抑郁癥研究進展第1頁/共64頁

一、抑郁癥的臨床表現緩慢起病多見抑郁心境(核心癥狀)痛苦、悲傷、沮喪、絕望自我評價過低部分病例心境變化：晨重夕輕第2頁/共64頁第3頁/共64頁第4頁/共64頁第5頁/共64頁興趣和愉快感缺失對既往的興趣活動減低或喪失缺乏愉快的體驗厭世與自殺有關死的問題(害怕、擔心)→厭世→自殺企圖→自殺行為須心理支持、監護、控制焦慮、沖動第6頁/共64頁精力喪失、遲滯和思考能力下降筋疲力盡思維的啟動、組織和回憶困難猶豫不決書寫困難焦慮和激越焦慮是常見癥狀，許多患者焦慮抑郁并存—共病現象激越—伴有明顯運動不安的嚴重焦慮狀態易激惹第7頁/共64頁第8頁/共64頁約1/3患者可伴有強迫癥狀強迫觀念多見，強迫動作少有強迫現象第9頁/共64頁睡眠障礙幾乎見于所有病人可出現各種形式睡眠障礙早醒——憂郁癥的生物學特征之一個別睡眠過多，但不解乏第10頁/共64頁表情和行為改變遲鈍性抑郁——抑郁面容激越性抑郁——焦慮、抑郁表情兼有消極衣著打扮陳舊動作姿勢簡單言語減少，音調低沉，重者堿默少語第11頁/共64頁幻覺(假性幻覺為主)妄想：自罪、虛無、被害妄想為主木僵發生于抑郁癥的嚴重期有情緒改變為基礎，不應長期單獨存在精神病性癥狀第12頁/共64頁二、診斷標準比如抑郁癥的診斷標準1、癥狀標準以心境低落為主持續至少兩周，在此期間至少有下述癥狀的四項：（1）對日常活動喪失興趣或無愉快感（2）精力減退，無原因的持續疲乏感（3）精神運動性遲滯或活動明顯減少(4)自我評價過低或自責或內疚感，可達妄想程度（5）聯想困難或自覺思考能力顯著下降（6）反復出現死亡的念頭或自殺行為第13頁/共64頁（7）失眠或早醒、或睡眠過多（8）食欲不振或體重明顯減輕（9）性欲明顯減退2、嚴重程度標準（1）給本人造成痛苦或不良后果（2）社會功能受損3、排除標準不符合腦器質性診斷標準或精神分裂癥的診斷標準第14頁/共64頁三、抑郁性神經癥：又稱心境惡劣障礙以持久的心境低落狀態為特征的神經癥常伴有焦慮、軀體不適感和睡眠障礙無明顯的運動性抑制或精神病性癥狀有治療要求生活不受嚴重影響女性多見第15頁/共64頁（一）臨床表現：1、持續的、輕到中度的抑郁為主癥。2、伴有以下癥狀中至少三項：（1）興趣減退，但未喪失。（2）對前途失去希望，但不絕望。（3）自覺疲乏無力，或精神不振。（4）自我評價降低，但愿接受鼓勵和贊揚。（5）不愿主動與人交往，但被動接觸良好。（6）有想死的念頭，但顧慮重重，留戀親人。（7）自覺病情嚴重難治，但又主從求治，希望能治好。3、常有失眠，食欲、性欲下降，注意力不集中，記憶力下降。第16頁/共64頁無下列各項癥狀的任何一項：1、明顯的精神運動性抑制2、晝重夜輕3、嚴重的內疚或自罪4、持續的食欲減退和明顯體重減輕5、不止一次的自殺未遂6、生活不能自理7、幻覺或妄想8、自知力嚴重缺損第17頁/共64頁抑郁性神經癥與

情感性精神障礙抑郁發作鑒別：情感性精神障礙抑郁發作：

又稱內源性抑郁癥，無明顯心理社會因素而起病第18頁/共64頁1、抑郁心境：晝重夜輕.2、思維遲緩：反應遲鈍、思路閉塞，

主動性語言減少，語速明顯減慢，自覺“腦子不轉了”3、伴有精神病性癥狀：幻覺、妄想、自責、自罪4、嚴重的自殺企圖或自殺未遂的歷史4、意志活動減退：主動性活動明顯減少，生活被動，愿獨處，自理能力降低。5、軀體癥狀：入睡困難和早醒體重減輕心悸、胸悶、便秘、食欲下降

