新版GMP解析及應對國際檢查2023/5/26新版GMP解析及應對國際檢查ⅠGMP簡介1GMP的基本內容2重要性3國內外推廣實施情況新版GMP解析及應對國際檢查Ⅱ符合GMP標準的企業組織形式設計和人員素質要求1組織中運作特點（應有質量、生產、工程設備、物料控制、行政管理、研發、銷售和財務等八條線）2人員的學歷要求3人員的經歷要求4如何組織GMP培訓新版GMP解析及應對國際檢查Ⅲ硬件管理1廠房設施方面2設備方面3物料如何控制新版GMP解析及應對國際檢查Ⅳ軟件管理1建立一個良好的質量部（組織網絡和人才）2生產管理中如何防止污染和混藥3銷售人員應具備的品質4運行驗證管理的方法新版GMP解析及應對國際檢查Ⅴ應對國際《GMP》檢查

1國際主要藥品管理機構的介紹

美國FDA、歐洲EDQM、澳大利亞TGA新版GMP解析及應對國際檢查Ⅴ應對國際《GMP》檢查2國際GMP與我國GMP的比較序號內容國際GMP中國GMP1質量管理體系建立全員參與的、有效的質量管理體系，與ISO9000一致。（2.11）有要求，不一致。2質量管理部門職責更權威，更具體，與質量有關的文件均要由質量管理部門審核批準。（2.12/3.12）直屬企業負責人領導，但職權不細，且在企業的權威實質上較差。3原料藥生產Q7a專門為API生產而制訂的GMP，并對API作了定義和分類（1.2/1.3）沒有單獨的規范，僅在“附錄四”中體現。4產品質量審核要求定期自檢(InternalAudits/SelfInspection)和對產品質量進行審核（ProductQualityPreview）。(2.4/2.5)只規定自檢（SelfInspection)，審核為自檢的更高級活動。新版GMP解析及應對國際檢查Ⅴ應對國際《GMP》檢查2國際GMP與我國GMP的比較序號內容國際GMP中國GMP5計算機控制系統驗證有要求（5.4）目前暫無硬性規定。這方面國內企業普遍較差。6起始物料應明確規定該API的起始物料及引入步驟（1.3），即工藝驗證的起點。無規定。7適用范圍適用于引入定義了的“原料藥的起始物料”以后的步驟，范圍明確。藥品制劑生產的全過程，原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序。定義不夠清晰明確。新版GMP解析及應對國際檢查Ⅴ應對國際《GMP》檢查3國際《GMP》檢查中應注意的一些問題3.1應配備一名合格的翻譯人員或檢查協調人（IC，InspectionCoordinator）3.2申報文件與現場一致性3.3儀器校驗3.4簽名3.5記錄3.6檢查時可以做的事情3.7檢查中不可以做的事情

