Brugada綜合征藥物激發(fā)試驗

----安全性、推薦方案及判定標準曹程浩●1986年，第一例BrS患者Lech,時年3歲。●1991年在NASPE會議上報告了4例,至1992年類似病例積累到8例，以“右束支阻滯V1-3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高是無器質(zhì)性心臟病患者猝死的標志”為題發(fā)表在JACC,1992,20:1931●1996年被命名為Brugada綜合征。

JACC，1992，20：1931－36Circulation，1996，93：372－791999年，Lech16歲。左起:Andrea,PedroBrugada,Lech.定義目前認為，Brugada綜合征（Brugadasyndrome，BrS）是由于編碼心肌離子通道的基因突變引起通道功能異常而導(dǎo)致的一組臨床綜合征。

BrugadaP,etal.JACC,1992,20,1931-36BrS的臨床特征：●心電圖V1～3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高、多變，多形性室性心動過速和／或心室顫動；●暈厥反復(fù)發(fā)作及心臟猝死；●心臟無明顯器質(zhì)性異常。BrugadaP,etal.JACC,1992,20,1931-36

BrS的另一臨床特征:●臨床譜很寬。●心電圖呈動態(tài)變化。●無癥狀者占絕大多數(shù)，約為59％－72％。

Circulation2002,105:1342-47JCardiovascElectrophysiol,2003,14:455-57●I型:J波振幅≥2mm，T波倒置，ST段呈穹隆形逐漸下降的抬高;●II型:J波振幅≥2mm，T波正立或雙向，ST段呈馬鞍形抬高≥1mm;●III型：J波振幅≥2mm，T波正立，ST段呈馬鞍形抬高＜1mm。Circulation，2002，106：2514－96對BrS的認識已顯著提高：至2004年2月，國外文獻643篇；國內(nèi)文獻180篇，報告約128例患者。

流行病學(xué)調(diào)查資料●在某些地方(如泰國北部),BrS的發(fā)生率為5／10000，成為40歲以下男性死亡的首要原因。●據(jù)估計，4％－12％的心臟猝死與BrS有關(guān)。●無器質(zhì)性心臟病證據(jù)的心臟猝死者中20％是由BrS造成的。JACC，2003，41：1665－71流行病學(xué)調(diào)查資料●Brugada綜合征SCD幸存者再發(fā)率為69％;●暈厥史＋自發(fā)性BrS心電圖，SCD發(fā)生率為19％;●BrS導(dǎo)致的心臟事件有8％發(fā)生在無癥狀者中。

JACC,2003,41:1665-71BrS的預(yù)后危險分層預(yù)后危險分層,以便進行針對性治療(ICD)非常必須!非常困難!BrS的預(yù)后危險分層●程序刺激(PES):PES誘發(fā)室顫的假陽性率高于9％。●現(xiàn)有的研究相結(jié)果矛盾，爭議很大。

JCardiovascElectrophysiol,2003,14:458-60

藥物激發(fā)試驗：適應(yīng)證？禁忌證？試驗的可靠方案？判定標準？有效性？安全性？適應(yīng)證：●不明原因的心跳驟停復(fù)蘇成功者；●不明原因的暈厥者；●有Brugada綜合征家族史者；●有不明原因的心臟猝死家族史者；●心臟無器質(zhì)性異常而發(fā)生多形性室速者；●無癥狀但心電圖呈BrugadaII型或III型者。目前認為，BrugadaI型心電圖不必行此試驗。Circulation,2002,106:2514-196EuropeanHeartJ,2003,24:1104-12

禁忌證：

●心功能不全

●竇房結(jié)功能低下

●II度以上房室傳導(dǎo)阻滯

●妊娠試驗方法：藥物:●Ajmaline（阿義嗎林）●Flecainide(氟卡尼)●Procainamide(普魯卡因胺)不主張使用Propafenone（普羅帕酮）藥物:使用劑量：●阿義嗎林1mg.kg-1，每分鐘10mg，靜脈推注；●氟卡尼2mg.kg-1，最大劑量不超過150mg，10min內(nèi)靜脈注射完畢；●普魯卡因胺10mg.kg-1，每分鐘100mg靜脈注射。Circulation,2002,106:2514-196藥物●阿義嗎林半衰期只有幾分鐘，普魯卡因胺為3－4h，氟卡尼為20h，故應(yīng)首選阿義嗎林。●因氟卡尼效果優(yōu)于普魯卡因胺，故次選氟卡尼。

Circulation,2002,106:2514-196注意事項:●試驗前須向患者及其親屬說明本試驗的意義及可能出現(xiàn)的危險，并簽字同意；●患者禁食并保持安靜,停用抗心律失常藥物5個半衰期以上；●持續(xù)12導(dǎo)聯(lián)心電監(jiān)護及血壓監(jiān)護，電極的放置要正確；●建立靜脈通道，備齊各種搶救藥品；●搶救設(shè)備如除顫儀、臨時起搏器、氣管插管、呼吸機等處于待用狀態(tài)。

Circulation,2002,106:2514-196EuropeanHeartJ,2003,24:1104-12停止用藥的標準:●藥物達靶劑量；●試驗呈陽性；●出現(xiàn)室性心律失常（如頻發(fā)室性早搏、室性心動過速、竇性停搏、II度II型以上房室傳導(dǎo)阻滯等）；●心電圖QRS增寬≥30％；●出現(xiàn)顯著低血壓。Circulation,2002,106:2514-196EuropeanHeartJ,2003,24:1104-12陽性判定標準：●心電圖由II或III型轉(zhuǎn)變?yōu)镮型；●基礎(chǔ)心電圖陰性，試驗中心電圖V1－3任一導(dǎo)聯(lián)J波振幅增高≥2mm；●由III型轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型心電圖，是否判為陽性，尚需進一步研究。

