人粒細胞無形體病附：衛生部人粒細胞無形體病預防控制技術指南(試行)人粒細胞無形體病(Humangranulocyticanaplasmosis，HGA)是由嗜吞噬細胞無形體(Anaplasmaphagocytophilum，曾稱為"人粒細胞埃立克體，Humangranulocyticehrlichiae")侵染人末梢血中性粒細胞引起，以發熱伴白細胞、血小板減少和多臟器功能損害為主要臨床表現的蜱傳疾病。自1994年美國報告首例人粒細胞無形體病病例以來，近年來美國每年報告的病例約600~800人。2006年，我國在安徽省發現人粒細胞無形體病病例，其他部分省份也有疑似病例發生。該病臨床癥狀與某些病毒性疾病相似，容易發生誤診，嚴重者可導致死亡。為指導臨床醫生和疾病預防控制專業人員做好該病的發現、報告、診斷、治療、個人防護、實驗室檢測和疫情防控與應急處置工作，加強公眾健康教育，制定本技術指南。一、目的指導各級醫療機構正確開展人粒細胞無形體病的診斷和治療，及時報告病例并做好個人防護和院內感染的控制工作。指導各級疾病預防控制機構開展人粒細胞無形體病流行病學調查、實驗室檢測和疫情監測控制工作。指導各地開展人粒細胞無形體病流行病學、病原學及防控策略的研究。指導各地做好預防人粒細胞無形體病的健康教育工作。二、疾病概述病原學。嗜吞噬細胞無形體屬于立克次體目、無形體科、無形體屬。無形體科是一類主要感染白細胞的專性細胞內寄生革蘭陰性小球桿菌，其中對人致病的病原體主要包括無形體屬(Anaplasma)的嗜吞噬細胞無形體、埃立克體屬(Ehrlichia)的查菲埃立克體(E.chaffeensis)和埃文氏埃立克體(E.ewingii)、新立克次體屬(Neorickettsia)的腺熱新立克次體(N.sennetsu)，分別引起人粒細胞無形體病、人單核細胞埃立克體病(Humanmonocyticehrlichiosis,HME)、埃文氏埃立克體感染、腺熱新立克次體病。90年代初期，美國在多例急性發熱病人的中性粒細胞胞質內發現埃立克體樣包涵體。1995年，Goodman等從病人的血標本分離到該種嗜粒細胞病原體，將它非正式命名為人粒細胞埃立克體，其所致疾病稱為人粒細胞埃立克體病。后經16SrRNA基因序列的系統發育分析，發現該種嗜粒細胞病原體與無形體屬最相關，因此，將其歸于無形體屬的一個新種，命名為嗜吞噬細胞無形體，其所致疾病也改稱為人粒細胞無形體病。形態結構及培養特性嗜吞噬細胞無形體呈球狀多型性，革蘭氏染色陰性，主要寄生在粒細胞的胞質空泡內，以膜包裹的包涵體形式繁殖。用Giemsa法染色，嗜吞噬細胞無形體包涵體在胞質內染成紫色，呈桑葚狀(圖-1)。嗜吞噬細胞無形體為專性細胞內寄生菌，缺乏經典糖代謝途徑，依賴宿主酶系統進行代謝及生長繁殖，主要侵染人中性粒細胞。嗜吞噬細胞無形體的體外分離培養使用人粒細胞白血病細胞系(HL-60),主要存在于HL-60細胞內與膜結構相連的空泡內，生長繁殖迅速。其感染的空泡內無查菲埃立克體感染所形成的纖維樣結構。嗜吞噬細胞無形體早期的形態多為圓形、密度較大的網狀體，后期菌體變小且密度增大。嗜吞噬細胞無形體的外膜比查菲埃立克體外膜有更多的皺折(圖-2)。

