2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室1第六章細胞因子（cytokine）2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室2掌握細胞因子的概念、分類及共同特點；各類細胞因子的生物學活性。了解細胞因子及其受體的分子結構；細胞因子與臨床的關系。學習要求2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室3人與人之間怎樣進行溝通？2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室4

免疫細胞之間的相互作用方式

ab-TCR抗原肽HLA分子T細胞抗原遞呈細胞（APC）AGGTCANNNTGACCT基因轉錄表達CD4細胞因子粘附分子2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室5細胞因子（Cytokine,CK）是由免疫細胞及組織細胞分泌的在細胞間發揮相互調控作用的一類小分子可溶性多肽蛋白，通過結合相應受體調節細胞生長分化和效應，調控免疫應答。在一定條件下也參與炎癥等多種疾病的發生。

必須與相應受體結合發揮作用。細胞因子的產生細胞抗原等刺激產生生物學效應靶細胞概論2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室6多為可溶性小分子（8～30kD）多肽。在較低濃度下即具有生物學活性。（高效性）通過結合細胞表面高親和力受體發揮生物學效應。可誘導產生。半衰期短。效應范圍小，絕大多數為近距離發揮作用。在體內pM水平即可顯示明顯的生物學效應。例如：1pg的干擾素能保護100萬個細胞抵御1000萬病毒顆粒的感染第一節細胞因子的共同特點（一）細胞因子的基本特征2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室7細胞因子可以自分泌、旁分泌或內分泌的方式發揮作用。（二）細胞因子的作用方式內分泌endocrine血液循環遠距離作用(IL-1、TNF)自分泌autocrine作用于分泌細胞自身(IL-2)T作用于比鄰細胞(IL-12)旁分泌paracrineDCT2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室8

細胞因子與內分泌激素不同，它們不由專門腺體分泌，而是來自多種不同的組織細胞，尤其是免疫細胞。激素通常作用于遠距離的位點。細胞因子作用于產生地附近。細胞因子和激素的作用的區別:2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室9激活NK細胞IFN-γ激活巨噬細胞APC表達MHCI、II類分子多效性（pleiotropy）：一種細胞因子作用于不同的靶細胞，產生不同的生物學效應。（三）細胞因子的功能特點2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室10T細胞IL-2、IL-4、IL-7、IL-15均能刺激T細胞增殖重疊性（redundancy）：幾種不同的細胞因子可作用于同一種靶細胞，產生相同或相似的生物學效應。細胞因子的功能特點2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室11協同性（synergy）：一種細胞因子可增強另一種細胞因子的功能。IL-3CSF刺激造血干細胞/祖細胞的分化增殖。細胞因子的功能特點2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室12拮抗性（antagonism）：

一種細胞因子可抑制其他細胞因子的功能，稱為拮抗性。細胞因子的功能特點2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室13細胞因子的功能特點網絡性（Network）：具有不同生物學效應的細胞因子間相互刺激、彼此約束，形成細胞因子網絡，調節免疫應答，維持免疫系統的穩態平衡。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室14第二節細胞因子的分類白細胞介素interleukin，IL集落刺激因子colonystimulatingfactor，CSF干擾素interferon，IFN腫瘤壞死因子Tumornecrosisfactor，TNF生長因子growthfactor,GF趨化因子chemokine根據結構和功能，細胞因子分為六大類2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室15（一）白細胞介素(interleukin,IL)最初是指由白細胞產生又在白細胞間發揮作用的細胞因子。許多IL也可由其它細胞產生，不僅介導白細胞相互作用，還參與其它細胞的相互作用。目前發現的白細胞介素已達38種。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室16IL-1：由活化的單核-巨噬細胞產生，可引起機體發熱，促進炎癥反應。IL-2：T細胞生長因子（TCGF）。