第19頁/共64頁四、病因—

遺傳研究(一)

臨床表現—家系調查－寄養子研究－雙生子研究－遺傳模式分析－連鎖分析－候選基因－基因組掃描

遺傳學研究家系調查：（1924-1954）躁郁癥親屬患病率

父母：３.２％～２３.４％，平均１４.６％

兄弟、姐妹：２.７％～23％，平均１０.９％

第20頁/共64頁Gorshon：抑郁癥家屬抑郁癥患病率１６.６％雙相家屬抑郁癥患病率１４.２％為對照組３倍多分裂情感親屬患病風險37%第21頁/共64頁

遺傳研究（二）雙生子研究總結(McGuffin)：雙相障礙主要由遺傳決定心境惡劣主要源于環境和非遺傳因素單相處于中間位置寄養子研究：雙相障礙生物學親屬中情感障礙患病率為31%對照組患病率為2%被收養和未被收養的雙相障礙先證者的親屬患病率類似(26%)第22頁/共64頁分子遺傳研究（三）雙相障礙與18號染色體著絲粒附近的標記聯鎖18q聯鎖21號染色體聯鎖與X染色體長臂末端連鎖與5-HT受體基因多態性可能關聯研究結果不一致——疾病的遺傳異質性第23頁/共64頁遺傳研究（四）家系研究小結：在情感障礙家系中，發生疾病的機率遠較一般人口高；血緣關系越近，發病機率越高。雙生子和寄養子研究顯示,遺傳因素與發病有密切關系。雙相遺傳傾向似較單相型明顯。遺傳傳遞方式不明。分子遺傳研究結果不一致，難以定論。第24頁/共64頁生化機理（一）去甲腎上腺素抑郁癥尿MHPG減少抗抑郁劑使NE受體敏感性降低電休克使NE受體敏感性降低抗抑郁劑使受體介導作用延遲NE受體敏感性增高→抑郁第25頁/共64頁生化機理（二）5-羥色胺抑郁癥血漿色氨酸水平降低抑郁癥CSF中5-HIAA降低三環類、SSRI類抑制5-HT重攝取發揮抗抑郁作用第26頁/共64頁膽堿能、多巴胺能和GABA能系統膽堿能假說：抑郁癥過度膽堿能活動多巴胺能活動抑制腦脊液HVA濃度降低L-多巴及DA受體激動劑有一定抗抑郁作用GABA系統作用：抗抑郁藥影響GABA受體抗癲癇藥卡巴西平等對抑郁起作用，影響GABA含量的調控第27頁/共64頁抑郁癥發病的主要生化機理總結中樞ＮＥ和/或５－ＨＴ功能不足中樞ＮＥ和/或５－ＨＴ傳導系統平衡失調突觸前受體（α2腎上腺素受體）數目增多或受體敏感性增加（ＮＥ釋放減少或功能下降）第28頁/共64頁神經內分泌研究內分泌疾病如甲低，柯興氏綜合征等有明顯抑郁癥狀ＤＳＴ：下丘腦－垂體－腎上腺軸功能障礙半數患者皮質醇分泌增加對地塞米松不產生抑制反應(DST陽性)ＴＲＨ：下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能障礙15%的患者甲狀腺自身抗體增高抗抑郁藥+T3對部分難治性患者有效第29頁/共64頁第30頁/共64頁器質性因素MRI：額葉和顳葉皮質散在高密度影像增多fMRI：左額葉和左顳葉局部血流低灌注PET： 左扣帶回前部和額葉背外側有血流量減少第31頁/共64頁心理社會因素Beck認知——行為模式：抑郁癥的三種認知：負性的自我反省對經歷事件的負性解釋對未來的負面看法第32頁/共64頁心理社會因素Beck認知——行為模式：抑郁癥的三種認知：負性的自我反省對經歷事件的負性解釋對未來的負面看法第33頁/共64頁第34頁/共64頁Pagkel發現患者經歷不幸事件的次數是正常對照組的3倍抑郁過程中的不良生活事件可使癥狀惡化預防治療階段的惡性生活事件與增加疾病復燃的風險有關缺乏社會支持直接與輕度抑郁發作有關生活事件的影響第35頁/共64頁以往對抑郁的研究多集中于對神經系改變的研究，而從心理神經免疫學的角度來看，慢性應激是抑郁癥產生的重要原因。各種應激能導致免疫激活，而腦不再是免疫豁免器官，神經和免疫之間存在雙向交流通路，從而提出了一個問題：即免疫系統除了在正常發生的腦－免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行為障礙的神經病理過程中有一定作用？越來越多的研究表明免疫系統確實在一些心理精神障礙中具有作用，抑郁癥可被看作是一種心理神經免疫紊亂性疾病。第36頁/共64頁早年的研究發現抑郁癥患者的細胞免疫功能和免疫細胞數目出現改變，主要包括有絲分裂原刺激的淋巴細胞增生反應降低、白細胞數目增加、自然殺傷細胞的數目和活性以及淋巴細胞亞群數目的改變。而近年來的研究則強調了抑郁癥患者的免疫激活，即免疫激活產生的細胞因子能影響中樞神經系統的多個方面，包括神經遞質代謝、神經內分泌功能、神經可塑性以及與抑郁性行為改變有關的信息過程。第37頁/共64頁細胞因子在抑郁癥中的作用可視為近20年來心理神經免疫學上最令人興奮的新進展，并可能作為今后藥物治療的靶點進入臨床領域。第38頁/共64頁（一）細胞因子概述1、外周細胞因子的產生細胞因子是由免疫活性細胞分泌的具有調節免疫應答生物活性的信號分子。它包括白介素（interleukin,IL）、干擾素（interferon,IFN）和腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等幾類，根據在炎癥反應中的不同作用又可分為炎性細胞因子和抗炎性細胞因子。炎性細胞因子直接和間接參與炎性過程，如：IL-1，IL-6，IFN-γ和TNF-α。第39頁/共64頁

