慢性乙型病毒性肝炎治療指南和個體化治療：路線圖和路標南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院個體化治療是否可以提高抗病毒療效？2慢乙肝的個體化治療：概念和證據(jù)基于IFN的治療基線特征指導的治療(BGT)治療應答指導的治療(RGT)基于Nuc的治療初始治療藥物的選擇療效欠佳患者治療方案的優(yōu)化（線路圖）停藥原則3慢性乙型肝炎臨床優(yōu)化治療

二萬五千里長征延安遵義十一五前路線圖（優(yōu)化治療）是個傳說；十一五路線圖（優(yōu)化治療）變成現(xiàn)實幵有了路標；十二五慢性乙型肝炎臨床優(yōu)化治療

二萬五千里長征十一五前路線圖（優(yōu)化治療）是個傳說；十一五路線圖（優(yōu)化治療）變成現(xiàn)實幵有了路標；十二五重要進展和標志性成果近期目標EFFORT研究EXPLORE研究EXCEL研究提高療效降低耐藥病

免

纖毒

疫

維學

學

化遠期目標降低肝病相關死亡率6課題的四個子項目：路標標EFFORT研究EXPLORE研究EXCEL研究病毒

疫

維學

學遠期目標7課題的四個子項目總體組的智慧！頂層設計的重大勝利！嚴謹、科學、統(tǒng)一、規(guī)范的組織管理模式8丌同基線特征亞洲患者的HBeAg血清學轉換基因型HBVDNA(logcps/ml)ALT(×ULN）45%40%35%30%25%20%15%10%5%39%35%32%30%29%27%25%0%BC≤9.81

≥9.81≤22-5>59基線HBsAg不治療應答3期臨床研究NEPTUNE

180/4860%50%40%30%20%10%0%60%50%40%30%20%10%0%50%37%32%32%21%6%<50005000-50,000

>50,000-10%<50005000-50,000

>50,000N=126N=276N=106N=50N=59N=18基線HBsAg水平

(IU/ml)基線HBsAg水平

(IU/ml)10慢乙肝的個體化治療基于IFN的治療治療應答指導的治療(RGT)Raimondiet

al.

JHepatol20101112綜合HBsAg不HBV

DNA下降程度早期判斷無應答分析102例患者HBV

DNA和HBsAg

水平(80%

為基因D型)102例12周HBeAg

-患者NoYesHBsAg下降N=54N=48HBVDNA下降(copies/mL)<2

logN=20≥2

logN=34<2

logN=20≥2

logN=280/20(0%)8/34(24%)5/20(25%)11/28(39%)持續(xù)應答**治療6個月后HBV

DNA<10,000

copies/mL

且ALT復常13Rijckborst

et

al.Hepatology2010派羅欣3期臨床不PegBeLiver研究結果再次證實這一結論分析91例患者HBV

DNA和HBsAg

水平(均為基因D型)91

例12周HBeAg-患者停藥！！！如果12周時無下降，治療96周后仍無應答,HBsAg下降HBVDNA下降(copies/mL)<2

logN=17g7持續(xù)應答*0/17(0%)12/43(28%)6/14(43%)7/17(41%)*治療6個月后HBV

DNA<10,000

copies/mL

且ALT復常14Rijckborst

/Lampertico

et

al.Hepatology2010根據(jù)HBsAg水平預測HBeAg陽性慢乙肝患者治療應答15歐洲臨床研究：HBsAg水平丌下降患者發(fā)生應答的可能性較小歐洲臨床研究：接受Peg-IFN

α2b單藥或聯(lián)合拉米夫定治療亞洲患者比例低

(<20%)202例12周HBeAg+患者HBsAg下降持續(xù)應答*YESNON=139(69%)N=639(31%)YES35(25%)NO104(75%)YES2(3%)NO61(97%)陰性預測值高*HBeAg轉陰且HBV

DNA

<10,000

cp/mLSonneveldet

al.Hepatology201016改進治療策略提高慢乙肝患者個體抗病毒治療療效早期病毒學應答標準治療48周12周,

24周PEG-IFN單藥治療初治患者加用Nuc部分應答無應答改用Nuc第一階段治療第二階段治療17EXCEL研究PEG干擾素優(yōu)化治療（EXCEL研究）PEG-IFNA組B組快速應答隨訪24周24周PEG-IFN24WPEG-IFN非快速應答隨訪24周24周C組D組PEG-IFN

72周隨訪24周隨訪24周PEG-IFN

72周ADV

36周基線24周

29周48周72周96周120周PEG-IFN：PEG-干擾素ADV：Adefovir18基線特征EXCEL研究N=261210(79.25%)29.04±6.787.71±1.24男性（%）年齡HBV

DNA（Log10

IU/ml）*HBsAg（Log10

IU/ml）*ALT(U/L)

*4.01±0.73197.63±179.389.81±6.33FibroScan（kPa）**

平均數(shù)±標準差19快速應答組HBeAg轉陰率較高EXCEL研究*P<0.00130.00%25.00%20.00%15.00%10.00%5.00%22.73%15.63%11.90%快速應答非快速應答總體0.00%122436治療時間（周）快速應答：24周時HBsAg<1500IU/ml且HBV

DNA<105copies/ml非快速應答：24周時HBsAg≥1500IU/ml且HBV

DNA≥105copies/ml20慢乙肝的個體化治療基于核苷（酸）類似物的治療初始治療藥物的選擇Raimondiet

al.

