制藥人最熟悉的詞匯——GMP

1、GMP是藥品生產質量管理規范的縮寫，也是“良好制造規范”代名詞。

2、藥害，是人類遭受的藥物災難，人類社會發生的藥物災難，促成了GMP的誕生。——我們以生命為代價換回來一個理應被良好執行的標準。制藥人最恐懼的字眼——藥害GMP第一頁，共44頁。一、【近年來我國主要藥害事件回放】序號藥害事件引發后果涉事藥品

12006年，齊齊哈爾第二制藥有限公司生產的亮菌甲素注射液導致多名患者腎功能衰竭，引發齊二藥大案13名患者死亡，2名患者受到嚴重傷害

22006年，安徽華源生物藥業有限公司生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖（欣弗）注射液藥害事件。致死11名患者，波及青海、廣西、浙江等10省

32007年，上海醫藥（集團）有限公司華聯制藥廠生產的注射用甲氨蝶呤藥害事件。致全國上百位白血病患者下肢傷殘42007年，廣東佰易藥業有限公司生產的靜注人免疫球蛋白攜帶丙肝病毒事件多名患者注射后出現丙肝抗體陽性，涉及12省市第二頁，共44頁。【近年來我國主要藥害事件回放】序號藥害事件引發后果涉事藥品52008年，江西博雅生物制藥有限公司生產的靜脈注射用人免疫球蛋白致死事件6人注射后死亡

62008年，黑龍江省完達山制藥廠的刺五加注射液奪命事件。3人死亡、3人嚴重不良反應

72009年，冒充廣西平南制藥廠的“糖脂寧膠囊”假藥，導致糖尿病患者死亡事件。3人死亡、3人嚴重不良反應

82009年，江蘇爆人用狂犬疫苗造假大案，21萬份問題狂犬疫苗流向27個省市。受害者最少超過100萬人第三頁，共44頁。【近年來我國主要藥害事件回放】序號藥害事件引發后果涉事藥品

92010年，媒體爆稱山西近百名兒童注射疫苗后或死或殘，引發全社會關注。公眾對預防接種和疫苗安全產生了信任危機，家長拒帶孩子接種疫苗。

102011年，蜀中制藥爆出以蘋果皮為原料生產板藍根的丑聞。服用后沒有療效

112012年毒膠囊事件多省市調查毒膠囊事件，停售封存13個產品。引發公眾信任危機。122013年康泰疫苗致嬰兒死亡事件（劣藥，假藥或其他暫無定論）從11月至今，廣東、湖南、四川三省疑似“疫苗致死”病例已增至7例。第四頁，共44頁。欣弗事件第五頁，共44頁。欣弗克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液臨床主要用于治療敏感的革蘭陽性菌引起的感染疾病扁桃體炎、鼻竇炎、急性支氣管炎、肺炎等。

該藥的不良反應主要為胃腸道反應、過敏反應，胸悶、心悸、腎區疼痛、腹痛、過敏性休克、也可出現肝功能異常、腎功能異常等。不良反應欣弗事件第六頁，共44頁。欣弗事件案例同時，黑龍江省哈醫大二院收治9例因使用“欣弗”而產生不良反應的患者。他們的年齡在20歲至75歲之間，均是在當地醫院或在藥店中購買“欣弗”后在診所靜脈點滴的。結束后，這9名患者均出現寒顫、發冷、發熱等癥狀，其中5例伴有頑固性低血壓性休克，4例出現意識障礙。2006年7月27日，青海省藥監局最先向國家藥監局報告，在青海省西寧市部分患者使用了“安徽華源”生產的“欣弗”注射液后，先后出現胸悶、心悸、腎區疼痛、腹痛、過敏性休克、肝腎功能損害等嚴重不良反應。隨后，廣西、浙江、山東等地也相繼出現了相同藥物所引發的嚴重不良反應病例。第七頁，共44頁。女童父親撫著女兒的遺照悲慟不已欣弗事件哈爾濱因靜點欣弗致死女童生前照片圖片湖南教師因注射欣弗導致死亡，親屬悲痛欲絕西安一患者注射欣弗后病危孩子盼望媽媽快快醒來第八頁，共44頁。國家食品藥品監督管理局會同安徽省食品藥品監督管理局對安徽華源生物藥業有限公司進行現場檢查。經查，該公司2006年6月至7月生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查均不符合規定。欣弗事件安徽華源生物藥業有限公司違反規定生產，是導致這起不良事件的主要原因。