細胞來源：主要由T細胞產生，以自分泌和旁分泌方式發揮效應，促進T細胞、NK細胞、B細胞的活化和增殖等。IL-4：Th2細胞、肥大細胞及嗜堿性粒細胞產生，促進B細胞增殖分化，誘導IgG和IgE產生。IL-10：由活化的T細胞和巨噬細胞產生，抑制巨噬細胞的活性。

幾種主要的白細胞介素2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室17

IL-2的免疫生物學效應環胞霉素AFK506靶向阻斷IL-2的效應免疫抑制劑2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室18（二）集落刺激因子

----（colonystimulatingfactor，CSF）指能刺激多能造血干細胞和不同發育分化階段的造血祖細胞增殖分化的細胞因子。按其作用范圍分為：粒細胞-巨噬細胞CSF（GM-CSF），巨噬細胞CSF（M-CSF），粒細胞CSF（G-CSF），紅細胞生成素（EPO），干細胞因子（SCF）和血小板生成素（TPO）等。廣義上，凡是刺激造血細胞的細胞因子都可以統稱為CSF，如IL-3、IL-11。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室19（二）集落刺激因子

----（colonystimulatingfactor，CSF）2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室20GM-CSF（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）促使造血細胞分化成粒細胞和巨噬細胞克隆，對正常血細胞的形成和造血細胞的存活、分化，正常造血功能的維持具有重要作用.主要用于各種因素引起的白細胞減少癥、骨髓移植、再障、腫瘤等治療。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室21（三）干擾素(interferonIFN)最早發現的CK,具有干擾病毒感染和復制的能力。根據其來源和理化性質，可將其分為兩型：Ⅰ型：IFN-α、IFN-

、IFN-

、IFN-、IFN-

主要由病毒感染的細胞產生Ⅱ型：IFN-γ

主要由活化T細胞和NK細胞產生日本病毒學家在研究天花疫苗時發現：兔皮膚及睪丸接種滅活疫苗后，再次接觸病毒感染，出現病毒生長抑制現象，并于1954年發表自己的研究成果。1957年，英國病毒生物學家AlickIsaacs和瑞士研究人員JeanLindenmann在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現象時了解到，病毒感染的細胞能產生一種因子，后者作用于其他細胞干擾病毒的復制，故將其命名為干擾素。AlickIsaacs2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室23IFN

抗病毒作用的機制病毒受體IFNRI/II抑制病毒復制病毒復制抗病毒蛋白殺傷IFN肝細胞肝細胞TcellorNKcell2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室242023/3/22濰坊醫學院免疫教研室25干擾素的類型及主要功能IFNIFNIFNCD118CD118CD119淋巴細胞，單核巨噬細胞成纖維細胞活化T細胞，NK細胞抗病毒，促進MHCI和II類子表達抗病毒，抗細胞增殖，同上激活巨噬細胞，抗病毒，誘導Th1細胞的分化，抑制Th2細胞，名稱受體主要產生細胞主要功能乙肝、人毛細胞白血病多發性硬化副作用：流感樣副作用慢性肉芽腫2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室26一種能使腫瘤組織壞死的細胞因子。分類：TNF

：活化的單核巨噬細胞產生，亦稱惡液質素TNF：活化的T細胞產生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結構為同源三聚體，具有相同的結合受體和生物學活性，可以調節免疫應答、殺傷靶細胞和誘導細胞凋亡。（四）腫瘤壞死因子超家族

（tumornecrosisfactor,TNF）2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室27大劑量TNF注射造成惡液質的小鼠模型2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室28（五）趨化因子（chemokine）由多種細胞分泌的對不同細胞具有趨化作用的細胞因子。趨化運動是指細胞向高濃度刺激物方向的定向運動。功能：能招募免疫細胞到免疫應答局部，參與免疫調節和免疫病理反應。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室29特點：⑴結構上有較大的同源性⑵氨基端多含有1個或2個半胱氨酸