圖1人血液中性粒細胞內無形體包涵體(X1000,JSDumler)圖2電鏡下的無形體包涵體(X21960,JSDumler)遺傳及表型特征嗜吞噬細胞無形體的基因組為1,471,282個堿基對，G+C含量為41.6%，含有1,369個編碼框(ORF)。特征性基因為msp2以及AnkA基因，100%的菌株具有msp2,70%的菌株具有AnkA基因。流行病學。宿主動物與傳播媒介動物宿主持續感染是病原體維持自然循環的基本條件。國外報道，嗜吞噬細胞無形體的儲存宿主包括白足鼠等野鼠類以及其他動物。在歐洲，紅鹿、牛、山羊均可持續感染嗜吞噬細胞無形體。國外報道，嗜吞噬細胞無形體的傳播媒介主要是硬蜱屬的某些種(如肩突硬蜱、篦子硬蜱等)。我國曾在黑龍江、內蒙古及新疆等地的全溝硬蜱中檢測到嗜吞噬細胞無形體核酸。我國的儲存宿主、媒介種類及其分布尚需做進一步調查。2.傳播途徑主要通過蜱叮咬傳播。蜱叮咬攜帶病原體的宿主動物后，再叮咬人時，病原體可隨之進入人體引起發病。（2）直接接觸危重病人或帶菌動物的血液等體液，有可能會導致傳播，但具體傳播機制尚需進一步研究證實。國外曾有屠宰場工人因接觸鹿血經傷口感染該病的報道。3.人群易感性人對嗜吞噬細胞無形體普遍易感，各年齡組均可感染發病。高危人群主要為接觸蜱等傳播媒介的人群，如疫源地（主要為森林、丘陵地區）的居民、勞動者及旅游者等。與人粒細胞無形體病危重患者密切接觸、直接接觸病人血液等體液的醫務人員或其陪護者，如不注意防護，也有感染的可能。4.地理分布和發病季節特點目前，已報道有人粒細胞無形體病的國家有美國、斯洛文尼亞、法國、英國、德國、澳大利亞、意大利及韓國等，但僅美國和斯洛文尼亞分離到病原體。根據國外研究，該病與萊姆病的地區分布相似，我國萊姆病流行區亦應關注此病。該病全年均有發病，發病高峰為5-10月。不同國家的報道略有差異，多集中在當地蜱活動較為活躍的月份。（三）主要病理改變及臨床表現。病理改變包括多臟器周圍血管淋巴組織炎癥浸潤、壞死性肝炎、脾及淋巴結單核吞噬系統增生等，主要與免疫損傷有關。嗜吞噬細胞無形體感染中性粒細胞后，可影響宿主細胞基因轉錄、細胞凋亡，細胞因子產生紊亂、吞噬功能缺陷，進而造成免疫病理損傷。潛伏期一般為7-14天（平均9天）。急性起病，主要癥狀為發熱、全身不適、乏力、頭痛、肌肉酸痛，以及惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等。實驗室檢查外周血象白細胞、血小板降低，肝酶升高。嚴重者可發展為多臟器功能衰竭、彌漫性血管內凝血，甚至死亡。老年患者及免疫缺陷患者感染本病后病情多較危重。三、診斷、治療和報告醫療機構應按照《人粒細胞無形體病診療方案（試行）》（附件1）做好診斷和治療。同時，應加強醫務人員的個人防護和院內感染控制工作。各級醫療機構發現符合病例定義的人粒細胞無形體病疑似、臨床診斷或確診病例時，應參照乙、丙類傳染病的報告要求于24小時內通過國家疾病監測信息報告管理系統進行網絡直報，報告疾病類別選擇“其它傳染病”。符合《國家突發公共衛生事件相關信息報告管理工作規范（試行）》要求的，按照相應的規定進行報告。四、實驗室檢測各級疾病預防控制機構專業人員和臨床醫務人員發現疑似病例時，應認真按照《人粒細胞無形體病實驗室檢測方案（試行）》（附件3）進行標本的采集、包裝、運送和實驗室檢測。省級實驗室無檢測條件或無法鑒定時，應將原始標本及病原分離物送中國疾病預防控制中心進行檢測。五、流行病學調查疾病預防控制機構接到疫情報告后，應按照《人粒細胞無形體病流行病學調查方案（試行）》（附件2），立即組織專業人員開展流行病學調查，追溯可能的感染來源，調查傳播途徑及相關影響因素，填寫《人粒細胞無形體病個案調查表》（見附件2附表）。出現聚集性病例時，應開展病例的主動搜索，并通過對傳染源、傳播途徑、傳播媒介及相關影響因素等的調查分析，及時提出有針對性的預防控制措施。六、專題調查有條件的地區，疾病預防控制機構可根據當地疫情的特點，參照《人粒細胞無形體病專題調查方案（試行）》（附件4），組織開展人群血清流行病學、宿主動物和傳播媒介等方面的專題調查。