/5)(24/27)(12/13)(1/4)(1/7)(20/25)1007550250死亡率(%)當前第28頁\共有75頁\編于星期五\9點296.MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210-1218.死亡率(%)脲基青霉素/單胺類

(n=110)喹諾酮類

(n=44)頭孢吡肟

(n=121)碳青霉烯類

(n=44)一項在美國20所ICU病房398例VAP患者中進行的一項前瞻性、觀察性、隊列研究6顯示對于接受起始治療的患者，降階梯治療組死亡率顯著降低；進一步分析不同抗菌藥物的應用情況，發現碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高起始降階梯治療顯著降低死亡率；碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高(n=88)(n=245)(n=61)其他(n=75)17%24%43%藥物使用率(%)1007550250當前第29頁\共有75頁\編于星期五\9點院內感染性疾病感染部位：肺部等APACHEⅡ評分輕度感染中重度感染留標本送檢是否威脅生命可能的病原菌？MDR危險因素需住ICU呼衰+MV/氧氣濃度>35%維持

SaO2>90%胸片進展快，多葉或空洞嚴重膿毒癥+低血壓/終末器官障礙

-休克，SBP<90或DSP<60

-用血管加壓素>4h

-尿量<20ml/h

-ARF需透析是首選碳青霉烯否住院>5d細菌耐藥高的醫院及地區使用免疫抑制劑過去90天內用過抗生素HCAP危險患者無GNB：流感嗜血桿菌

大腸桿菌

肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌產ESBL的大腸桿菌、肺克嗜麥芽假單胞菌有當地或醫院藥敏適當抗生素選擇無單藥治療：三代頭孢/厄他/氟喹諾酮不同患者用不同方案，不應輪換劑量方便，毒性小銅綠有：起始充分治療第3天評估（結合藥敏和疾病進展）疾病改善未改善考慮停用抗生素若可能，根據藥敏，選擇窄譜抗生素降階梯，治療7-8天，再重新評估尋找其他致病菌，并發癥，其他診斷等調整抗生素并尋找其他致病菌，并發癥，其他診斷或感染部位培養（-）培養（+）是否用過三代頭孢？是否首選碳青霉烯可選三代頭孢碳青霉烯+氨基糖苷素碳青霉烯+環丙沙星碳青霉烯+舒巴坦碳青霉烯+多粘菌素碳青霉烯類鮑曼ESBLs院內中重度感染經驗性診療路線圖培養（-）培養（+）當前第30頁\共有75頁\編于星期五\9點抗菌藥物的管理

正確的劑量及給藥方法31當前第31頁\共有75頁\編于星期五\9點PK/PD-----射程與穿透力

有效的抗感染治療方案需基于藥效學（pharmacodynamics，PD）和藥代動力學（pharmacokinetics，PK）兩者相結合的原則制訂32當前第32頁\共有75頁\編于星期五\9點PK/PDPK：對藥物在人體內的吸收、分布、代謝和消除的過程以數學方程式加以描述，即為臨床藥物代謝動力學，簡稱藥動學。應用不同藥物的藥動學和藥效學特點可有效地指導抗菌藥物在感染性疾病中的正確應用，包括制定在不同生理、病理狀態下治療各種感染的給藥方案，以提高藥物的療效和減少細菌耐藥的發生。當前第33頁\共有75頁\編于星期五\9點PK/PDPD藥效動力學（Pharmacodynamics）