而抗炎性細胞因子通過抵抗細胞激活和炎性調節子的產生抵抗免疫應答，包括：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性細胞因子中的TNF，IL-1，IL-6和趨化性細胞因子又被稱為前炎性細胞因子，是啟動炎癥反應的關鍵細胞因子，可以由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導。第40頁/共64頁

外周細胞因子生成的數量主要依賴免疫激活的狀態。在急慢性細菌感染和組織損傷等病理情況下，免疫系統被激活，單核－巨噬細胞活動增加，前炎性細胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-α產生和釋放增加。在病毒感染的情況下，激活的T細胞分泌TNFs起主要作用。軀體應激（如感染，慢性炎癥和組織損傷）和心理應激如恐懼、慢性溫和應激都可以影響前炎性細胞因子的產生，能夠導致大鼠外周血液中IL-1，IL-6等升高。第41頁/共64頁2.外周細胞因子的腦內信號傳導多數細胞因子是相對較大的親水性分子，因而外周產生的細胞因子一般不太容易通過血腦屏障，但是它們可以通過慢通道（體液直接通路）和快通道（神經間接通路）將信號傳到中樞神經系統，與中樞自身產生的細胞因子一起影響中樞神經系統功能，發揮細胞因子的中樞效應

第42頁/共64頁慢通道：血液中的細胞因子可從血腦屏障的某些缺失位點如脈絡從、室周器官和中隔等處進入腦實質內。在病理狀態下細胞因子本身能夠損壞血腦屏障的完整性，導致各種炎性細胞和細胞因子進入腦內。除了被動擴散，血液中的細胞因子進入腦內的另一種可能機制是由特定的載體蛋白將細胞因子主動轉運到腦內。已經發現IL-1α，IL-1β，IL-6和TNF-α的轉運機制，進入腦實質的外周細胞因子與腦內各種細胞表面的細胞因子受體結合發揮作用。第43頁/共64頁另外，血液內的細胞因子也可以與血管內皮細胞的受體結合，導致第二信使一氧化氮和前列腺素激活，將細胞因子信號傳入中樞神經系統。第44頁/共64頁快通道：細胞因子激活迷走神經，經其傳入孤束核，將信號傳入大腦[8]。盡管在迷走神經末梢未找到細胞因子受體，但在其周圍的副神經節上發現密集的IL-1結合位點，這些副神經節與迷走神經纖維有突觸聯系，推測副神經節可能在接受細胞因子作用后激活迷走神經。研究表明外周注射LPS可以激活腦內迷走神經的初級投射區孤束核、二級投射區臂旁核等，而隔膜下切除迷走神經可削弱這些腦區的即可早基因的表達。直接刺激迷走神經末端持續2小時后，迷走神經的傳入沖動導致下丘腦和海馬區IL-1β和IL-1βmRNA的表達。第45頁/共64頁3、細胞因子與抑郁障礙的關系第一篇關于細胞因子誘導病態行為的報告是由Aubert等人于1995年Brain,Behavior,andImmunity雜志上發表的。Yirmiya是第一個將病態行為與抑郁進行類比的生理心理學家，他用實驗證明了那些被細胞因子作用過的大鼠，對糖精水的獎勵不再感興趣；而其中一些可通過慢性給予抗抑郁藥物進行預防。這樣，細胞因子誘導的病態行為的概念漸漸融合到精神健康領域，病態行為開始被表述為抑郁行為第46頁/共64頁Maes是第一個提出抑郁病人的免疫狀態與急性病反應相似的心理學家，并且倡導了“抑郁癥的巨噬細胞理論”

