餐后血糖波動的概念及產生機制波動性高血糖比持續性高血糖的危害更大與心血管并發癥的關系流行病學研究基礎研究結果β細胞損害對餐后血糖波動的控制及對心血管、β細胞益處諾和龍?討論內容Date1第一頁，共42頁。血糖波動(PPGF)的含義及檢測三個概念：餐后血糖波動：從餐前至餐后血糖濃度的改變血糖漂移：血糖上升的程度血糖升幅：餐后血糖減去餐前血糖血糖波動的檢測：常檢測空腹血糖及早餐后2h血糖持續血糖監測能更全面的觀察血糖波動情況，是最理想的方法Date2第二頁，共42頁。mmol/l–60060120180240300糖攝入后時間（分鐘）5101520血漿血糖2型糖尿病正常人2型糖尿病人的血糖波動正常人的血糖波動糖尿病患者血糖波動幅度顯著增加Date3第三頁，共42頁。正常人攝食后的血糖調節胰島素幫助葡萄糖在組織細胞中的轉運和利用糖原合成糖異生減少胃腸道吸收葡萄糖胰腺分泌胰島素胰腺分泌胰升糖素減少Date4第四頁，共42頁。正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時相：快速分泌相細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現快速分泌峰,持續5-10分鐘后減弱.反映細胞儲存顆粒中胰島素的分泌第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現的緩慢但持久的分泌峰,峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時間(分鐘)血漿胰島素第一時相第二時相葡萄糖=7.9mmolpmmol/LDate5第五頁，共42頁。MitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381fmol/l–60060120180240300糖攝入后時間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血漿胰島素mmol/l–60060120180240300糖攝入后時間（分鐘）5101520血漿血糖μmol/kg/min–600601201802403008內源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人早期相胰島素釋放不足造成餐后高血糖Date6第六頁，共42頁。一日內時間AdaptedfromPolonskyetal.NEnglJMed1988;318:1233.01002003004000600100014001800220002000600糖尿病患者血糖波動幅度和持續時間顯著增加

=

進餐.正常和2型糖尿病患者24小時血糖持續監測對照組(N=14)糖尿病組(N=16)平均血糖水平(mg/dL)Date7第七頁，共42頁。餐后血糖波動的危害與心血管并發癥的關系流行病學研究基礎研究結果β細胞損害Date8第八頁，共42頁。糖尿病是冠心病的等危癥0510152025303540糖尿病非糖尿病糖尿病非糖尿病冠心病間歇跛行腦梗塞5209例隨訪20年（Framinghamstudy）男性女性主要心血管疾病平均每千人發病人數Date9第九頁，共42頁。約2/3的糖尿病患者死于心血管疾病冠心病、中風、周圍血管病變其他心血管疾病是糖尿病患者主要的致死原因！Date10第十頁，共42頁。（mg/dL）20010007:0019:00①HbA1c②血糖波動③胰島素高分泌的延遲

④餐后脂代謝異常⑤胰島素抵抗狀態

(代謝綜合癥)是什么造成了糖尿病人動脈粥樣硬化的發展?Date11第十一頁，共42頁。Temelkova-KurktschievTSetal.DiabetesCare2000;23:1830-1834

pRIAD研究:餐后血糖與頸動脈內中膜厚度(IMT)最直接相關

空腹血糖1.3(0.92-1.82)Notsignificant30-分鐘血糖1.11(0.80-1.56)Notsignificant60-分鐘血糖1.48(1.06-2.07)p<0.0590-分鐘血糖1.45(1.03-2.02)p<0.052-小時血糖1.88(1.34-2.63)p<0.05最高血糖值1.47(1.05-2.05)p<0.05血糖峰值1.50(1.08-2.10)p<0.05血糖AUC?1.63(1.16-2.29)p<0.05血糖參數OddsratioHbA1c1.24(0.82-1.89)NotsignificantAUC?