七、預防控制措施（一）做好公眾預防的指導和健康教育。避免蜱叮咬是降低感染風險的主要措施。預防該病的主要策略是指導公眾、特別是高危人群減少或避免蜱的暴露。有蜱叮咬史或野外活動史者，一旦出現疑似癥狀或體征，應及早就醫，并告知醫生相關暴露史。蜱主要棲息在草地、樹林等環境中，應盡量避免在此類環境中長時間坐臥。如需進入此類地區，尤其是已發現過病人的地區，應注意做好個人防護，穿著緊口、淺色、光滑的長袖衣服，可防止蜱的附著或叮咬，且容易發現附著的蜱。也可在暴露的皮膚和衣服上噴涂避蚊胺（DEET）等驅避劑進行防護。在蜱棲息地活動時或活動后，應仔細檢查身體上有無蜱附著。蜱常附著在人體的頭皮、腰部、腋窩、腹股溝及腳踝下方等部位。如發現蜱附著在身體上，應立即用鑷子等工具將蜱除去。因蜱體上或皮膚破損處的液體可能含有傳染性病原體，不要直接用手將蜱摘除或用手指將蜱捏碎。蜱可寄生在家畜或寵物的體表。如發現動物體表有蜱寄生時，應減少與動物的接觸，避免被蜱叮咬。（二）開展醫療衛生專業人員培訓。各地應開展對醫務人員和疾控人員的培訓工作，提高醫務人員發現、識別人粒細胞無形體病的能力，規范其治療行為，以降低病死率；提高疾控人員的流行病學調查和疫情處置能力，控制疫情的蔓延和流行。（三）提高實驗室診斷能力。發現疑似病例時，應及時采集標本開展實驗室檢測。各省級疾病預防控制中心應逐步提高對該病的實驗室檢測能力，建立實驗室檢測的相關技術和方法。已發生或可能發生疫情的地區及有條件的地市級疾病預防控制中心和醫療機構也應逐步建立該病的實驗室診斷能力。（四） 媒介與宿主動物的控制。出現暴發疫情時，應采取滅殺蜱、鼠和環境清理等措施，降低環境中蜱和鼠的密度。（五） 病人的管理。對病人的血液、分泌物、排泄物及被其污染的環境和物品，應進行消毒處理。一般不需要對病人實施隔離。附件：1.人粒細胞無形體病診療方案（試行）人粒細胞無形體病流行病學調查方案（試行）人粒細胞無形體病實驗室檢測方案（試行）人粒細胞無形體病專題調查方案（試行）附件1人粒細胞無形體病診療方案（試行）為指導各地及時、有效地開展人粒細胞無形體病的診斷和救治工作，減少危重和死亡病例，防止院內感染的發生，特制定本方案。一、臨床表現潛伏期一般為7-14天（平均9天）。急性起病，主要癥狀為發熱（多為持續性高熱，可高達40°C以上）、全身不適、乏力、頭痛、肌肉酸痛，以及惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等。部分患者伴有咳嗽、咽痛。體格檢查可見表情淡漠，相對緩脈，少數病人可有淺表淋巴結腫大及皮疹。可伴有心、肝、腎等多臟器功能損害，并出現相應的臨床表現。重癥患者可有間質性肺炎、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合癥以及繼發細菌、病毒及真菌等感染。少數病人可因嚴重的血小板減少及凝血功能異常，出現皮膚、肺、消化道等出血表現，如不及時救治，可因呼吸衰竭、急性腎衰等多臟器功能衰竭以及彌漫性血管內凝血死亡。老年患者、免疫缺陷患者及進行激素治療者感染本病后病情多較危重。二、實驗室檢查實驗室檢查外周血象白細胞、血小板降低，異型淋巴細胞增多。合并臟器損害的患者，心、肝、腎功能檢測異常。病原學和血清學檢查陽性。其中：血常規：白細胞、血小板減少可作為早期診斷的重要線索。病人發病第一周即表現有白細胞減少，多為1.0-3.0x109/L;血小板降低，多為30-50J09/L。可見異型淋巴細胞。尿常規：蛋白尿、血尿、管形尿。血生化檢查:肝、腎功能異常；心肌酶譜升高；少數患者出現血淀粉酶、尿淀粉酶和血糖升高。部分患者凝血酶原時間延長，纖維蛋白原降解產物升高。