抗帕金森藥的學習教案第1頁/共34頁抗帕金森病藥1817年，由英國人JamesParkinson首次報道。1953年，確定病變部位在黑質和紋狀體。1960年，發現與黑質紋狀體中DA含量顯著降低有關。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。第2頁/共34頁是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經系統退行性疾病帕金森氏病（震顫麻痹）Parkinson’sdisease，PD第3頁/共34頁表現：靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩、共濟失調、姿勢反射受損，嚴重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀如不進行及時有效的治療，病情呈慢性進行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動，嚴重影響生活質量。臨床表現——四組征候群第4頁/共34頁帕金森病在歐美國家發病率高達50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。到目前為止，人們對PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人們去探索有效的治療手段或研制理想的治療藥物。MuhammadAli,thegreatestboxer第5頁/共34頁PD病因學說多巴胺缺失學說

(

PD是由于紋狀體內多巴胺減少所致，而紋狀體內DA的減少主要是由于黑質受損變性所致。)興奮性神經毒性學說氧化自由基學說線粒體功能障礙學說第6頁/共34頁

錐體外系的重要神經通路

黑質-紋狀體通路（DA）

蒼白球→大腦皮質運動區、運動前區通路（ACh）r-氨基丁酸通路（GABA）

其它：5-HT、甲硫腦啡肽、b-內啡肽等DA神經元主要位于黑質，此處有大量DA神經走向紋狀體（尾核和殼核）和中央杏仁核，形成黑質-紋狀體束，中樞神經系統的DA約80%集中于該處第7頁/共34頁第8頁/共34頁

錐體外系的調節機制

以多巴胺能神經

為主，包括5-HT、GABA神經，抑制錐體外系

以膽堿能神經為主，包括組胺神經，興奮錐體外系PD時，基底節內

多巴胺神經元減少，DA含量下降，其抑制功能減弱，膽堿神經占優勢第9頁/共34頁發病機制紋狀體黑質脊髓前角運動神經元調節運動機能DADA（－）ACh（＋）DA第10頁/共34頁生理狀態下：PD時：DADAAChACh第11頁/共34頁

目前藥物治療并不能完全治愈該病，但若正確使用可顯著改善患者的生活質量。根據藥理作用機制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強療效。兩類藥物的治療作用目標都在于恢復DA能和ACh能神經系統功能的平衡狀態。藥物治療與療效評價第12頁/共34頁治療PD藥物增加DA能神經功能多巴胺前體藥物：左旋多巴左旋多巴的增效劑：卡比多巴、司立吉林多巴胺受體激動劑：溴隱亭、培高利特促多巴胺釋放藥：金剛烷胺阻斷ACh受體

膽堿受體阻斷藥：苯海索第13頁/共34頁左旋多巴（levodopa，L-dopa）L-dopa是兒茶酚胺類神經遞質酶促合成過程中的中間代謝產物，也是DA遞質的前體物質，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。一、擬多巴胺藥作用機制L-dopa

進入腦內轉變為DA，補充紋狀體內DA不足，加強DA神經功能第14頁/共34頁左旋多巴多巴胺終止作用脫羧酶MAOCOMT僅1%左旋多巴進入CNS多巴胺不能通過血腦屏障→不良反應體內過程第15頁/共34頁

藥理作用與應用1.L-dopa治療PD的作用機理是其在腦內轉變成DA、補充了紋狀體中DA的不足。2.DA脂溶性較差不易進入腦組織，因此服用

DA不具有治療PD的作用。3.L－dopa容易通過血腦屏障進入腦組織，在脫羧酶的作用下生成DA，發揮其藥理作用。第16頁/共34頁

臨床應用L-dopa用于治療各類型PD病人:1.首先改善運動障礙和肌肉強直，然后改善震顫；2.對步態不協調，面部無表情和流涎者也有效，但對癡呆癥狀不易改善。3.對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效，因吩噻嗪類藥物阻斷中樞DA受體，使DA無法發揮作用。