=曲線下面績Date12第十二頁，共42頁。DECODE:在未診斷糖尿病的人群中空腹及餐后血糖與總體死亡危險度的關系DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617經年齡，中心，性別，膽固醇，BMI，收縮壓，吸煙等因素校正空腹血糖(mmol/l)1.01.52.02.5<6.16.1-7.07.1-7.77.8相對危險度<7.87.8-11.011.1餐后2h血糖(mmol/l)Date13第十三頁，共42頁。糖尿病患者生存率與血糖波動相關MMuggeo,GZoppini,etal.DiabetesCare2000;23:45-50.血糖波動性對死亡率的影響大于單純高血糖血糖變異是心血管事件病死率的預測因子Date14第十四頁，共42頁。餐后血糖波動和心血管疾病的聯系流行病學研究

主要發現DECODE研究2001糖尿病大血管并發癥與餐后血糖漂移的程度相關餐后2小時血糖是CVD和死亡更好的預測因素RIAD研究2000餐后血糖與頸動脈內膜增厚的關系強于空腹血糖VeronaDiabetes研究2000

血糖波動加重心血管病變DECODE研究1999CVD死亡率與餐后2h血糖的相關性優于FPG,且FPG不能判定CVD的危險人群Funagata糖尿病研究1999糖耐量降低是CVD的危險因素Paris前瞻性研究1999CHD死亡率隨著餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究1999無糖尿病的餐后2h血糖異常升高大于10%者,CHD死亡率增高HOORN研究1999餐后急性高血糖是心血管事件和CVD死亡率的危險因素RanchoBernardo研究1999單獨餐后高血糖使老年婦女的致死性CVD風險增加2倍以上，僅用空腹血糖篩查可遺漏很多CVD高危人群糖尿病干預研究1996餐后急性高血糖與CVD死亡率有關檀香山心臟研究1987口服葡萄糖負荷后過度血糖漂移與心血管疾病的危險性獨立相關Date15第十五頁，共42頁。血糖波動增加心血管危險因素：

體外研究證據血管內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化發生的關鍵步驟Date16第十六頁，共42頁。A=正常葡萄糖(5mM)B=高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替(5/20mM)間歇高葡萄糖對人臍靜脈內皮細胞凋亡研究：

培養14日后的人臍靜脈內皮細胞形態RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.Date17第十七頁，共42頁。間歇性高葡萄糖使凋亡相關基因異常，增加內皮細胞凋亡RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.抗凋亡基因致凋亡基因Date18第十八頁，共42頁。血糖波動損傷內皮細胞內皮細胞損傷在糖尿病并發癥中扮演重要角色間歇性高糖比持續高糖更顯著增加內皮細胞凋亡PiconiL,OuagilapoL,etal.DiabetesMetabResRev2006;Feb2Date19第十九頁，共42頁。大量基礎研究證實:血糖波動加劇血管內皮細胞的損傷相關研究主要發現L.Piconi,L.Quagliaro,etalJThrombHaemost2004;2:1453–9.間歇性高葡萄糖增強內皮細胞

ICAM-1,VCAM-1,E-選擇素和IL-6表達PiconiL,OuagilapoL,etalDiabetesMetabResRev2006;Feb2.間歇性高葡萄糖通過增加線粒體內過氧化物的生成促進細胞凋亡Piconi,L.etal.JThrombHaemost.2004;2(8):1453-9.波動性高葡萄糖組使硝基酪氨酸的濃度明顯升高，而氧化應激抑制劑PJ34可抑制硝基酪氨酸水平上升QuagliaroL,etalDiabetes.2003Nov;52(11):2795-804暴露于持續及波動的血糖中的細胞可產生過量的ROS，導致凋亡增加，尤以波動的血糖狀況下明顯劉江華,宓寶斌,廖二元等中國動脈硬化雜志2006年第14卷第1期，55-56波動性高糖更能顯著地降低細胞PGI2與NO的生成，同時明顯增加丙二醛的含量，較恒定性高血糖對細胞可能具有更強的損傷效應…………血糖波動對胰島β細胞有影響嗎？Date20第二十頁，共42頁。DeFronzoR.A.etal.,DiabetesCare(1998)糖尿病進程正常代償期（IGT）糖尿病胰島素抵抗血糖胰島素分泌胰島素抵抗啟動了2型糖尿病的進程－－啟動因素B細胞功能是決定2型糖尿病發生與否的關鍵－－決定因素2型糖尿病：雙重發病機制Date21第二十一頁，共42頁。波動性高血糖抑制β細胞功能DelGuerraS,etal.DiabetesMetabResRev.2006Sep4正糖（5.5mmol/L）間歇高糖（5.5－16.7mmol/L）研究發現:間歇高糖組胰島素刺激指數較正糖組顯著降低胰島素刺激指數Date22第二十二頁，共42頁。波動性高糖培養下β細胞線粒體病理性改變正常胰島β細胞(A)暴露于間歇高糖的胰島β細胞(B)DelGuerraS,etal.DiabetesMetabResRev.2006Sep4Date23第二十三頁，共42頁。波動性高糖使β細胞凋亡顯著增加DelGuerraS,etal.DiabetesMetabResRev.2006Sep4正糖（5.5mmol/L）間歇高糖（5.5－16.7mmol/L）*p<0.01凋亡β細胞的百分比(％)Date24第二十四頁，共42頁。降低餐后血糖升幅，減少血糖波動減少糖尿病并發癥保護β細胞，延緩糖尿病進展IDF2005血糖控制目標：HbA1c<6.5%餐前<6.1mmol/L餐后<8.0mmol/LDate25第二十五頁，共42頁。血糖血糖時間DelPratoS.1999PatientAPatientB更理想的血糖控制：

