口腔粘膜粘附給藥系統(上海醫藥工業研究院華康藥用輔料應用技術開發公司，上海600437)摘要：本文對口腔粘膜粘附給藥系統這一新型給藥系統從口腔粘膜的結構與分類、粘膜粘附的理論及影響因素、處方的設計、劑型、質量評價等方面作了介紹關鍵詞：口腔粘膜，粘附聚合物，給藥系統近年來，粘膜粘附給藥的研究越來越引起人們的興趣，因為它具有優于常規給藥的特點【1】：延長了藥物在給藥部位的滯留時間，使制劑與粘膜密切接觸，并能控制藥物的釋放；給藥局部化，通過改變局部粘膜的性質，促進藥物的吸收，提高生物利用度。給藥部位有口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼粘膜、直腸粘膜以及陰道粘膜等。口腔粘膜粘附給藥系統作為其中一種，除了具有粘膜粘附給藥的一般特點，還具有：(1)用藥方便，去除容易，病人更易接受；(2)能防止胃腸液對藥物的降解作用，避免肝臟的首過效應，可用于多肽、蛋白質類藥物的給藥；(3)抗機械刺激性強，更新修復快，適用于片劑、貼劑、軟膏等多種劑型的應用；(4)既可以局部用藥，也可以發揮全身給藥作用；(5)透過性比皮膚好等優點。本文從口腔粘膜的結構與分類、粘膜粘附的理論及影響因素、處方的設計、劑型、質量評價等方面對口腔粘膜粘附給藥系統進行綜述。1．口腔粘膜的結構及分類【2】口腔粘膜由上皮和結締組織組成，其結締組織稱為固有層，上皮和固有層之間為基膜。口腔粘膜主要分為兩類：齒齦、硬腭等部位的粘膜稱作咀嚼粘膜，為角化上皮組織；口頰、軟腭、舌下和口腔底部等部位的粘膜稱作襯覆粘膜，為非角化上皮組織。其中齒齦、舌下和口頰的粘膜是最常用的3個給藥部位，而口頰粘膜給藥后受口腔運動影響小，適用于粘附緩釋給藥。2．粘膜粘附的機制及影響因素【3】一般認為粘附的形成由兩個步驟構成：首先是粘附材料與粘膜表面粘液密切接觸，聚合物潤濕后膨脹，通過界面兩相分子鏈之間相互擴散或穿插，在界面之間形成次級化學鍵，主要為范德華力、疏水鍵、氫鍵等，使兩者緊密粘合在一起。粘附材料與粘液／上皮細胞間緊密粘合在一起的狀態，就稱為粘膜粘附(mucoadhesion)，也稱生物粘附(bioadhesion)。解釋粘附機制的理論主要有下面5種：潤濕理論(wettingtheory)，擴散理論(diffusiontheory)，電性作用理論(electronictheory)，斷離理論(frac—turetheory)，吸附理論(adsorptiontheory)。一般把潤濕、擴散和電性理論結合起來可以比較好的闡明粘附的形成過程。在粘附的形成過程中，粘液起到連接粘附材料與粘膜的作用，其主要組分為糖蛋白。凡是能使糖蛋白的結構、電荷等發生改變的因素，都會對粘附性產生影響。另外粘性的強弱與粘附材料的理化性質包括分子量和分子構象、交聯度、電荷、用量以及pH等密切相關。3處方的設計對用于口腔局部治療的藥物，和易被胃腸液降解或有肝臟首過效應的藥物(包括多肽類)，口腔粘膜粘附給藥是一條既方便又能起到緩釋作用的給藥途徑。表1例舉了一些研究中的藥物。3．1粘附聚合物的選擇常用的粘附聚合物按結構分為以下幾類：(1)聚丙烯酸類，包括聚丙烯酸(PAA)、卡波姆(Car-bopo1)、Polycarbophil等；(2)纖維素類，包括羥丙纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMCNa)、羥乙纖維素等；(3)膠類，包括瓜耳膠、蒼耳膠等；(4)其它類，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、脫乙酰殼多糖(chitosan)、藻酸鹽(alginate)等。文獻中提到的常用的粘附聚合物見表l。在處方中往往是幾種粘性材料聯合使用，可以優勢互補，獲得最佳的粘性效果。以研究較多的HPC與Carbopol934P為例【4,7,14,20】。由于HPC粘性較弱，水溶性較好，而Carbopol934P粘性強，膨脹度大，兩者結合可以使制劑保持適中的粘性和膨脹性。表1口腔粘膜粘附制劑分類藥物名稱粘附材料劑型參考文獻激素類丙酸倍氯米松HPC粉劑4曲安奈德HPC、CP934雙層片4潑尼松龍凡士林，CP934軟膏5鎮痛藥丁丙諾啡交鏈CP934貼劑6磷酸可特因CP907貼劑7局麻藥利多卡因HPC、CP934多層片8消炎鎮痛藥芐達明羅望子膠（tamarindgum）片劑9抗菌藥甲硝唑CP934、HPMC片劑10抗真菌藥咪康唑PAA、改性淀粉片劑11克霉唑HPMC、CP974片劑12心血管藥硝酸異山梨酯PVP、PVA貼劑13鹽酸維拉帕米HPC、CP934多層片14鹽酸地爾硫卓PVPK30、CP934片劑15硝苯地平藻酸鹽、MC片劑16鹽酸肼酞嗪CP934、CMC多層片17卡托普利CP941、HPMC片劑18硝酸甘油HPMC片劑19蛋白質多肽類胰島素HPC、CP934核心片20普羅瑞林貼劑21降鈣素溶液22干擾素a-2MC溶液23發。參考文獻1.AhujaA,KharRK,Ali