欣弗培養物肺炎克雷伯巨大芽孢桿菌粘質沙雷菌第九頁，共44頁。欣弗事件調查第十頁，共44頁。

藥品監管部門根據《中華人民共和國藥品管理法》有關規定，對安徽華源生產的“欣弗”藥品按劣藥論處。并作出如下處理決定：

安徽華源生物藥業有限公司因生產劣藥被收回大容量注射劑生產資格和“欣弗”藥品批準文號，企業負責人被撤職。由安徽省食品藥品監督管理局沒收該企業違法所得，并處２倍罰款；安徽省食品藥品監督管理局監督該企業停產整頓，回收該企業的大容量注射劑；由國家食品藥品監督管理局撤銷該企業的“欣弗藥品的批準文號，委托安徽省食品藥品監督管理局收回批件；對安徽華源召回的“欣弗”藥品，由安徽省藥監部門依法監督銷毀。

處理欣弗事件第十一頁，共44頁。

馬會來鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷引起患者截癱的不良事件第十二頁，共44頁。2007年7月7日SFDA公告停止MTX2個批號用于鞘注國家食品藥品監督管理局暫停使用銷售上海醫藥(集團)有限公司華聯制藥廠注射用甲氨蝶呤

2007年07月07日發布

2007年7月6日，國家食品藥品監督管理局根據國家藥品不良反應監測中心報告，廣西壯族自治區和上海市有三家醫院的部分白血病患兒陸續出現下肢疼痛乏力、進而行走困難等癥狀，患兒共同使用了標示為上海醫藥（集團）有限公司華聯制藥廠生產的注射用甲氨蝶呤（批號為070403A、070403B，規格5mg）為保證公眾用藥安全，國家局決定暫停上述批號產品的銷售和使用。目前國家局已要求廣西區局和上海市局組織專家進行關聯性評價。第十三頁，共44頁。涉事產品:鞘內注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷

臨床上用于治療急性白血病、淋巴瘤、絨毛膜癌常規治療方法

生產企業：上海醫藥（集團）有限公司華聯制藥廠第十四頁，共44頁。192例患者分布在12個省的29家三甲級醫院

（2007年6-9月）第十五頁，共44頁。衛生部與SFDA分別開展調查7月6日-12日上海FDA對藥廠進行全面檢查生產過程、藥品檢測均未發現異常，多項可能污染物質排查均未發現異常7月17日上海市FDA對華聯藥廠甲氨蝶呤生產環節全面檢查未發現異常：原料及產品配方、生產工藝流程、生產設備、企業自檢記錄、各批號產量及流向等完全符合要求。問題出在那？原因是什么？第十六頁，共44頁。產品分析

3月4月1萬支長春新堿甲氨蝶呤長春新堿阿糖胞苷未生產4萬支長春新堿MTX問題批號070403A070405B4萬支長春新堿×6批Ara-C問題批號070401A/B第十七頁，共44頁。2007年華聯藥廠生產的67批MTX

13批Ara-C混入VAR的檢測結果

藥物批號硫酸長春新堿混入量（ug/支）MTX：070403A6.8(4.2~18.2)MTX：070405B13.0(9.2~20.4)Ara-C：070401A15.5(9.9~22.1)Ara-C：070401B16.0(14.4~17.5)3個批號1.0~2.117個批號痕量檢出

注：交替生產后的藥物中有上批藥物的痕量檢出第十八頁，共44頁。聯合調查組調查結論

本次事件系因上海華聯藥廠生產的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷問題批號中混入微量長春新堿，鞘注注射后造成患者神經系統損害的嚴重不良事件第十九頁，共44頁。藥品質量管理體制的思考

上海華聯藥廠在剛剛獲得GMP認證后發生該事件GMP----最大限度地避免藥品生產過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯的發生，是提高藥品質量的重要措施“后GMP綜合癥”大量同質化藥品加劇醫藥行業的惡性競爭醫藥企業千方百計地削減成本維持生存不符合生產規定的生產方式導致事件發生是偶然之中的必然第二十頁，共44頁。“刺五加”事件第二十一頁，共44頁。死亡人數:10月6日，國家藥監局接到云南省藥監局報告，云南省紅河州6名患者使用了標示為黑龍江省完達山制藥廠生產的兩批刺五加注射液（批號：2007122721、2007121511，規格：100ml/瓶）出現嚴重不良反應，其中有3例死亡。第二十二頁，共44頁。起因：

08年某日，昆明特大暴雨造成完達山云南藥業公司庫存的“刺五加注射液”被雨水浸泡。銷售人員張某從完達山藥業公司調來包裝標簽，更換后銷售。第二十三頁，共44頁。刺五加事件