HbA1c達標的基礎上→減小血糖波動幅度6mmol/L6mmol/L第二十六頁，共42頁。如何降低餐后血糖波動？Date27第二十七頁，共42頁。正常人血糖升幅的產生與消除0102030405060708090100DunningBE,FoleyJE.In:DiabetesMellitus.Inpress.4.555.566.57葡萄糖(mM)Time(min)產生消除Date28第二十八頁，共42頁。降低產生期血糖，更有效降低血糖升幅快速、早期胰島素釋放抑制肝糖生成對肝細胞的直接作用通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸的間接作用進餐開始時的小量胰島素分泌增加能有效降低肝糖產生，降低血糖升幅，減小血糖波動Date29第二十九頁，共42頁。瑞格列奈（諾和龍）能顯著改善2型糖尿病人胰島素早相分泌，有效控制餐后血糖波動，優于磺脲類藥物《中華內分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期Date30第三十頁，共42頁。諾和龍?的藥代動力學

服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時間：0－30分鐘達峰時間：1小時半衰期：1小時4-6小時被清除<8％經腎排出Date31第三十一頁，共42頁。短期諾和龍治療增加2型糖尿病患者一相胰島素分泌并良好控制血糖進行一相胰島素分泌（15g葡萄糖輸注）：

服用諾和龍后，第一時相胰島素分泌顯著增加，血糖明顯下降ADA,2003Date32第三十二頁，共42頁。諾和龍促胰島素分泌特點Date33第三十三頁，共42頁。301醫院資料,2004與優降糖相比，諾和龍治療組血糖波動更小246810120:003:006:009:0012:0015:0018:0021:000:00時間CGMS血糖值（mmol/L)諾和龍治療前諾和龍治療后優降糖治療前優降糖治療后

諾和龍組和優降糖組治療前后全天CGMS圖譜的比較

Date34第三十四頁，共42頁。結論：諾和龍促進了胰島素的早相分泌，更符合生理降低了餐后波動對于心血管和β細胞是否有益處呢？Date35第三十五頁，共42頁。RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.諾和龍改善心血管危險因素藥物治療3個月后與基線對比Date36第三十六頁，共42頁。使用諾和龍?治療與格列本脲相比，在更好控制餐后血糖的同時，可以使頸動脈內膜中層厚度減退。KatherineEspositoetal.Circulation2004;110:214-219諾和龍?改善動脈粥樣硬化的發生發展Date37第三十七頁，共42頁。不同促泌劑對人β細胞凋亡的影響：

研究目的與方法非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈、那格列奈與磺脲類促泌劑格列本脲對人胰島β細胞的不同影響6個腦死亡非糖尿病患者的胰島被分別暴露于不同劑量的格列本脲、瑞格列奈和那格列奈，比較各組β細胞凋亡KathrinMaedler,etal.JClinEndocrinolMetab2005;90:501–506.