2022復發性流產的病因正確篩查方法(全文)復發性流產(recurrentspontaneousabortion,RSA)因其病因復雜未知且很少有循證的診斷和治療方案，是圍產醫學領域最令人沮喪和困難的RSA經歷，厚厚的檢驗檢查單成了標簽式的存在，非但不能降低他們的焦慮，同時也帶來不少的經濟壓家共識，以下總結RSA患者的病因篩查建議。01復發性流產定義：生化妊娠、異位妊娠、葡萄胎包括在內嗎？2020年自然流產診治中國專家共識，建議將連續發生流產2次及2次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為復發性流產(RSA)，包括連續發生的生化妊娠，強調流產的連續性和重視流產的再發風險。與歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)2017年發布的反復妊娠丟失(RPL)斷方法是檢測血清或尿人絨毛膜促性腺激素，包括生化妊娠和治療的未知部位妊娠，但不包括已確診的異位妊娠和葡萄胎。臨床解讀RSA的定義更新為2次及以上流產史，強調流產的連續性，而且應將生化妊娠考慮在內。臨床病史采集中，一定要注意流產時間、連續性，并將明確的異位妊娠、葡萄胎排除在外。有過1次流產史的夫妻主要關心兩個問題：復發風險和病因。02流產復發風險增高，但1次胎?！俅未翁ネＴ诘?次妊娠中，流產的風險為11%~13%。發生過1次流產后，流產風險略微升高至14%~21%。發生2次或3次流產后，風險分別升至24%~29%和31%~33%。流產次數增加，復發風險的確增高，但絕非謠%的女性會發生臨床上確認妊娠后的散發性流產。僅2%的妊娠女性會出現連續2次流產，且僅0.4%~1%的妊娠女性會發生連續3次流產。臨床解讀準確定義RSA，再次強調流產時間上的連續性，臨床實際工作中RSA過度診療，給患者心理及經濟帶來的困擾，需重點關注。因此，指南建議對2次及2次以上RSA患者進行流產病因全面系統的篩查，針對RSA的可變病因進行定期復查(推薦級別：I類)。03針對RSA七大病因的全面篩查，來自指南的推薦建議 (1)生殖道解剖篩查建議1RSA查。推薦檢查方法為盆可行宮腹腔鏡聯合檢查進一步明確診斷(推薦級別：I類)。建議2宮頸機能不全高危孕婦可于孕14~16周開始，或從既往最早流產孕周至少2周前開始，間隔1~2周連續經陰道超聲監測宮頸的變化情況(推薦級別：IIa類)。先天性和獲得性子宮異常導致了10%~50%的RSA。先天性子宮異常(圖2)在RSA女性中發生率為10%~15%，而在所有女性中發生率為7%。縱隔子宮是生育結局最差的子宮異常，且是與RSA相關的最常見子宮異常。未治療的縱隔子宮女性的胎兒存活率為6%~28%，自然流產率高于?？v隔越長，預后越差。獲得性子宮異常主要包括子宮肌瘤(粘膜下肌瘤)、宮腔粘連、子宮內膜息肉、子宮腺肌病、宮頸機能不全(妊娠中期復發性妊娠丟失的一個原因)圖2.ESHRE/歐洲復刻內徑學會(ESGE)：子宮異常分類系統Reproducedwithpermissionfrom:GrimbizisGF,GordtsS,DiSpiezio,etal.TheESHRE/ESGEconsensusontheclassificationoffemalegenitaltractcongenitalanomalies.HumReprod2013;28(8):203.臨床解讀早孕期反復流產，最基本的篩查是盆腔超聲及宮腔鏡檢查；而對于孕中期的妊娠丟失，需高度警惕宮頸機能不全，優先宮頸情況的評估。因此，對于RSA病史的采集需明確流產發生時間。 (2)遺傳學篩查建議1對RSA夫婦常規進行外周血染色體核型分析(推薦級別：I類)。建議2對自然流產次數≥2次，常規進行流產物染色體核型分析；對于胎兒核型分析結果不能確定染色體畸變情況時，建議采用CMA技術進行進一步分析以明確診斷。