第17頁/共34頁特點起效慢，用藥2～3周后才出現體征的改善，

1～6個月后才獲得最大療效；

2.對輕癥及較年輕患者療效較好對重癥及年老體弱者療效差3.對肌肉僵直及運動困難療效較好

對肌肉震顫療效差4.抗精神病藥引起的帕金森綜合癥無效第18頁/共34頁不良反應

1.胃腸道反應:

厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等機理：由于DA刺激延髓催吐化學感受區所致。2.心血管反應：直立性低血壓，患者通常無癥狀，但有些患者可感到頭暈，偶見暈厥。此外，由于DA可興奮受體，故可引起心律失常。第19頁/共34頁不良反應

3.異常不隨意運動：“開一關”現象，即患者突然多動不安（開），而后又出現肌強直運動不能（關），兩種現象可交替出現，嚴重妨礙患者的日?；顒?。

4.

精神障礙：

引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。第20頁/共34頁藥物相互作用1．VitB6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑，可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用,引起高血壓危象

3．抗精神病藥和利血平都可產生類似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效第21頁/共34頁卡比多巴（Carbidopa）

——

Dopa脫羧酶抑制劑司立吉林（Selegiline）

——選擇性MAO-B抑制劑左旋多巴的增效劑第22頁/共34頁卡比多巴（Carbidopa）抑制L-dopa在外周的脫羧↓血L-dopa↑↓腦組織L-dopa↑↓腦組織DA↑Dopa脫羧酶抑制劑第23頁/共34頁特點單用基本無作用，與L-Dopa合用療效↑心寧美（左旋多巴+卡比多巴）

優點：①減少L-dopa最適劑量；②明顯減輕或防止L-dopa對心臟的毒副作用；③在治療開始時能更快地達到L-dopa的有效劑量。第24頁/共34頁司立吉林選擇性MAO-B抑制劑→黑質-紋狀體DA降解代謝↓→突觸DA濃度↑與左旋多巴合用可減少后者的不良反應，增強療效,使L-dopa的“開-關”現象消失?？寡趸饔茫簻p少氧自由基的形成，延緩黑質的變性第25頁/共34頁二、中樞抗膽堿藥作用與應用1、多用于輕癥患者2、用于不能耐受或禁用左旋多巴患者3、與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀進一步改善4、對抗精神病藥（如氯丙嗪）引起的錐體外系（帕金森綜合征）有效！第26頁/共34頁二、中樞抗膽堿藥苯海索(Benzhexol，安坦)對震顫效果好多用于輕癥患者用于不能耐受或禁用左旋多巴患者與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀進一步改善對抗精神病藥（如氯丙嗪）引起的某些錐體外系反應（帕金森綜合征）有效！不良反應、禁忌癥似阿托品第27頁/共34頁三、其他多巴胺受體激動劑溴隱亭Bromocriptine

培高利特Pergolide促多巴胺釋放藥金剛烷胺Amantadine第28頁/共34頁為抗病毒藥，可促進多巴胺釋放療效：不及L-Dopa；優于抗膽堿藥特點：起效快，但不持久與L-Dopa合用有協同作用作用機制促進紋狀體未變性的DA能神經釋放DA抑制神經末梢對DA的攝取金剛烷胺第29頁/共34頁抗帕金森病：激動黑質紋狀體通路的DA受體，療效與L-Dopa相似催乳素及生長激素釋放↓：用于回乳、治療催乳素分泌過多癥與肢端肥大癥等溴隱亭第30頁/共34頁

思考題左旋多巴治療帕金森病作用原理、特點及主要不良反應治療帕金森病的藥物分類及作用機制第31頁/共34頁帕金森病藥物治療臨床評價

帕金森病病因及發病機制的研究正在發展，目前尚無預防或根治此病的公認的辦法，上述各種治療思路各有依據，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時間內獲得一定程度的好轉，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發展。長期應用左旋多巴類藥，特別在劑量過大時，腦內DA升高，在MAO—B催化下，產生自由基，是增加或加重神經元變性，導致本品久用后療效漸減的促成因素之一。第32頁/共34頁所以，近年來