是研究藥物對機體的作用機理、和作用規律的一門科學。當前第34頁\共有75頁\編于星期五\9點

PK/PD

應用PK/PD選擇抗菌藥物1.抗菌藥物的療效取決于體內感染灶中的藥物能否達到有效濃度，并清除其中的病原菌。藥物在血和其它體液、組織中達到殺滅或抑制細菌生長的濃度，并能維持一定的時間時，即可認為已達有效治療濃度。當前第35頁\共有75頁\編于星期五\9點PK/PD應用PK/PD選擇抗菌藥物2.組織、體液內藥物濃度通常與血藥濃度呈平行關系，因此在制定給藥方案時可將血藥濃度與細菌藥敏，即抗菌藥對細菌的MIC、MBC之間的關系作為主要依據。通常抗菌藥物的組織體液濃度低于血藥濃度的1/10~1/2，因此為確保感染部位藥物達到有效抑菌或殺菌水平，血藥濃度應達到MIC值的若干倍。通常抗菌藥物所達到的血藥濃度范圍是已知的，但抗菌藥物對不同的細菌的MIC值各不相同。當前第36頁\共有75頁\編于星期五\9點PK/PD應用PK/PD選擇抗菌藥物3.臨床上一般根據藥敏試驗的的結果指導臨床選擇藥物。當前第37頁\共有75頁\編于星期五\9點應用PK/PD原則制定給藥方案各種抗菌藥物對不同病原菌具有不同的抗菌活性和藥代動力學特點，因此其臨床療效亦不相同。抗菌藥的體內殺菌活性可分為以下幾種類型：濃度依賴性；時間依賴性。當前第38頁\共有75頁\編于星期五\9點應用PK/PD原則制定給藥方案1濃度依賴性：即藥物濃度愈高，殺菌活性愈強。此類藥物通常均具有較長的抗菌藥后續作用，即抗生素后效應（postantibioticeffect，PAE）。PAE是指抗生素或抗菌藥作用于細菌一定時間停止接觸后，其抑制細菌生長的作用仍可持續一段時間，此時間即為PAE。屬此類型者有氨基甙類、喹諾酮類、兩性霉素B、甲硝唑等。當前第39頁\共有75頁\編于星期五\9點應用PK/PD原則制定給藥方案2時間依賴性：藥物濃度在一定范圍內與殺菌活性有關，通常在藥物濃度達到MIC的4~5倍時，殺菌速率達飽和狀態，藥物濃度繼續增高時，其殺菌活性及速率并不再相應提高，但殺菌活性與藥物濃度大于細菌MIC時間的長短有關，血或組織內藥物濃度低于MIC值時抗生素對細菌失去活性，細菌可迅速重新生長繁殖。此類抗菌藥物無PAE，含β-內酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉稀類、氨曲南等，大環內酯類的大部分品種、克林霉素、利奈唑胺等。當前第40頁\共有75頁\編于星期五\9點應用PK/PD原則制定給藥方案3雖屬時間依賴性，但其殺菌作用呈持續效應的抗生素，即有明顯的PAE：

屬此類型者有阿奇霉素、四環素類、萬古霉素、糖肽類、鏈陽性菌素類，如奎奴普丁/達福普汀，酮內酯類和氟康唑等。當前第41頁\共有75頁\編于星期五\9點應用PK/PD原則制定給藥方案

在制定給藥方案時應根據藥物的PK/PD特點，參考相關的PK/PD參數。1時間依賴性抗菌藥，體內藥物濃度大于MIC的時間，即T>MIC，是重要的PK/PD參數，并與臨床療效有關。研究結果顯示：當β內酰胺類抗生素體內濃度超過MIC的時間達給藥間期的40%~50%時，預期可達85%以上的臨床療效，如T>MIC達到給藥間期的60%~70%時，則預期可獲最佳細菌學效果。當前第42頁\共有75頁\編于星期五\9點應用PK/PD原則制定給藥方案2濃度依賴性抗菌藥物，其血藥峰濃度和MIC比值（Cmax/MIC）以及藥時曲線下面積與MIC比值（AUC/MIC），為該藥物的重要PK/PD參數，對細菌清除和防止細菌產生耐藥性也密切相關。3屬時間依賴性，又有較長PAE的藥物，AUC/MIC是與療效密切相關的PK/PD參數。一般以24hAUC與MIC的比值表示，AUC24/MIC值隨不同藥物和細菌可有不同。氟喹諾酮類藥物治療革蘭陰性桿菌感染危重患者時，如銅綠假單孢菌感染者，AUC24/MIC值需達到100~125或更高時方可獲得良好細菌學療效，而對肺炎鏈球菌所致下呼吸道感染者AUC24/MIC值達25~63時即可獲得良好療效；Cmax/MIC為8~10或更高時可明顯降低氨基甙類抗生素治療革蘭陰性敗血癥的病死率和顯著改善HAP的治療療效。當Cmax/MIC≥8~10和AUC/MIC≥100時，可明顯減少氟喹諾酮類藥物治療革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單孢耐藥菌出現的危險性。當前第43頁\共有75頁\編于星期五\9點應用PK/PD原則制定給藥方案治療細菌性感染時，應根據患者感染部位、感染嚴重程度、病原菌種類選用抗菌藥物。還應參考上述重要的PK/PD參數制定給藥方案。時間依賴性抗生素，如β內酰胺類抗生素，消除半衰期短的應多次給藥以使T>MIC的時間延長，達到最佳療效。而濃度依賴性的抗生素則可減少給藥次數，增加每次給藥劑量，或單次給藥，使Cmax/MIC和AUC24/MIC值達較高水平，以達到最大的殺菌作用。

當前第44頁\共有75頁\編于星期五\9點制定給藥方案時應注意1濃度依賴性抗生素qd給藥并非適用于所有感染患者。如感染性心內膜炎患者的治療，氨基甙類抗生素仍需一日多次給藥。2通常組織液中藥物濃度與血藥濃度呈平行關系，但由于藥物進入組織內需經穿透過程，因此組織液藥物高峰濃度較血藥濃度滯后，谷濃度亦然，因此基于血藥濃度獲得的Cmax/MIC值可能被估計過高，而T>MIC值則估計過低，在制定給藥方案時需綜合考慮。當前第45頁\共有75頁\編于星期五\9點

