抗慢性充血性心力衰竭的藥物第1頁/共53頁慢性或充血性心力衰竭

各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。在適當的靜脈回流下，心輸出量減少，不能滿足外周組織所需的一種病理生理狀態，臨床癥狀包括呼吸短促、疲乏、外周水腫或肺水腫等。（chronicorcongestiveheartfailure,CHF）第2頁/共53頁IntroductiontoHF第3頁/共53頁

提高運動耐量防止心臟進一步受損防止或逆轉心肌肥厚，重構改善預后，降低死亡率

提高病人生活質量CHF藥物治療目標第4頁/共53頁第5頁/共53頁前負荷后負荷心收縮力心率室壁肌張力心肌氧耗影響心功能的幾種因素第6頁/共53頁

第一節

CHF的病理生理學

及治療CHF藥物分類第7頁/共53頁

一、CHF時心肌的功能變化收縮功能障礙：正性肌力作用藥，血管擴張藥舒張功能障礙：

β-受體阻斷藥，ACEI血流動力參數的變化第8頁/共53頁

一、CHF時心肌的結構變化心肌細胞的變化：心肌細胞凋亡或壞死心肌細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）變化：ECM各成分增多堆積，膠原量增加，肌組織纖維化，引起心肌功能障礙。心肌肥厚與心室重構第9頁/共53頁

心室重構（remodeling）各種CHF發病過程中，心臟形態結構多種病理變化的總和CHF惡化進展的基礎，最終發展為心力衰竭第10頁/共53頁二、CHF時神經內分泌變化

——

早期有代償意義，后期使病情惡化交感神經及腎素-血緊張素系統（RAS）系統激活收縮全身小動脈，增加外周阻力收縮腎小球出球小動脈，維持或提高小球濾過壓促生長及引起心肌重構肥厚

其他神經內分泌變化第11頁/共53頁三、CHF時心肌β-受體信號轉導的變化心肌β1-受體密度降低，使心肌免受過量NA之害β1-受體與興奮性GS蛋白脫耦聯GS量減少或活性降低，使交感效應降低第12頁/共53頁四、CHF藥物治療的演變第13頁/共53頁抗CHF藥物分類1腎素—血管緊張素—醛固酮系統抑制藥

⑴血管緊張素I轉化酶抑制藥：卡托普利⑵血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥：氯沙坦⑶醛固酮拮抗藥：螺內酯

2利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內酯等

3β-受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等

4強心苷類藥：地高辛等

5治療CHF的血管擴張藥：硝普鈉、肼屈嗪

6其他:⑴非苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等⑵鈣拮抗藥：氨氯地平等第14頁/共53頁

血管緊張素轉化酶抑制藥抑制ACE的活性，阻止AngI向AngII轉化，降低血及組織中AngII。減少緩激肽降解，提高緩激肽含量直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內皮素含量，恢復下調的β1受體量，增加腺苷酸環化酶活性及細胞內cAMP量第15頁/共53頁第16頁/共53頁循環和局部組織中的ACEAngI緩激肽ACE抑制藥AngII血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質分泌醛固酮，水鈉潴留失活肽PGI2NO抗生長增殖、抗肥厚促進促進血管內皮B2受體食糜酶(chymases)AT1促進AngIAngIIACE抑制藥治療心衰的作用機制第17頁/共53頁

ACE抑制藥對血流動力學的影響

降低全身血管阻力，降低平均動脈壓，肺楔壓，增加心排出量降低左室充盈壓、舒張末壓及容積增加腎血流量降低室壁肌張力，改善心舒張功能

AngII促生長作用的信號轉導通路第19頁/共53頁ACE抑制藥臨床應用與評價

消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐力，改進生活質量，防止和逆轉心肌肥厚，降低病死率。與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療CHF的基礎藥物。引起咳嗽，血管神經性水腫等不良反應。第20頁/共53頁

AT1受體拮抗藥氯沙坦（losartan）厄貝沙坦（irbesartan）坎地沙坦（candesartan）纈沙坦（valsartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisartan）第21頁/共53頁AT1拮抗藥循環和局部組織中的ACEAngIAngII血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質分泌醛固酮，水鈉潴留促進食糜酶(chymases)AT1促進AngIAngIIAT1拮抗藥治療心衰的作用機制第22頁/共53頁三、醛固酮拮抗藥依普利酮

新一代選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮（eplerenone）是由輝瑞/法瑪西亞公司開發，商品名為Inspra，2002年首次在美國上市，目前已在英國、法國、德國等上市，用于高血壓、心力衰竭和心肌梗死的治療。醛固酮受體拮抗劑（SARA）是一類治療重度心力衰竭（需與其他藥綜合治療）和重度高血壓（與其他降壓藥聯用）的重要藥物。第23頁/共53頁利尿藥治療CHF中效：噻嗪類，如氫氯噻嗪高效：如呋塞米低效：如螺內酯第24頁/共53頁