。根據這一理論，在急性病反應中前炎性細胞因子作用于大腦，引起抑郁。1999年Maes又提出了“抑郁癥的炎性應答系統模型（inflammatoryresponsemodelofdepression），認為抑郁癥與炎性應答系統的激活有關，是一種心理神經免疫紊亂性疾病，外周免疫激活通過釋放前炎性細胞因子導致與抑郁癥相關的各種行為、神經內分泌和神經生化改變。這種假說也被表述為“抑郁癥的細胞因子假說”

。此后該假說被研究者們從多方面反復論證。第47頁/共64頁4、細胞因子與抑郁癥關聯的動物研究

脂多糖（LPS）能有效地刺激前炎性細胞因子（IL-1、IL-6、TNFα及IFNγ）的產生和分泌，LPS免疫激活模型是重要的動物研究模型。給大鼠施用LPS可減少大鼠獲取糖精溶液的頻率，反映快感喪失，這是抑郁的基本癥狀。IL-1和LPS也引起動物體溫升高、活動減少、食欲減退、痛覺過敏、探究環境的興趣下降、性驅力減弱等，類似人類抑郁癥的表現。第48頁/共64頁

實驗還發現，抗抑郁藥治療大鼠3~5周可阻止LPS對大鼠快感喪失的誘導作用。如Shen等使用NE選擇性再攝取抑制劑去甲丙咪嗪獲得這種效果；Yirmiya等使用5-HT選擇性再攝取抑制劑氟西汀也獲得了類似結果[19]Castanon等的研究提示抗抑郁藥可影響LPS對IL-1生成的誘導。第49頁/共64頁

為了排除病態行為是否由于注射前炎性細胞因子引起動物的患病不適癥狀而非抑郁的可能性，一些研究者使用細胞因子基因敲除或其受體基因敲除再回交繁殖技術，培育出細胞因子缺失或其基因毒性物質，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3OH-KYN可能導致活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）過量產生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，導致5-HT的快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導致抑郁障礙。并且，ROS過量表達使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體的功能和密度。此外，細胞因子還可能通過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體的數目或敏感性而影響5-HT轉運。通過作用于5-HT轉運體（5-HTT）影響5-HT再攝取。第50頁/共64頁5、細胞因子與抑郁癥關聯的臨床觀察臨床發現，抑郁在免疫激活性疾病如多發性硬化、過敏性疾病、中風及風濕性關節炎這類非感染性慢性免疫激活性疾病中較為常見。有抑郁癥狀的癌癥病人的血漿IL-6濃度顯著高于無抑郁癥狀的癌癥病人及健康對照。其血漿中增高的細胞因子濃度與抑郁癥的特定癥狀有關聯：伴有顯著的疲勞的癌癥病人的炎性標記物的濃度增高。細胞因子濃度可預測晚年性抑郁癥狀。第51頁/共64頁