知規：醫保付費條件衛生行政部門規定醫院相關程序要不要管？誰來管？如何管？當前第46頁\共有75頁\編于星期五\9點1、不合理用藥現象嚴重

2、細菌耐藥加劇

3、病死率增加

4、浪費資源

5、不良反應增加

6、增加病人負擔要不要管？

當前第47頁\共有75頁\編于星期五\9點MDROs/超級細菌泛濫

加強抗菌藥物合理使用的管理和對細菌耐藥性的監測和研究已是已刻不容緩。否則明天我們將這樣生活!當前第48頁\共有75頁\編于星期五\9點濫用抗菌藥物的成因醫生對抗菌藥物的效果期望太高。醫生對抗菌藥物的耐藥性危害認識不足。病人缺乏知識，要求用，醫生迎合病人。處方權的不當使用，不懂照開照用。個人、醫院利益驅使。管理、制度、監督機制不健全。法規的強制性差，還是得靠自律。微生物實驗室作用滯后。當前第49頁\共有75頁\編于星期五\9點醫改將如何左右醫院感染管理工作醫保付費條件——談判定（醫院方劣勢）定額醫保（院內感染醫院必虧）病種定保（院內感染醫院必虧）……醫保目錄管理——超目錄不付……醫保檢查——錯收不付、多收不付、無指征亂用藥不付、……甚至于罰款當前第50頁\共有75頁\編于星期五\9點誰來管？當前第51頁\共有75頁\編于星期五\9點藥事管理委員會

醫務科

臨床科

感染科

細菌室

藥劑科

護理部抗菌藥物管理小組醫院感染委員會當前第52頁\共有75頁\編于星期五\9點醫院感染科●負責全院抗菌藥物應用的管理工作。根據國家有關法規、標準，結合本院實際制定本院抗菌藥物合理應用規章制度、管理措施，并組織實施、監督檢查以及資料的匯總、分析、反饋和評價等。

當前第53頁\共有75頁\編于星期五\9點●負責全院各部門的協調工作。

●組織對各類人員進行抗菌藥物相關知識的培訓和考核。

●為藥事管理委員會關于抗菌藥物應用管理的策略提供數據支持。

當前第54頁\共有75頁\編于星期五\9點微生物室●細菌培養的分級報告。●及時提供全院藥敏資料。●標本要篩查，不合格標本要退回科室重送。●按要求進行培養，如某些標本定量培養。●參與臨床感染病人的全院性會診。當前第55頁\共有75頁\編于星期五\9點

藥劑科●對全院抗菌藥物的臨床應用進行技術指導和監督檢查，并對檢查資料進行分析反饋。●貫徹執行抗菌藥物分線管理制度。●公布新進抗菌藥物的信息和藥物不良反應反饋信息，為管理部門就全院各科抗菌藥物消耗情況提供基礎數據。當前第56頁\共有75頁\編于星期五\9點●控制同類藥品中的進口藥品和國產藥品的種類和數量。

●參與臨床感染病人的全院會診。

當前第57頁\共有75頁\編于星期五\9點

臨床藥師深入臨床

每天保證一名藥師參與重點科室查房：參加科室晨交班、查閱每天新入院病人是否為感染病例，抗菌藥物使用是否合理，督促醫生送檢病原學檢查，填寫相應登記表、整改通知單和匯總表。反饋通知單需在24小時內發到主管醫生手里，48小時內收回反饋通知單，掌握整改情況。當前第58頁\共有75頁\編于星期五\9點

醫院感染科：為全院感染性疾病會診和醫院抗菌藥物合理應用提供技術支持。藥劑科：定期提供全院各科抗菌藥物應用消耗情況。甚至是醫生的消耗情況。當前第59頁\共有75頁\編于星期五\9點如何管？當前第60頁\共有75頁\編于星期五\9點

明確各級職責●組織起草管理方案●督促檢查反饋●咨詢會診培訓●階段性總結

管理小組當前第61頁\共有75頁\編于星期五\9點《指導原則》的管理內容抗菌藥物實行分級管理開展病原微生物檢測制定“實施細則”管理與督查當前第62頁\共有75頁\編于星期五\9點制定管理方案●以本底狀況為基礎；●以經典專著、研究成果為藍本；●以國內外先進水平和管理規范要求為目標。所制定出的措施或方案具有科學性、指導性、先進性、實用性。當前第63頁\共有75頁\編于星期五\9點管理方案內容

●用藥指征:治療預防.聯合

●選藥原則

●改藥指征.時限

●不良反應觀察指標●常見感染用藥療程當前第64頁\共有75頁\編于星期五\9點限于執業醫師開具初級職稱醫生：一線抗菌藥物；本院中級職稱醫生：一、二線抗菌藥物；臨床科主任或高級職稱：一、二、三線抗菌藥物。科室主任審批：糖肽類和碳青霉烯類。緊急情況下越級