利尿藥治療CHF的機制

促Na+、水排泄，減少容量超負荷，降低心臟的前、后負荷，消除或緩解靜脈充血及其所引發的肺水腫和外周水腫。第25頁/共53頁

臨床應用輕度CHF：常單用噻嗪類利尿藥，對CHF伴有明顯充血和淤血者尤為適用。中度CHF：口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。嚴重CHF、慢性CHF急性發作、急性肺水腫或全身浮腫：靜脈給予大劑量呋塞米。第26頁/共53頁對擴張型心肌病伴CHF患者：對心功能與血流動力學的作用上調β1受體，拮抗過高的交感效應抑制RAS，減輕心臟的前后負荷抗心律失常與抗心肌缺血作用β-受體阻斷藥——美托洛爾第27頁/共53頁

β受體阻斷藥的應用注意觀察時間要長，一般心功能改善平均奏效時間為3個月。從小劑量開始，逐漸增加劑量，使患者能夠耐受又不致引起CHF。對擴張型心肌病CHF的療效最好。應合并使用其它抗CHF藥，如利尿藥、ACE抑制藥和地高辛，作為基礎治療措施。第28頁/共53頁卡維地洛腎上腺素受體阻斷作用抗氧化作用與美托洛爾、比索洛爾的不同之處：

1.進展性CHF患者能較好耐受卡維地洛

2.與美托洛爾和比索洛爾比較，其反激動劑活性較弱

3.對心率的影響

4.可防止長期單用ACE抑制藥后所產生的ACE“逃逸”現象第29頁/共53頁

強心苷類（洋地黃類）

第30頁/共53頁Digoxin分子式第31頁/共53頁藥理作用——（一）對心臟的作用1.正性肌力作用第32頁/共53頁博功心臟LVEDP－心排血量的關系第33頁/共53頁第34頁/共53頁正性肌力作用機制第35頁/共53頁第36頁/共53頁（一）對心臟的作用2負性頻率作用

negativechronotropicaction

舒張期延長，心臟休息充分心肌自身供血↑利于衰竭心臟恢復HR↓機制：繼發于正性肌力作用，使迷走神經興奮。第37頁/共53頁（一）對心臟的作用

3.對心肌耗氧量的影響

4.對傳導組織和心肌電生理

特性的影響5.對心電圖的影響早期：T波改變，ST-段下降呈魚鉤狀后期：P-R間期↑，Q-T間期↓第38頁/共53頁

二.對神經-體液的作用直接抑制交感神經活性，抑制RAS

增強迷走神經功能敏化竇弓壓力感受器興奮迷走中樞，增強迷走神經傳出沖動增敏心肌對Ach的敏感性

——是其減慢心動頻率和治療室上性心律失常的主要依據。恢復壓力感受器敏感性（改善神經內分泌失調）第39頁/共53頁三、對腎臟的作用四、對血管的作用第40頁/共53頁

臨床應用（1）CHF凡有收縮功能障礙，均可用地高辛伴房顫的CHF是地高辛的最佳適應證對嚴重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者無效（2）心律失常心房顫動心房撲動陣發性室上性心動過速第41頁/共53頁胃腸道反應：如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。神經癥狀：如頭痛、眩暈、譫妄、幻覺，驚厥，黃、綠視癥及視力模糊等視覺障礙。心臟毒性反應：各種心律失常，室性早搏為多見早見，約占心臟反應的33%不良反應第42頁/共53頁

停藥過速性心律失常：靜脈滴注鉀鹽

苯妥英鈉利多卡因：室性過速及心室顫動靜脈注射地高辛抗體Fab片段心動過緩或II、III度房室傳導阻滯：阿托品解救中毒救治第43頁/共53頁

擴張小動脈

血管擴張藥

擴張靜脈

↓↓血壓↓

外周阻力

↓

回心血量↓↓↓↓↓冠脈供血后負荷↓↓前負荷↓

改善心功能

↓

LVFP↓LVEDP

↓氧耗↓肺楔壓

CHF好轉治療CHF的血管擴張藥第44頁/共53頁二、常用藥物比較藥物作用部位及機制↓前負荷↓后負荷硝酸酯類 主要擴張靜脈++++肼屈嗪擴張小動脈0+++硝普鈉擴張靜脈、動脈++++++哌唑嗪擴張靜脈、動脈++++鈣拮抗藥擴張動脈0++ACE抑制藥擴張靜脈、動脈++++第45頁/共53頁前負荷升高為主：擴張靜脈為主的硝酸酯類，后負荷升高為主：擴張動脈為主的肼屈嗪等，前后負荷都升高者：兼顧用藥劑量參考血壓及肺楔壓，一般以維持血壓于90-100mmHg/50-60mmHg、肺楔壓在15~18mmHg為宜。藥物的選用第46頁/共53頁磷酸二酯酶抑制藥