培養物革蘭氏染色培養物革蘭氏染色直接涂片革蘭氏染色

問題刺五加脈沖場電泳分析

中國藥品生物制品檢定所、云南省食品藥品檢驗所在被雨水浸泡藥品的部分樣品中檢出多種細菌。第二十四頁，共44頁。完達山藥業被

查封處理：

完達山藥業行為嚴重違反《藥品管理法》的規定，依法應按假藥論處。

第二十五頁，共44頁。判決：國家藥監局給出了嚴厲處罰：

“責令完達山藥業公司全面停產”

“收回藥品GMP證書”

“吊銷《藥品生產許可證》”

“企業直接責任人，在十年內不得從事藥品生產、經營活動”

“追究企業管理者的管理責任”第二十六頁，共44頁。以上幾個藥害事件的介紹，均與污染有關，特別是微生物的污染，是多起藥害事件元兇，這些顯微鏡下的生物，有著致病甚至致命的美麗，你注意到它們了嗎？微生物污染對藥品質量的影響第二十七頁，共44頁。葡萄球菌

銅綠假單胞菌棒狀桿菌白色念珠菌弧狀菌鏈球菌大腸埃希菌沙門菌顯微鏡下有多少美麗是致命的第二十八頁，共44頁。

污染:當某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不純凈或不適用時，即受污染。自身污染：由于患者和員工自身攜帶微生物而污染。接觸污染：由于和非無菌的用具、器械或人的接觸而污染。空氣污染：由于空氣中所含微生物的沉降、附著或被吸入而污染。其他污染：由于其他因素（如昆蟲）而污染。藥品中微生物污染的特殊性

能繁殖的活細胞生物；數量少而分布不均勻；多數處于受損傷狀態；生存環境的多樣性及復雜性。微生物的污染途徑第二十九頁，共44頁。污染類型傳播污染媒介造成污染的原因塵埃污染空氣原材料？微生物污染水內包裝材料？殘留物污染表面設備與容器？人員生產環境？操作人員?生產過程?

清潔操作？

在我們日常生產過程中會有嗎?第三十頁，共44頁。GMP與微生物控制廠房與設施空氣凈化技術生產環境衛生公用工程衛生物料原料衛生輔料衛生包裝材料衛生驗證清潔驗證滅菌驗證設備驗證質量管理工藝衛生監測環境衛生監測個人衛生監測微生物控制機構與人員體檢管理生產人員衛生衛生培訓設備工藝用水衛生設備清潔衛生管理防止污染與混淆的措施衛生管理制度生產管理清潔規程第三十一頁，共44頁。污染的來源與控制:

空氣、壓縮空氣存在的微生物類型來源影響因素監測方法措施與手段產芽孢的細菌：桿菌屬、梭菌屬的菌種不產芽孢的細菌：葡萄球菌屬、鏈球菌屬霉菌：青霉屬、曲霉屬的菌種酵母菌：紅酵母菌屬的菌種塵埃人的皮膚人的體液衣服水滴附著的微粒大小空氣的濕度決定的沉降系數浮游菌監測沉降菌監測過濾層流技術化學消毒紫外線（UV)第三十二頁，共44頁。污染的來源與控制:水存在的微生物類型來源影響因素監測方法措施與手段革蘭陰性菌（98％）微球菌屬酵母菌真菌放線菌原水軟化水去離子水蒸餾水反滲透水分配系統原水質量水的處理與分配膜過濾法化學法過濾法光處理法第三十三頁，共44頁。污染的來源與控制:

人的皮膚和呼吸道存在的微生物類型來源影響因素監測方法措施與手段金黃色葡萄球菌八疊球菌類白喉菌不動桿菌產堿菌親脂的酵母菌真菌類的表皮癬菌、小芽孢癬菌、發癬菌浮生細菌（耳道）皮膚頭發耳道分泌物不良操作習慣接觸藥物的機率

衛生操作習慣培訓

接觸皿法個人衛生措施（洗滌、更衣、消毒）防護衣第三十四頁，共44頁。

污染的來源與控制:物料存在的微生物類型來源影響因素監測方法措施與手段動物源性致病菌如：大腸桿菌、沙門菌植物源性致病菌如：歐文菌、假單胞菌、乳酸菌、芽孢桿菌、鏈球菌、黑霉菌、鏈格菌、鐮刀霉菌、無菌絲酵母菌等等未經處理的物料物料操作中的污染，如取樣、操作等物料處理的效率儲存條件物料未保護，導致污染微生物限度熱處理過濾輻射環氧乙烷從滅菌溶劑在結晶衛