3.8檢查時檢查員可以看的內容3.9檢查時檢查員不可以看（企業可以拒絕）的內容新版GMP解析及應對國際檢查VI中國《藥品生產質量管理規范》

修訂版內容變化介紹新版GMP解析及應對國際檢查摘要GMP修訂后的一般原則變化藥品潔凈級別劃分及無菌作業要求方面的變化新版GMP解析及應對國際檢查一、GMP修訂后的一般原則變化新版GMP解析及應對國際檢查1．將符合注冊要求定為遵循GMP規范的根本目的第二條本規范是藥品生產企業對藥品質量和生產進行控制和管理的基本要求，目的是確保持續穩定地生產出適用于預定用途、符合注冊批準要求和質量標準的藥品，并最大限度減少藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險。第七條藥品生產企業應建立質量目標，將藥品注冊中有關安全、有效和質量的所有要求，系統地貫徹到藥品生產、控制及產品放行發放的全過程中，確保所生產的藥品適用于預定的用途，符合藥品注冊批準的要求和質量標準，不讓患者承受安全、療效和質量的風險。新版GMP解析及應對國際檢查1．將符合注冊要求定為遵循GMP規范的根本目的注冊批準要求包括：工藝、處方、關鍵控制參數、鐘控及成品檢驗標準、原輔料包材、成品儲存于運輸條件等新版GMP解析及應對國際檢查2．強化質量管理體系,首次提出質量保證的概念參照WHO及歐盟GMP，提出質量管理體系的要求明確質量管理、質量保證、GMP、質量控制；明確質量管理范圍：將符合注冊要求作為本規范執行的宗旨，而不是僅僅是產品質量標準；要求企業的質量工作圍繞質量目標進行；界定質量保障應包含GMP及本規范以外的其因素；新版GMP解析及應對國際檢查2．強化質量管理體系,首次提出質量保證的概念彼此關系：質量管理質量保證GMP質量控制新版GMP解析及應對國際檢查3.動態的GMP要求潔凈廠房的級別將與WHO的GMP一致，由98版的只是靜態監測變為動靜結合；強調變更控制、偏差管理、年度產品回顧、批放行管理、驗證狀態維持、預防維修等SFDA的飛行檢查要求廠家時刻滿足GMP要求新版GMP解析及應對國際檢查4．強化質量部的質量否決權，強調關鍵崗位上人員職責，增加產品放行責任人質量否決權主要體現在：審核并放行原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品；批準和監督物料的供應商；批準質量標準、取樣方法、檢驗方法和其它質量管理規程；審核和批準所有與質量有關的變更；確保所有重大偏差已經過調查并得到及時處理；新版GMP解析及應對國際檢查4．強化質量部的質量否決權，強調關鍵崗位上人員職責，增加產品放行責任人關鍵崗位人員包括關鍵人員包括：企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人和藥品放行責任人；產品放行責任人相當于歐盟GMP中的QP（QualifiedPerson)和日本GMP中的（LicensedPharmacist）新版GMP解析及應對國際檢查5.增加了委托生產與委托檢驗的管理要求基本要求：為避免因誤解而影響產品或工作質量，委托生產或檢驗必須正確界定、經雙方同意并嚴格控制。委托方和受托方必須簽訂書面合同，明確規定各方的職責。合同必須明確說明藥品放行責任人在批準放行銷售每一批產品時，如何履行其全部職責。應有書面合同，闡明委托生產或委托檢驗的內容及相關的技術事項。委托生產與委托檢驗的所有活動，包括在技術或其它方面擬采取的任何變更，均應符合有關藥品注冊批準的要求新版GMP解析及應對國際檢查5.增加了委托生產與委托檢驗的管理要求。對委托方、受托方及合同的內容都有明確的要求；中國的現狀與日本藥事法規修訂前的現狀類似，一但新藥證書持有者與生產廠相剝離，委托加工才能真正變成一產業新版GMP解析及應對國際檢查6.強調供應商的審計與批準，強調原輔料應從有資質的生產商中購買供應商選擇：必須按規定的質量標準從經質量管理部門批準的供應商處采購；應盡可能直接向生產商購買（112條）供應商變更：物料供應商應相對固定，改變物料供應商應按書面規程對新的供應商進行現場審計和質量評估，必要時，還應對藥品進行穩定性考察，并經過藥品監督管理部門的批準。改變原料的生產商還應符合相關法規的規定。（112條）新版GMP解析及應對國際檢查7.驗證部分已明確要求驗證狀態的維持、要注重影響產品的關鍵因素、應采取經過驗證的生產工藝驗證狀維持的要求體現在：要求關鍵工藝進行定期再驗證；生產工藝在使用規定的原輔料和設備條件下，應能始終生產出符合質量要求的產品；關鍵因素變更時要考慮再驗證；應書面承諾驗證狀態維持；再驗證計劃要考慮產品年度回顧；新版GMP解析及應對國際檢查7.驗證部分已明確要求驗證狀態的維持、要注重影響產品的關鍵因素、應采取經過驗證的生產工藝根據影響產品的關鍵因素，提出增加的驗證要求：廠房及公用設施和定制設備的設計確認（DQ）；清潔驗證；計算機及自控系統的驗證；新版GMP解析及應對國際檢查8．推薦了一些適當的技術手段，管理措施以防止交叉污染。第二百一十四條強調：采用密閉系統生產；干燥設備的進風口應有空氣過濾器，出風口應有防止空氣倒流裝置；生產過程中應避免使用易碎、易脫屑、易長霉器具；使用篩網時，應有防止因篩網斷裂而造成污染的措施；液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應在規定時間內完成；采用經過驗證并已知效果的清潔和去污染規程進行設備清潔；新版GMP解析及應對國際檢查9.對GMP的具體實施提出了很多細節方面的要求,使其更有可操作性人員職責；培訓；GMP文件（如工藝規程等）；實驗室管理；取樣留樣；供應商的評估審計——等等新版GMP解析及應對國際檢查二、藥品潔凈級別劃分及無菌作業要求方面的變化新版GMP解析及應對國際檢查98版GMP與修訂版草稿比較

