第八章腫瘤與遺傳概述1、人類惡性腫瘤中只有少數幾種是單基因方式遺傳，在人類3000多種單基因遺傳性疾病中，250多種為遺傳性癌前病變，有不同程度的發癌傾向。2、常見的惡性腫瘤是多基因遺傳，遺傳因素與環境因素共同作用的結果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者的一級親屬的發病率顯著高于群體的發病率。3、先天性的染色體異常與惡性腫瘤的發生也密切相關。如唐氏綜合征患者易患白血病。一、體細胞突變學說腫瘤是細胞增殖失控造成的。人體基因在各種物理化學因素下會發生自發或誘發突變，如果突變發生在與細胞增殖有關的基因，就可能導致細胞出現生長和增殖失控，發生惡性腫瘤。腫瘤可以看成是在個體遺傳素質的基礎上，尤其是在個體對腫瘤的遺傳易感性的基礎上，致癌基因引起細胞遺傳物質結構或功能異常的結果。這種異常主要是體細胞，不是生殖細胞。因此多數腫瘤可看成是一種體細胞遺傳病。二、癌基因學說腫瘤發生相關基因依據其功能分成兩大類：一類是癌基因，起到促進細胞的生長和增殖的作用。二類是腫瘤抑制基因或抑癌基因，它們能抑制細胞的增殖和促進細胞的分化，從而抑制腫瘤的發生。癌基因的激活或抑癌基因的失活都能使細胞的生長和增殖失去控制。癌基因：引起細胞惡性轉變的核酸片段，稱為癌基因。來自病毒的癌基因叫病毒癌基因。來自細胞的稱為細胞癌基因，或叫原癌基因。細胞癌基因在正常細胞內其表達受到嚴格的調空，一旦發生突變可被激活而成為癌基因。按原癌基因的產物將其分為若干類型：

src為代表的酪氨酸激酶類ras為代表的G蛋白類myc為代表的核蛋白類sis為代表的生長因子類erb為代表的生長因子受體類等2、易位激活：易位導致癌基因的重排或融合，產生異常的蛋白而使細胞轉化，例如：慢性粒細胞性白血病的t（9；22）易位，形成了一種結構與功能異常的融合基因bcr-abl,它編碼的蛋白能促進細胞的惡性轉化。3、癌基因擴增：受外界因素影響，癌基因自身擴增成多個拷貝，由于基因的劑量效應過度表達癌蛋白，引起細胞惡變。例如：肝癌細胞中c-myc癌基因可擴增數百到數千倍。第二節腫瘤發生的環境因素（一）化學致癌物是80-90%人類腫瘤形成的病因。大量的動物實驗證實：腫瘤發生需要兩個主要階段，即始動階段和促進階段。當細胞暴露于一定量的始動劑可能癌變時，標志始動階段的開始。始動階段通常是快速的，且不可逆轉。促進階段的特點是腫瘤細胞（始動細胞）的永生化和克隆化。此外，促進階段的因素（促進劑）不直接影響DNA，故對細胞的影響是可逆的。（二）輻射輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細胞轉化，在體內誘發腫瘤。輻射起致突變作用，通過造成DNA損傷而引起細胞的惡性轉化。

（三）病毒現已發現大量與人類腫瘤相關的DNA和RNA病毒。這些病毒是通過整合到宿主細胞DNA而發揮作用的。對DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組的整合部分，對RNA腫瘤病毒而言，癌基因為病毒的供體，即病毒RNA經逆轉錄變為前病毒，再整合到宿主基因組。常見的DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見的RNA病毒：人類T細胞白血病病毒和人類免疫缺陷病毒。EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發生相關。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內的多種疾病。

（二）腫瘤發生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發病率有明顯差異。例如，鼻咽癌：中國人13.3：馬來人3：印度人0.4。移居到美國的華人比美國人高34倍。松果體瘤：日本比其他民族高十余倍。——種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發生中也起作用。第四節遺傳性腫瘤

少數來源于神經或胚胎組織的腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側性或多發性，發病早于散發型病例。

一、遺傳性腫瘤的特點1、癌家族：是指一個家系中惡性腫瘤的發病率高（20%），發病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳。2、家族性癌：是指一個家族內多個成員患同一類的腫瘤。例如：12-25%的結腸癌患者有腸癌家族史。結腸多發性息肉2、Ⅰ型神經纖維瘤：患者沿軀干的外周神經有多發的神經纖維瘤，皮膚上則可見多個淺棕色的牛奶咖啡斑，腋窩有廣泛的雀斑，此腫瘤為良性，但少數可以惡性變。神經纖維瘤神經母細胞瘤（Neuroblatoma，NB)一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經嵴，發病率約1/10000。有的NB還并發神經纖維瘤，神經節瘤，嗜鉻細胞瘤等。可分為遺傳型和非遺傳型。致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經嵴的正常發育，第二次突變才導致惡性腫瘤的發生。兒童期（多在4歲以前）發病的一種眼內的惡性腫瘤，發生率約1/21000～1/10000

臨床表現：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發現，稱為“貓眼”。遺傳型多為雙側發病，發病早，有家族史。非遺傳型多為單側發病，且在2歲以后才發病。視網膜母細胞瘤視網膜母細胞瘤

視網膜母細胞瘤4、Wilms瘤：即腎母細胞瘤，是一種嬰幼兒腎的惡性胚胎性腫瘤。患者腹部有無癥狀的腫塊。發病率為1/10000，3/4的腫瘤發生在4歲以前，90%在20歲前發生。可分為遺傳型和非遺傳型。研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產物為一種有鋅指結構的蛋白質，與早期生長反應基因（EGR-1)的DNA相結合而抑制其轉錄激活作用。患者的腫瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。Wilms瘤發生機理可能與視網膜母細胞瘤相同。Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認為11p13位點載有腫瘤抑制基因。同是一種腫瘤,為什么既有遺傳型又有散發型?發病年齡又不同呢?1971年Knudson為解釋家族性(遺傳型)視網膜母細胞瘤提出二次突變學說(twohitstheory),解釋這種現象。惡性腫瘤的發生需經兩次以上的突變。遺傳性病例中，第一次突變發生于生殖細胞，結果個體每一個細胞均帶有一個突變，成為突變的雜合子。在此基礎上發生的第二次突變是體細胞突變。兩次突變累加，即可完成始動（initiation)，而從良性細胞變成惡性細胞。

惡性細胞在一定條件下，形成增殖優勢，即可完成促進階段,形成惡性細胞克隆。因此，遺傳型病例常為雙側或多發且發病較早。在非遺傳性病例中，兩次突變都是體細胞突變，而且必須在同一個體細胞中兩次發生獨立才能完成始動的過程。這種機會比較少，需要經過漫長過程的積累。因此非遺傳性腫瘤多為單發，且發病較晚。正常細胞轉化為惡性細胞需要兩次以上的突變事件的發生正常人約有1014個細胞，在人的整個一生中約進行1016次細胞分裂，人體的自發突變頻率約為1.4×10-10，實際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠高于這個數值。如果單個突變可以致癌，僅據自發