JHepatol201021對于慢乙肝患者是否有推薦的Nuc？抗病毒療效HBeAg+：治療1年時HBV

DNA較基線下降量數(shù)據(jù)來自非頭對頭研究，研究設計不入選標準可能丌同LAM,

n=165

ADV,

n=240ETV,

n=258L-DT,

n=167TDF,

n=1760-1-2-3-4-5-6-7-4.50-5.20-5.90-6.22-6.5022Nuc初治患者累計耐藥率第1年第2年72Weeks第3年第4年第5年第6年LAM1––23%0%46%55%11%71%18%80%29%ADV?13%LdT?2,3–––––––5%0%25%TDF§4ETV*50%§0%§<1%<1%1.2%1.2%1.2%1.2%6§

如果72周時HBVDNA≥400copies/mL

，TDF單藥治療可改為TDF聯(lián)合FTC治療*

突變率；

?初治HBeAg(+);

?初治

HBeAg(-);

N/A不可用.1.

Locarnini

S.HepatolInt

2008;2:147–151.2.

LaiCL,

et

al.NEngl

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2007;357:2576–2578;3.

Liaw

YF,

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2009;136:486–495.4.

Snow-Lampart

A,

et

al.AASLD

Oct

30–Nov3,

2009,

Boston,

USA.

Poster

Presentation480.

Hepatology2009;.532A23慢乙肝患者推薦的Nuc是什么？

高效的抗病毒作用，快速達到HBVDNA測不出毫無疑問所有指南均推薦：對于初治患者選擇恩替卡韋或替諾福韋酯

對于代償性或失代償性慢乙肝患者均有良好的耐受性24慢乙肝的個體化治療基于核苷（酸）類似物的治療療效欠佳患者治療方案的優(yōu)化Raimondiet

al.

JHepatol201025HBV路線圖策略24周評估開始治療12周時評估初始無應答情況24周時評估療效的早期預測因素理想應答充分應答丌充分/無應答加藥或改變治療藥物，縮短監(jiān)測間期26研究設計EFFORT

研究基線（N=604）24周52周104周（N=598）

（N=588）1-A

:

24周HBVDNA

≥300copies/ml

加用ADVN=204N=301L-dT單藥1組2組1-B:

24周HBV

DNA<300copies/ml

L-dTN=96治療過程中發(fā)生確認的病毒學突破則加用ADVN=303L-dT27基線特征EFFORT

研究1組（N=301）2組（N=303）男性（%）246

(81.7%)244

(80.5%)年齡29.5±8.630.7±9.4HBV

基因型B123

(40.9%)177

(58.8%)1

(0.3%)111

(36.6%)190

(62.7%)2

(0.7%)COtherHBVDNA（Log10

copies/ml）平均值±標準差中位數(shù)（范圍）8.4±1.128.6±1.008.7

(3.8-10.6)8.8

(4.6-10.4)28基線特征EFFORT

研究1組（N=301）2組（N=303）HBsAg（Log10

IU/ml）平均值±標準差4.2±0.714.3±0.63中位數(shù)（范圍）4.3(1.6-5.4)4.3(2.3-5.6)HBeAg（Log10

PEIU/ml）平均值±標準差2.6±0.882.7±0.88中位數(shù)（范圍）2.9(-0.6-4.2)3.0(-0.6-4.0)ALT（U/L）平均值±標準差188.6±163.35192.9±175.82中位數(shù)（范圍）136.0(18-914)144.0(12-1737)FibroScan（kPa）平均值±標準差10.6±6.3911.4±8.27中位數(shù)（范圍）8.60(2.9-41.6)8.40(3.4-59.0)29EFFORT研究療效結果76周HBV

DNA水平分布情況100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%6.30%21.10%11.30%7%11.40%4.30%≥4Logcopies/ml3Log-4Logcopies/ml300-3Logcopies/ml<300copies/ml脫落71.70%58.50%4.70%3.70%1組（N=300）2組（N=299）30根據(jù)24周HBV

DNA定量水平對HBVDNA動態(tài)變化分層EFFORT研究療效結果2組24周HBV

DNA≥300copies/ml的患者（L-DT單藥）1組24周HBV

DNA≥300copies/ml的患者（加ADV）兩組24周HBV

DNA<300copies/ml的患者（L-DT單藥）1098765432100122436526476治療時間（周）3176周時發(fā)生HBeAg血清學轉換、HBeAg轉陰不ALT復常患者比例EFFORT研究療效結果1組2組90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%79.50%

79.50%26.40%22.70%21.10%20.00%HBeAg血清學轉