命名：在趨化因子亞家族名稱后綴以L（ligand）后面加上數字序號代表各趨化因子。NCCX3C家族franctalkineCCCCCCMCP1-5等CCRCXXXR結構成員受體Clymphotactin等CRCCCCCCXXXCCXCCXCRIL-8，MIP-1等CCCXC2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室30趨化因子亞家族命名家族+L(ligand)+數字序號MCP-1：單核細胞趨化蛋白1，屬于CC家族，稱為CCL2

趨化單個核細胞、T細胞、DC等。IL-8：典型CXC家族成員，稱為CXCL8

趨化中性細胞2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室31趨化因子引起的細胞形態改變趨化因子（chemokine）2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室32（六）生長因子（growthfactor,GF）對細胞生長起調節作用的細胞因子。轉化生長因子（transforminggrowthfactor-，TGF）表皮生長因子（epidermalgrowthfactor，EGF）成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor，FGF）神經生長因子（nervegrowthfactor，NGF）血小板生長因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）肝細胞生長因子（hepaticgrowthfactor，HGF）。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室33轉化生長因子（TGF-）命名：能使正常成纖維細胞的表型發生轉化，即貼壁--瓊脂中生長。對造血干細胞、上皮細胞、巨噬細胞、NK細胞、T細胞和B細胞等具有抑制作用，但對腫瘤細胞無抑制作用。TGF-β超家族是一組調節細胞生長和分化的蛋白質家族，為同源二聚體。產生細胞：正常細胞和腫瘤細胞。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室34AdaptiveregulatoryT-cell通過TGF-β發揮抑制Ｔh細胞活性，從而抑制免疫反應的功能。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室35第三節細胞因子受體細胞因子通過結合其特異性受體發揮生物學作用。細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區、跨膜區和胞漿區組成細胞因子T細胞APC

命名：細胞因子名稱后加R（receptor）。如：IL-1R、TNFR2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室36細胞因子受體為跨膜蛋白：NNNNNCOOHNNNNCOOHTypeINH2TypeIINH2

TNF-R膜外區（細胞因子結合區）跨膜區（疏水區）胞質區（信號傳導區）2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室37I類細胞因子受體家族：其胞膜外區有保守的半胱氨酸和WSXWS基序組成。II類細胞因子受體家族：其胞膜外區有保守的半胱氨酸無WSXWS基序組成。，又稱干擾素受體家族。腫瘤壞死因子受體超家族：有富含半胱氨酸的基序。免疫球蛋白超家族受體：IL-1R，IL-18R趨化因子受體家族：是G蛋白偶聯受體，由7個疏水性的跨膜區組成。一、細胞因子受體的分類2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室382023/3/22濰坊醫學院免疫教研室39CXCR4和CCR5是HIV感染T細胞和巨噬細胞的共受體（Coreceptors)2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室401、多亞單位；2、共同信號鏈（二）細胞因子受體結構特征肽鏈組成：2條或3條多肽鏈細胞因子結合亞單位：1或2條多肽鏈特異性結合細胞因子信號轉導亞單位：一條多肽鏈轉導信號細胞因子受體共有鏈：不同細胞因子受體共用的信號轉導亞單位。γ鏈：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9的受體共有；β鏈：IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有；gp130：IL-6、IL-12的受體共有。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室41IL-2受體亞家族（共用鏈家族）2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室42細胞因子受體共有鏈的意義節約；細胞因子功能替代；共用鏈缺失或功能缺陷，將引起嚴重后果，如IL-2R的鏈缺陷，將引起SCID。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室43（三）可溶性細胞因子受體和受體拮抗劑可溶型細胞因子受體：存在于血清等體液中，包括sIL-1、sIL-2、sGM-CSF、sTNF受體等。與膜受體競爭結合細胞因子，抑制其作用。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室44細胞因子受體拮抗劑：-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RaIL-1RI天然拮抗劑IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）：結合IL-1受體，抑制其活性。