可有血電解質紊亂，如低鈉、低氯、低鈣等。少數病人還有膽紅素及血清蛋白降低。三、并發癥如延誤治療，患者可出現機會性感染、敗血癥、中毒性休克、中毒性心肌炎、急性腎衰、呼吸窘迫綜合癥、彌漫性血管內凝血及多臟器功能衰竭等，直接影響病情和預后。四、病例診斷依據流行病學史、臨床表現和實驗室檢測結果進行診斷。（一）流行病學史。1.發病前2周內有被蜱叮咬史;在有蜱活動的丘陵、山區（林區）工作或生活史;直接接觸過危重患者的血液等體液。（二）臨床表現。急性起病，主要癥狀為發熱（多為持續性高熱，可高達40°C以上）、全身不適、乏力、頭痛、肌肉酸痛，以及惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等。個別重癥病例可出現皮膚瘀斑、出血，伴多臟器損傷、彌漫性血管內凝血等。（三）實驗室檢測。血常規及生化檢查（1） 早期外周血象白細胞、血小板降低，嚴重者呈進行性減少，異型淋巴細胞增多。（2） 末梢血涂片鏡檢中性粒細胞內可見桑葚狀包涵體。（3） 谷丙（丙氨酸氨基轉移酶，ALT）和/或谷草（天冬氨酸氨基轉移酶，AST）轉氨酶升高。血清及病原學檢測（1） 急性期血清間接免疫熒光抗體（IFA）檢測嗜吞噬細胞無形體IgM抗體陽性。（2） 急性期血清IFA檢測嗜吞噬細胞無形體IgG抗體陽性。（3） 恢復期血清IFA檢測嗜吞噬細胞無形體IgG抗體滴度較急性期有4倍及以上升高。（4） 全血或血細胞標本PCR檢測嗜吞噬細胞無形體特異性核酸陽性，且序列分析證實與嗜吞噬細胞無形體的同源性達99%以上。（5）分離到病原體。（四）診斷標準。疑似病例：具有上述（一）、（二）項和（三）項1項中的（1）、（3）。部分病例可能無法獲得明確的流行病學史。臨床診斷病例：疑似病例同時具備（三）項1項中的（2），或（三）項2項中的（1）或（2）。確診病例：疑似病例或臨床診斷病例同時具備（三）項2項中（3）、（4）、（5）中的任一項。五、鑒別診斷（一）與其他蜱傳疾病、立克次體病的鑒別：人單核細胞埃立克體病（HME）、斑疹傷寒、恙蟲病、斑點熱以及萊姆病等。（二）與發熱、出血及酶學指標升高的感染性疾病的鑒別：主要是病毒性出血性疾病，如流行性出血熱、登革熱等。（三）與發熱、血白細胞、血小板降低的胃腸道疾病的鑒別：傷寒、急性胃腸炎、病毒性肝炎。（四）與發熱及血白細胞、血小板降低或有出血傾向的內科疾病的鑒別：主要是血液系統疾病，如血小板減少性紫癜，粒細胞減少、骨髓異常增生綜合征。可通過骨髓穿刺及相應病原體檢測進行鑒別。（五）與發熱伴多項酶學指標升高的內科疾病鑒別：主要是免疫系統疾病，如皮肌炎、系統性紅斑狼瘡、風濕熱。可通過自身抗體等免疫學指標進行鑒別。（六）其他：如支原體感染、鉤端螺旋體病、鼠咬熱、藥物反應等。六、治療及早使用抗生素，避免出現并發癥。對疑似病例可進行經驗性治療。一般慎用激素類藥物，以免加重病情。（一）病原治療。四環素類抗生素（1） 強力霉素。為首選藥物，應早期、足量使用。成人口服：o.ig/次，102次，必要時首劑可加倍。8歲以上兒童常用量：首劑4mg/kg；之后，每次2mg/kg,102次。一般病例口服即可，重癥患者可考慮靜脈給藥。（2） 四環素。口服：成人常用量為0.25-0.5g/次，每6小時1次；8歲以上兒童常用量為一日25-50mg/kg，分4次服用。靜脈滴注：成人一日1-1.5g,分2-3次給藥；8歲以上兒童為一日10-20mg/kg，分2次給藥，每日劑量不超過1g。住院患者主張靜脈給藥。四環素毒副作用較多，孕婦和兒童慎用。強力霉素或四環素治療療程不少于7天。一般用至退熱后至少3天，或白細胞及血小板計數回升，各種酶學指標基本正常，癥狀完全改善。