重性抑郁癥存在明顯的免疫激活和細胞因子增高的現象。有人連續報道抑郁癥病人血漿中IL-1β、IL-6和IFNγ增加，重性抑郁癥病人腦脊液中IL-1β的增加與抑郁嚴重程度相關。重性抑郁癥病人前炎性細胞因子IL-1β等血清水平顯著增高，IL-10血清水平顯著降低，炎性與抗炎性細胞因子比率失衡。重性抑郁癥病人血漿IFN-γ/TGF-β1比率顯著高于對照組，抗抑郁治療后顯著下降。有人研究不同類型細胞因子平衡與急性期重性抑郁癥的臨床表現之間的關系，發現重性抑郁癥組血清TNFα水平顯著高于對照組，病人血清IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率顯著高于無憂郁特征的病人。因而認為血清TNFα、IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率在急性期重性抑郁癥中起重要作用。第52頁/共64頁6、細胞因子療法與抑郁癥由于細胞因子具有抗病毒、抑制增殖、調節免疫的作用，現已被用于抗病毒、抗腫瘤、治療自身免疫性疾病等。臨床上常用IFN-α和IL-2來治療病毒感染（如慢性丙型肝炎、艾滋病）、癌癥、免疫相關疾病等。但是細胞因子除有益的治療作用外，往往會引起神經行為癥狀，這多見于細胞因子治療的1~3個月之后，表現為興趣減退、食欲下降、情緒低、易疲勞、精神運動性遲滯、焦慮不安等，這些癥狀常延續到細胞因子治療結束之后才消失，或需經抗抑郁治療之后才緩解。用IFN-α治療會引起IL-6等細胞因子血清水平升高且與抑郁和焦慮癥狀顯著相關，有將近50%的病人出現重性抑郁癥。在接受IL-2治療的病人中也有同樣比率的病人出現抑郁癥。第53頁/共64頁在細胞因子療法所致的抑郁癥病人中，有兩種行為綜合癥，一種是心境認知綜合癥，其特征是具有抑郁心境、焦慮、易激惹、記憶和注意障礙等典型抑郁癥狀，常常發生于接受IFN-α治療的第1到第3個月。另一種是植物神經綜合癥，其特征是具有疲勞、精神運動性遲緩、厭食癥狀及睡眠改變，大多數病人在IFN-α治療的兩周之內發生，且持續到治療的后期。在對抗抑郁藥的反應方面，心境認知綜合癥對選擇性5-HT抑制劑帕羅西汀的預處理有很好的效應，而植物神經綜合癥則對抗抑郁藥不敏感。這些資料提示，細胞因子對心境認知癥狀和植物神經癥狀等特定癥狀有不同影響。第54頁/共64頁7、細胞因子可能的中樞作用機制

研究認為細胞因子通過影響中樞神經系統的多個方面，包括神經遞質代謝、神經內分泌功能、神經可塑性等導致抑郁性行為。其可能的作用機制主要有：

細胞因子與腦5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）系統5-HT系統功能低下被認為是抑郁癥發病的重要機制之一，而前炎性細胞因子在與抑郁障礙密切相關的腦區。如下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質的5-HT轉化中具有重要作用。有證據顯示，細胞因子可引起單胺遞質減少。Kamata等報告腦室內注射細胞因子降低大鼠額葉皮質5-HT含量，中腦和紋狀體內5-HT及其代謝產物5-HIAA都減少。。第55頁/共64頁

5-HT的合成在很大程度上依賴于其前體色胺酸（tryptophan，TRP）。研究發現，IL-1、IL-2、IL-6、IFNs等細胞因子可激活吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO），該酶可分解TRP，降低TRP的血濃度，使合成5-HT的原料減少，導致腦內5-HT含量下降。有報道LPS注入小鼠體內24小時后腦內IDO活性增加兩倍，血漿TRP水平與IL-6和陽性急性期反應蛋白負相關，而與陰性急性期反應蛋白正相關。此外，細胞因子激活的IDO還可導致IDO介導的犬尿氨酸通路的代謝物產生增加，如：3-羥犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine,3OH-KYN）和喹啉酸，這兩者都是神經毒性物質，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。第56頁/共64頁3OH-KYN可能導致活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）過量產生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，導致5-HT的快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導致抑郁障礙。并且，ROS過量表達使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體的功能和密度。此外，細胞因子還可能通過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體的數目或敏感性而影響5-HT轉運。通過作用于5-HT轉運體（5-HTT）影響5-HT再攝取。第57頁/共64頁8、細胞因子與下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）細胞因子對HPA軸的激活可能是其引起抑郁癥的另一途徑。前炎性細胞因子不但能強效地激活HPA軸，而且阻礙皮質激素對HPA軸的負反饋，結果造成HPA軸持久的活動過度。Besedovsky等的動物實驗研究顯示IL-1可使小鼠和大鼠ACTH和皮質激素升高，他們認為一個免疫調節性反饋環路存在，IL-1在其中充當傳入信號，而皮質激素則充當傳出信號。細胞因子可損害HPA軸的負反饋。第58頁/共64頁

一些研究表明，細胞因子可阻礙皮質激素對HPA軸的負反饋。Yirmiya報告，外周給予LPS使地塞米松抑制大鼠腎上腺皮質激素分泌的效能下降，說明皮質激素負反饋作用的受損可能是由于細胞因