阿那白滯素Anakinra(IL-1Ra)：由Amgen公司開發，2001年11月首次上市，是惟一被批準用于治療RA的直接抑制IL-1活性的人重組IL-1Ra。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室45細胞因子的抑制方式？2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室46一、調控免疫細胞的發育、分化和功能二、調節機體的免疫應答第四節細胞因子的免疫學功能2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室47（一）調控免疫細胞的發育、分化和功能1、調控免疫細胞在中樞免疫器官的發育、分化

骨髓中多能造血干細胞(HSC)：SCF，IL-7等

IL-7是T、B細胞早期分化的促分化因子

IL-15：促進NK細胞定向分化

M-CSF：促進單核/巨噬細胞發育分化

Epo：促進紅細胞生成

TPO：促進血小極生成2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室482、調控免疫細胞在外周免疫器官的發育、分化、活化和功能（一）調控免疫細胞的發育、分化和功能DC：IL-1，TNF-，IFN-單核-巨噬細胞：MCP，IL-2，IFN-;IL-10，IL-13中性粒細胞:IL-1，IL-8，TNF-NK細胞:IL-15,IL-2，18NKT細胞:IL-2，IL-12T細胞:IL-1，IL-7，IL-152023/3/22濰坊醫學院免疫教研室49Whatwillhappen？二、調控機體的免疫應答1、抗感染作用2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室50

巨噬細胞釋放IL-1、

TNF-α、

IL-6、IL-8、IL-12，引起炎癥反應。（1）抗菌免疫炎癥局部產生的IL-1β、IL-8、TNF-α可上調血管內皮細胞粘附分子，促進中性粒細胞經血管壁滲出到炎癥部位。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室51IL-12激活NK細胞，誘導

Th1細胞生成。IL-1β、TNF-α促進DC成熟，IFN-γ可上調DC細胞MHC分子的表達，促抗原提呈，啟動適應性免疫。IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、

IL-6促進T、B細胞增殖分化。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室52病毒受體IFNRI/II抑制病毒復制病毒復制抗病毒蛋白殺傷IFN肝細胞肝細胞TcellorNKcell（2）抗病毒免疫2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室532、抗腫瘤作用TNF-α和LT可直接殺傷腫瘤細胞；IL-2、IL-15、IL-1、IFN-γ可誘導CTL和NK細胞殺傷活性；2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室543、誘導細胞凋亡TNF-α和LT-α可直接殺傷腫瘤細胞或病毒感染細胞。活化的T細胞可通過FasL與Fas結合，誘導細胞凋亡。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室55此外細胞因子還有刺激造血，促進組織修復，促進血管增生的功能三、細胞因子的其他功能刺激造血從多能造血干細胞到成熟免疫細胞的分化發育中，幾乎每一階段都需要有細胞因子的參與。作用于造血干細胞和祖細胞：CSF和IL-3作用于髓樣祖細胞和髓系細胞：GM-CSF作用于淋巴樣干細胞：IL-7作用于單個譜系：EPO，TPO，IL-152023/3/22濰坊醫學院免疫教研室56促進創傷修復TGF-：刺激成纖維細胞和成骨細胞促進損傷組織修復。血管內皮細胞生長因子（VEGF）：血管形成。成纖維細胞生長因子（FGF）：慢性軟組織潰瘍愈合。表皮生長因子（EGF）：皮膚潰瘍和創口愈合。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室57（1）有利：抗菌、抗病毒、免疫調節、刺激造血。（2）有害：炎癥、休克、發熱、自身免疫病、腫瘤