針對流產胚胎CMA檢測發現染色體結構重排者，建議夫婦雙方進一步行高分辨染色體核型分析，以排除夫婦一方存在染色體結構異常攜帶(推薦級別：I類)。RSA夫婦中有4%~8%存在染色體異常(例如非整倍體、嵌合體、易位、倒位、缺失、脆性位點)。胚胎染色體數量或結構異常是引起散發性早期妊娠丟失的最常見原因，在多項研究中至少50%的散發性妊娠丟失歸因于此異常。流產發生越早，胚胎染色體異常的發生率越高。臨床解讀對RSA夫婦需充分告知流產物遺傳學檢查的重要性及結果的解讀；此外，篩查出父母核型異常(盡管存在)可能不是RSA的病因，因此仍需要完整 (3)內分泌篩查建議1對RSA女性患者在月經2~5天常規進行基礎性激素6項檢查、黃體期(排卵后5~7天)孕酮和雌二醇檢測(推薦級別：IIa類)。建議2妊娠前和妊娠期檢測甲狀腺功能7項(推薦級別：IIa類)。建議3多囊卵巢綜合征(PCOS)患者常規做基礎性激素6項、抗苗勒管激素 (AMH)、游離睪酮(FT)、OGTT和IRT檢測(推薦級別：IIa類)。15%~60%的RSA可能歸因于內分泌因素。性激素產生或功能受損有關的疾病都可能影響妊娠的成功，但目前缺乏黃體功能不足診斷統一標準，臨床常通過基礎激素水平和黃體高峰期的P及E2測定評估，但目前仍沒有高質量證據支持補充外源性黃體酮能預防早期流產。而對于高泌乳素血癥，溴隱亭降低泌乳素水平的治療與妊娠成功率升高有關(86%vs.52%)。PCOS女性的流產率可高達20%~40%。研究顯示在PCOS患者中采用二甲雙胍治療胰島素抵抗與妊娠丟失減少相關。甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)控制不良與不孕和妊娠丟失相關；高血清甲狀腺素抗體(甲狀腺過氧化物酶TPOAb或甲狀腺球蛋白TGAb)建議3濃度女性(包括甲狀腺功能正常者)的妊娠丟失率升高。糖尿病控制不佳與早期(及晚期)妊娠丟失相關。相反，血糖控制好可降低流產風險。臨床解讀TGAb)。對內分泌篩查異常情況行針對性治療，是防治流產再發的有效 (4)免疫因素篩查建議1自然流產≥2次、大孕周(≥10周)死胎、有自身免疫性疾病臨床表現的RSA患者，選擇以上自身免疫抗體項目系統檢查，排除與RSA相關的自身免疫性疾病(推薦級別：IIa類)。建議2如果RSA患者間隔12周兩次檢查標準aPLs譜3項陰性，但臨床表現符合APS診斷標準，建議進一步檢查非標準aPLs，以明確診斷(推薦級別：IIb類)。項目，應該根據流產病史和患者的意愿酌情選擇檢查項目。推薦檢查封閉抗體APLA、淋巴細胞亞群pNK細胞數目及活性，TNF-α(推薦級別：IIb類)。常見容易合并RSA的自身免疫性疾病有抗磷脂綜合征(APS)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、未分化結締組織病(UCTD)、干燥綜合征(SS)、類風濕關節炎(RA)和系統性硬化癥(SSc)等。APS是唯一將妊娠丟失作為一個診斷標準的免疫疾病(表1)。5%~15%的RSA患者可能存在APS。RSA患者需篩查APS的實驗室指標，以明確是否存該疾病。表1.APS診斷標準目前也發現了3項非標準抗磷脂抗體。但目前學界對非標準aPL的價值仍有爭議，目前認為在所有非標準aPL中，只有抗β2糖蛋白1結構域1抗體和aPS/PT抗體被認為可能與RSA有潛在關聯。典型的產科APS必須至少具備1項病理妊娠的臨床標準和1項實驗室標準的APS。但臨床工作中，非典型的產科APS很常見，僅符合APS診斷標準中的臨床標準或實驗室標準，應當同等關注。臨床解讀免疫相關篩查目前臨床應用廣泛，但符合APS診斷標準的并不多，實驗室檢測標準抗磷脂抗體3項(aPLs)，強調必須滿足2次檢測陽性，間隔至不作為常規篩查，可能作為原因不明RSA的補充檢查。 (5)易栓癥篩查建議1S、ATⅢ，酌情檢查血栓4項、FDP、TEG和血小板聚集率(推薦級別：IIa類)。