早期使用強力霉素或四環素等藥物，一般可在24-48小時內退熱。因人粒細胞無形體病臨床表現無特異性，尚缺乏快速的實驗室診斷方法，可對疑似病例進行經驗性治療，一般用藥3-4天仍不見效者，可考慮排除人粒細胞無形體病的診斷。2．利福平：兒童、對強力霉素過敏或不宜使用四環素類抗生素者，選用利福平。成人450-600mg，兒童10mg/kg，每日一次口服。3．喹諾酮類：如左氧氟沙星等。磺胺類藥有促進病原體繁殖作用，應禁用。（二） 一般治療。患者應臥床休息，高熱量、適量維生素、流食或半流食，多飲水，注意口腔衛生，保持皮膚清潔。對病情較重患者，應補充足夠的液體和電解質，以保持水、電解質和酸堿平衡；體弱或營養不良、低蛋白血癥者可給予胃腸營養、新鮮血漿、白蛋白、丙種球蛋白等治療，以改善全身機能狀態、提高機體抵抗力。（三） 對癥支持治療。對高熱者可物理降溫，必要時使用藥物退熱。對有明顯出血者，可輸血小板、血漿。對合并有彌漫性血管內凝血者，可早期使用肝素。對粒細胞嚴重低下患者，可用粒細胞集落刺激因子。對少尿患者，應堿化尿液，注意監測血壓和血容量變化。對足量補液后仍少尿者，可用利尿劑。如出現急性腎衰時，可進行相應處理。心功能不全者，應絕對臥床休息，可用強心藥、利尿劑控制心衰。應慎用激素。國外有文獻報道，人粒細胞無形體病患者使用糖皮質激素后可能會加重病情并增強疾病的傳染性，故應慎用。對中毒癥狀明顯的重癥患者，在使用有效抗生素進行治療的情況下，可適當使用糖皮質激素。（四）隔離及防護。對于一般病例，按照蟲媒傳染病進行常規防護。在治療或護理危重病人時，尤其病人有出血現象時，醫務人員及陪護人員應加強個人防護。做好病人血液、分泌物、排泄物及其污染環境和物品的消毒處理。（五）出院標準。體溫正常、癥狀消失、臨床實驗室檢查指標基本正常或明顯改善后，可出院。（六）預后。據國外報道，病死率低于1%。如能及時處理，絕大多數患者預后良好。如出現敗血癥、中毒性休克、中毒性心肌炎、急性腎衰、呼吸窘迫綜合癥、彌漫性血管內凝血及多臟器功能衰竭等嚴重并發癥的患者，易導致死亡。附件2人粒細胞無形體病流行病學調查方案（試行）為做好人粒細胞無形體病疫情的流行病學調查，準確描述和分析疫情特征，科學制訂防控策略和措施，特制定本方案。一、調查目的（一）為病例的核實診斷提供流行病學證據。（二）為了解該病在我國的流行病學及臨床特征積累數據。二、調查對象（一）散發病例：包括疑似病例、臨床診斷病例、實驗室確診病例。（二）聚集性病例：在同一村莊，或在同一山坡、樹林、茶園、景區等地勞動或旅游的人員中，2周內出現2例及以上人粒細胞無形體病（疑似）病例，或在病例的密切接觸者中出現類似病例。三、調查內容和方法（一）個案調查和標本采集。發現人粒細胞無形體病病例后，應及時開展流行病學個案調查。調查內容包括病例的基本情況、家庭及居住環境、暴露史、發病經過、就診情況、臨床表現、實驗室檢查、診斷、轉歸、密切接觸者情況等（見附表《人粒細胞無形體病個案調查表》），并采集相關標本（見附件3《人粒細胞無形體病實驗室檢測方案（試行）》）。1.基本情況包括年齡、性別、住址、職業、文化程度、旅行史等。2．臨床資料通過查閱病歷及化驗記錄、詢問經治醫生及病例、病例家屬等方法，詳細了解病例的發病經過、就診情況、臨床表現、實驗室檢查結果、診斷、治療、疾病進展、轉歸等情況。病例家庭及居住環境情況通過詢問及現場調查，了解病例及其家庭成員情況、家庭居住位置、環境、家禽及家畜飼養情況等。暴露史及病例發病前活動范圍（1）詢問病例發病前2周內勞動、旅行或可疑暴露史，了解其是否到過有蜱生長的場所，是否有蜱叮咬史。（2）詢問病例發病前2周內與類似病