Circulation,2002,106:2514-196并發(fā)癥及處理：●主要并發(fā)癥為室性心律失常，包括室性心動過速及心室顫動。●一旦出現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，必要時行直流電擊除顫和／或以異丙基腎上腺素1－3μg.min-1靜脈注射（BrugadaP本人的經(jīng)驗）；●出現(xiàn)嚴重低血壓者作相應(yīng)處理。

Circulation,2002,106:2514-196Basal：室顫發(fā)作后，心電圖呈I型改變；PRE：試驗前，心電圖大致正常；POST：用藥后，心電圖呈I型改變。BrSST段抬高的機制BrS患者由于心肌鈉通道加速失活，鈉內(nèi)流減弱，使Ito1離子流的強度遠大于參與復(fù)極1期末離子流平衡的其他電流，導(dǎo)致心外膜心肌動作電位平臺期喪失，在心內(nèi)膜與心外膜心肌之間形成電位差，造成2相折返。

JACC,2003,41:1665-71BrSST段抬高的機制●右心室心外膜下細胞的電生理特征：復(fù)極1期末以外向離子流為主（主要為瞬時外向鉀電流），動作電位圖形“尖峰－穹隆”狀，而心內(nèi)膜下心肌則否。心電圖相應(yīng)的出現(xiàn)J波和ST段抬高。

JACC，2003，42:401-9RAO30o,LAO60o,顯示電極位置。氟卡尼靜脈注射后，只有心外膜單相動作電位時間延長。BrS藥物激發(fā)試驗的機制●阿義嗎林、氟卡尼及普魯卡因胺作為強鈉通道阻斷劑對發(fā)生突變鈉通道的阻斷作用更加顯著,使鈉內(nèi)流減少,加劇了復(fù)極1期末離子流的失衡；●心電圖表現(xiàn)為J波振幅增高及ST段抬高更加明顯,或者使隱匿的BrS心電圖顯現(xiàn)出來。

JACC,2003,41:1665-71BrS藥物激發(fā)試驗的機制鈉通道對藥物的反應(yīng)不同,呈突變特異性。●如存在于LQT3的Y1795C突變的鈉通道對氟卡尼的反應(yīng)與野生型鈉通道的反應(yīng)相似；●Y1795H（存在于BrS）或D1790G（存在于LQT3）突變的鈉通道對氟卡尼更加敏感（為野生型的4倍）。

JGenPhysiol,2002,120:39-51

BrS藥物激發(fā)試驗現(xiàn)狀1996年，Miyazaki等最早對Brugada綜合征進行藥物激發(fā)試驗，4例中3陽性。

JACC，1996，27：1061BrS藥物激發(fā)試驗現(xiàn)狀●A組SCD幸存者＋BrS心電圖（n=58）：A1組24例，ECG持續(xù)異常；A2組34例，ECG一過性正常化。●B組由3個BrS家族構(gòu)成（n=19）,均測定其基因型。●C組為對照組（n=53）,包括8例ARVD患者。應(yīng)用藥物：Ajmaline、Flecainide及Procainamide。隨訪43±32個月。

BrugadaP，etal.Circulation，2000，101:510BrS藥物激發(fā)試驗現(xiàn)狀●A2組患者激發(fā)試驗均陽性，隨訪中12（35%）例再發(fā)VF/SCD。A1組5例（21％)再發(fā)VF/SCD，（P＞0.05）●B組11例陽性，以所測定的基因型為標準，試驗的敏感性、特異性為100％。●C組全部陰性，包括8例ARVD者。本實驗可用于兩者的鑒別。

BrugadaP，etal.Circulation，2000，101:510BrS藥物激發(fā)試驗現(xiàn)狀●最近，Priori等對21例臨床診斷的BrS患者行激發(fā)試驗，均陽性；●2個月內(nèi)又對其中的20例再次行本實驗，可重復(fù)性為100％；PACE,2003,26(1p2):338-41BrS藥物激發(fā)試驗現(xiàn)狀Rolf等以Ajmaline行激發(fā)試驗（n=165），●其中2％出現(xiàn)室性心動過速（試驗結(jié)果亦陽性）；●其中1例停止注藥后，室速立即停止；1例試驗前心電圖呈BrSI型，注藥后出現(xiàn)持續(xù)性室性心動過速，行電擊復(fù)律成功。因此認為本試驗相對安全。

EuropeanHeartJ,2002,23(Suppl):165

當前BrS研究存在的問題●SCN5A致病基因只在20％的BrS患者中被發(fā)現(xiàn)，因此BrS肯定不是單基因疾病。●Brugada綜合征2型（BrS2）的致病基因定位在3p22-25,此基因與已知的BrS致病基因無關(guān)，其表達產(chǎn)物可能是對鈉通道起調(diào)制作用的蛋白質(zhì)。

WeissR,etal.Circulation,2002,105:707-13

當前BrS研究存在的問題●2002年ESC出臺的診斷標準只是暫時性的、妥協(xié)性的，有待于進一步總結(jié)完善。●積極尋求可靠的預(yù)后危險分層的方法，應(yīng)開展多中心協(xié)作研究，包括藥物激發(fā)試驗。●積極開展分子生物學(xué)研究，尋找其他致病基因。謝謝！謝謝觀看/歡迎下載BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH內(nèi)容總結(jié)Brugada綜合征藥物激發(fā)試驗

----安全性、推薦方案及判定標準。●無癥狀者占絕大多數(shù)，約為59％－72％。●在某些地方(如泰國北部),BrS的發(fā)生率為5／10000，成為40歲以下男性死亡的首要原因。●據(jù)估計，4％－12％的心臟猝