細胞因子的作用具有雙重性如：IL-2、TNF等都有嚴重的全身性毒性。包括低血壓、心包滲漏、呼吸功能不全，膿毒敗血癥等。細胞因子是一把雙刃劍2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室58也稱高細胞因子血癥。主要是體內促炎性與抗炎性細胞因子平衡失調，體液中迅速、大量產生多種促炎性細胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-、IFN-、IFN-、MCP-1和IL-8等，過量的細胞因子引起全身炎癥反應綜合征。細胞因子風暴多器官功能障礙綜合征。可發生于多種疾病，如GVHD，SARS，膿毒血癥、禽流感等。（一）細胞因子與疾病的發生1、細胞因子風暴(cytokinestorm)第五節細胞因子與臨床2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室59H7N92023/3/22濰坊醫學院免疫教研室60Balancebetweenpro-andanti-inflammatorymediatorsPro-inflammatory Anti-inflammatory

TNF-,IL-1,IFN-,LT-, IL-1RA,sTNFR,sIL-1R

IL-2,IL-8,IL-12,IL-18,C TGF-,IL-4,IL-6,IL-10

LTB4,PAF,Kinine,NO IL-11,IL-13,PGE2,G-CSF

GM-CSF,chemokine,MIFantioxidants,IFN-a

促炎因子和抗炎因子的平衡細胞因子風暴(cytokinestorm)2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室61（一）細胞因子與疾病的發生2、致熱與炎癥病理損害TNF-、IL-1、IL-6：致內熱原，引起發熱。TNF-、IL-1等刺激血管內皮細胞和白細胞分泌一系列炎性物質，導致組織損傷與DIC，在感染性休克中發揮重要作用。應用重組人IL-1R拮抗劑可以治療內毒素性休克，降低死亡率。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室62（一）細胞因子與疾病的發生3、腫瘤的發生與逃逸細胞因子與腫瘤：非可控性炎癥與腫瘤Nonresolvinginflammationandtumor2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室63第五節細胞因子與臨床（一）細胞因子與疾病的發生4、免疫系統相關性疾病

超敏反應：IL-4促進IgE合成；IL-5、6協同IL-4。自身免疫性疾病：TNF、IL-1

、IL-6等水平明顯升高。免疫缺陷性疾病：IL-2R鏈基因缺陷患者，X性鏈鎖重癥聯合免疫缺陷（SCID）。器官移植排斥反應：急性排斥期血清中促炎性因子水平升高。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室64TNFIL-1Pro-inflammatorycytokine促炎因子Anti-inflammatorycytokine抗炎因子sTNFRIL-10IL-1RaRoleofcytokineinRA類風濕性關節炎中細胞因子的作用2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室65--IFN治療肝炎等病毒感染，治療腎癌、黑色素瘤等。

--SCF、GM-CSF刺激造血等。第五節細胞因子與臨床（二）細胞因子與疾病的治療1、細胞因子直接治療2、細胞因子拮抗治療--可溶性TNF受體治療類風濕性關節--sIL-1R治療類風濕性關節炎--抗TNF抗體治療腸道自身免疫病2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室66細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）CIK（cytokine-inducedkiller）細胞：1991年美國斯坦福大學SchmidtWolf等發現在多種細胞因子（IFN-、CD3單抗、IL-1和IL-2）作用下，外周血中的單個核細胞可以被定向誘導并大量擴增成為具有抗腫瘤活性的細胞群。又稱為自然殺傷樣T淋巴細胞，具有NK細胞非主要組織相容性復合體限制性殺瘤特點和T淋巴細胞強大的抗瘤活性。2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室67CIK抗腫瘤作用的體外實驗CIK與腫瘤細胞混合起始時CIK與腫瘤細胞混合培養12h后2023/3/22濰坊醫學院免疫教研室68美國FDA已批準生產和臨床應用的細胞因子類藥物名稱適應癥上市時間IFN-

白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、1986

惡性腫瘤、AIDSIFN-肝炎、惡性腫瘤、多發性硬化癥1996IFN-

慢性肉芽腫、惡性腫瘤、過敏性皮炎、感染性疾病，風濕關節炎1990G-CSF自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少、

AIDS、白血病、再生障礙性貧血1991GM-CSF自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少、

AIDS、再生障礙性貧血