易栓癥根據發病原因分為遺傳性和獲得性易栓癥，兩種類型可同時存在。最常見的遺傳性易栓癥包括抗凝蛋白缺陷，蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗凝血酶缺陷，以及凝血因子缺陷(AT)、因子ⅤLeiden突變、凝血酶原G20210A突變等;獲得性易栓癥主要包括APS、獲得性高半胱氨酸血癥 (Hhcy)、腫瘤性疾病、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征以及其他各種能夠引發血液高凝狀態的疾病。臨床解讀獲得性易栓癥，特別是APS與RSA有明確的相關性，因此推薦常規篩查。而遺傳性易栓癥并非導致RSA的直接因素，僅對靜脈血栓病史或家族史患 (6)感染篩查建議感染指標的檢測。準備接受TNF抑制劑治療的患者應在用藥前完善結核感染T細胞斑點試驗或其他結核感染檢查，排除結核潛伏感染以及陳舊性結核病(推薦級別：IIb類)。已知一些感染(例如單核細胞增多性李斯特菌、剛地弓形蟲、巨細胞病毒以及原發性生殖器皰疹)會引起散發性妊娠丟失，但沒有感染因子已證明會引起RSA。陳子江院士等對指南的解讀中指出，鑒于感染因素的不確定性，不推薦對RSA患者常規進行感染指標的篩查。對晚期RSA如早產、胎膜早破等高危人群，可考慮行宮頸分泌物解脲支原體、人型支原體、沙等檢測。臨床解讀目前證據不常規推薦所有RSA患者定期行感染指標篩查；而對于宮頸機能不全導致的晚期RSA患者或有既往胎膜早破病史RSA女性，建議完善感 (7)其他不良因素與男性因素篩查建議指導患者備孕期間及孕期盡量避免不良因素暴露。男性常規做染色體核型分析、精液常規及精子形態檢查、精子DNA完整性檢測(推薦級別：IIb類)。不良生活習慣及環境因素會增加RSA發生率，長期接觸有毒、有害物質，以及緊張、焦慮等不良情緒也可影響神經系統和內分泌系統，從而導致RSA。男方精子異常(例如正常形態精子少于4%、精子染色體非整倍性)的女性有反復流產的傾向。但基于現有的精子檢查手段(精液常規、精子形態檢查、精子DNA碎片完整性)無法找到與RSA明確相關的因素。自然流產診治中國專家共識 (2020年版)及ESHRE指南不推薦對RSA患者的配偶常規進行精液質量篩查，除非以解釋為目的，才可考慮對其配偶的精子進行DNA評估。臨床解讀推薦常規行男方染色體檢查，盡管精液質量與RSA的相關性存在爭議，但臨床上多數患者會選擇行精液檢查，一方面可以排除病因，另一方面可以針對7大病因的篩查，可能僅50%的RSA可能找到病因，很大一部分原因不明的RSA患者診治更具挑戰。參考文獻：1.中國人體健康科技促進會生殖免疫專業委員會復發性流產病因檢查專家共識編寫組,陳建明,牟方祥,等.復發性流產病因檢查專家共識[J].中國計劃生育和婦產科,2022,14(2):7.2.BenderAR,ChristiansenOB,ElsonJ,etal.ESHREguideline:recurrentpregnancyloss[J].HumanReproductionOpen,2018,2018(2):hoy0043.自然流產診治中國專家共識編寫組.自然流產診治中國專家共識(2020年版)[J].中國實用婦科與產科雜,2020,36(11):1082-1090.4.Reproducedwithpermissionfrom:GrimbizisGF,GordtsS,DiSpiezio,etal.TheESHRE/ESGEconsensusontheclassificationoffemalegenitaltractcongenitalanomalies.HumReprod2013;28(8):2035.MiyakisS,LockshinMD,AtsumiT,etal.Internationalcon