靜態動態等級

塵粒最大允許數/m3

0.5um5um0.5um5umA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規定不作規定CleanlinessclassificationandlimitinChinaGMPCleanlinessClassAtrestAtrestAtrestParticlesize/m3AirBornSettlePlate≧0.5μm≧5μmCFU/m3CFU/PlateClass1003,500051Class10,000350,0002,0001003Class100,0003,500,00020,00050010Class300,00010,500,00060,000-----15微生物建議限度等級空氣樣品CFU/m3沉降碟（90mm)CFU/4hrs接觸碟（55mm)CFU/碟5指手套（CFU/手套）A<3<3<3<3B10555C1005025-D20010050-98版修訂版空氣部分修訂版微生物部分新版GMP解析及應對國際檢查主要差距潔凈級別的劃分98GMP有30萬級動態檢測98GMP只有靜態檢測微生物合格指標修訂版的微生物檢測都是動態指標，有些要求比98版的動態要求還要嚴新版GMP解析及應對國際檢查相應的劑型要求98版非無菌制劑要求：非無菌藥品是指法定藥品標準中未列無菌檢查項目的制劑。

(1)100,000級：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序;除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。

(2)300,000級：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；

口服固體藥品的暴露工序；

表皮外用藥品暴露工序；

直腸用藥的暴露工序。

(3)直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應與其藥品生產環境相同修訂版非無菌制劑要求:修訂版GMP對非無菌制劑的要求：口服液體、固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品暴露工序及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，可參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的靜態要求設置。新版GMP解析及應對國際檢查無菌作業要求方面的差距對比98版GMP修訂版GMP眼劑為非無菌制劑眼劑為無菌制劑只是對不同無菌作業的潔凈級別進行了一般性的規定對各種無菌作業從人員、設備、工藝、物料及檢驗角度提出了具體要求新版GMP解析及應對國際檢查VII國際審計、注冊和認證中

質量體系（QA和QC），設施設備和生產、物料和包裝系統中常用的SOP新版GMP解析及應對國際檢查QualitySystem質量系統（QA和QC）1DocumentManagementProcedure(including:Preparationofstandardoperatingprocedure;Documentpreparationandcontrol;Preparationofsitemasterfile)文件管理規程（內含：⑴標準操作規程（SOP）的制定；⑵各項文件的制定和控制；⑶現場主文件的制定）2Goodrecordingpractice(including:batchrecordpreparation,distributionandcontrol)良好的記錄實踐（包括：批記錄的制定、分發和控制，見22）3Personaltrainingprocedure(withrecord)人員培訓規程（附記錄）4Changecontrolprocedure變化的控制規程5Deviationhandlingprocedure偏差處理規程6Qualitymanagementsystem(organizationstructureandfunction)質量管理系統（組織結構和職能）新版GMP解析及應對國際檢查7Rawmaterialandintermediatereleaseprocedure原料，中間體放行規程8Finalproductreleaseprocedure產品放行規程9Qualityriskmanagementprocedure質量風險管理規程10Selfinspectionandinternalauditprogram自檢和內部審計提綱11Validationmanagementprocedure(including:processvalidation)驗證管理規程（包括工藝驗證）12Unqualifiedproductmanagementprocedure不合格品處理規程新版GMP解析及應對國際檢查13Productrecallmanagementprocedure產品回收管理規程14Productreturnmanagementprocedure產品退貨管理規程15Supplierreview,approvalandauditmanagementprocedure供應商審批和審計管理規程16Handlingofmarketcomplaints市場投訴處理17Annualproductreview年度產品評審18Responsibilitiesandjobdescription工作人員職責19Personalhealthandhygiene個人衛生和健康20Qualificationofexternalconsultantandcontractors外部顧問和合同合作者的確證新版GMP解析及應對國際檢查21Instrumentalcalibrationmanagementandhandlingoferrorsincalibrationsystem儀器校正管理和校正系統錯誤的管理22Batchrecordpreparation,distributionandcontrol批記錄的制定、分發和控制23Reprocessingandreworking返工和再加工24PreparationsofSpecifications,StandardTestingprocedure,GeneraltestProcedure,certificateofanalysis規格、標準實驗規程、一般實驗規程和分析證書的制定25Handlingofretentionsamples保留樣品的處理26Handlingofstandard標準的處理27Handlingofoutofspecificationlaboratoryresults實驗室結果不合規定的處理28Stabilitystudyandretest/expirydatingoffinishedgoods穩定性研究和制成品的再試期和失效期新版GMP解析及應對國際檢查29Samplingprocedureforrawmaterial,packingmaterialsandfinishedgoods原輔料、包裝材料和成品的取樣規程30Laboratoryequipmentcalibrationandpreventivemaintenance實驗室設備的矯正和預防維護31Analyticalmethodvalidation分析方法的驗證32Validationandhandingofcomputerizedsystem計算機系統的驗證和處理33Handlingoflaboratoryrawdata檢驗室原始數據的處理34Handlingofreagentsandstandard試劑和標準的處理35Handlingofsamplefortesting受試樣品的處理36Rawmaterialspeci