外周神經課件異戊巴比妥Amobarbital

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6

(1H,3H,5H)-嘧啶三酮

2023/3/212

反合成分析：在合成設計中運用逆向思維來設計合成路線方法。切斷：反合成分析中合理切割分子的一種手段。合成基元：反合成分析過程中，通過切斷得到的、人為的、概念性的、不穩定的、甚至不存在的分子片段或結構信息。

2023/3/213地西泮2023/3/214

嗎啡的結構特點：?

部分氫化菲?9、13連接成哌啶環?

4，5α-醚?3-酚羥基；

6α-醇羥基；

7，8雙鍵；

17-N-甲基

2023/3/215嗎啡可供結構修飾的部位：(1)3位，6位的羥基→烷基化，酰基化，氧化。(2)17位的N原子→烷基化，酰基化，氧化，季銨化。(3)7,8位雙鍵→氫化，加成。(4)14位活潑氫→羥化(5)4,5位環氧鍵→開環(6)10位活潑氫→鹵代2023/3/216可可堿Theobromine3,7-二甲基黃嘌呤茶堿Theophylline1,3-二甲基黃嘌呤咖啡因

1,3,7-三甲基黃嘌呤2023/3/219

第三章外周神經系統藥物

PeripheralNervousSystemDrugs

傳入神經傳出神經

外周神經系統本章內容擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥(循環系統)組胺H1受體拮抗劑局部麻醉藥2023/3/2111中樞神經系統交感神經副交感神經運動神經外周神經系統2023/3/2112與受體結合

降解

乙酰膽堿的作用：軀體神經、交感神經節前神經元和全部副交感神經的化學遞質。

2023/3/2113問題：乙酰膽堿的特點有哪些？作用迅猛，生理活性很高，專特性不強。脂溶性不大，不易透過血腦屏障。極易被膽堿酯酶水解。

2023/3/2114乙酰膽堿不適合藥用結構改造2023/3/2115

Ach結構分析:1、兼有乙酸酯和季銨結構，親脂部分小，易水合而溶于水，易水解。2、酶（乙酰膽堿酯酶，AchE）的催化而水解。2023/3/2116提高穩定性:1、在酯的近旁引入甲基，增加空間位阻。2、以氨甲酸酯代替乙酸酯，通過氨基供e效應使酯羰基極性降低，以延緩水解。

Ex:氯貝膽堿。P612023/3/2117M受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑第三章外周神經系統藥物

第一節擬膽堿藥2023/3/2118一、M受體激動劑

muscarinicreceptoragonistsM受體的結構及功能M受體激動劑的臨床應用膽堿酯類M受體激動劑生物堿類M受體激動劑選擇性M受體亞型激動劑2023/3/2119乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N22023/3/2120M受體的結構-G蛋白偶聯受體人類M1受體演繹序列

2023/3/2121ACh與M1受體相互作用模式俯視圖

M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結合的負離子位點Asp105位于第三跨膜區，與酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜區，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區。2023/3/2122M受體激動劑的臨床應用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術后腹氣漲、尿潴留；降低眼內壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮痛作用，可用于止痛。2023/3/2123膽堿酯類M受體激動劑

氯貝膽堿BethanecholChloride

（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride2023/3/2124結構特點穩定性:1、P-π共軛效應。2、-CH3空間位阻效應。性狀:

極易溶于水；水溶液穩定可高溫消毒。

2023/3/2125Bethanechol的手性S-異構體的活性大大高于R-異構體2023/3/2126·Cl-氯貝膽堿的合成：膽堿酯類M受體激動劑的構效關系

五原子規則氨甲酰基取代使酯鍵穩定2023/3/2128膽堿酯類M受體激動劑名稱結構式臨床應用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留2023/3/2129生物堿類M受體激動劑名稱結構式臨床應用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼檳榔堿Arecoline驅絳蟲藥，瀉藥2023/3/2130生物堿類M受體激動劑

毛果蕓香堿Pilocarpine

叔胺類化合物。但在體內仍以質子化的季銨正離子為活性形式。2023/3/2131Pilocarpine的穩定性2023/3/2132Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學穩定性氨甲酸酯類似物：長效2023/3/2133選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病2023/3/2134二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰膽堿酯酶的結構及其水解乙酰膽堿的機理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復活劑2023/3/2135ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

2023/3/2136乙酰膽堿的生物合成及降解2023/3/2137乙酰膽堿酯酶的結構蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復合物二聚體的條帶結構

2023/3/2138乙酰膽堿酯酶的結構乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結構最顯著的特點是在表面有一向內凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯體的構成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。

AChE活性中心位于谷底，由三個主要區域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區域2023/3/2139乙酰膽堿結合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

2023/3/2140乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

ACh-AChE可逆復合物乙酰化酶廣義堿催化乙酰化酶的水解游離酶2023/3/2141乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

2023/3/2142可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類2023/3/2143可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留。2023/3/2144NeostigmineBromide的結構特點2023/3/2145NeostigmineBromide的代謝

主要代謝物是酯水解產物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性2023/3/2146Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程

2023/3/2147NeostigmineBromide的發現2023/3/2148溴新斯的明的合成2023/3/2149溴新斯的明的合成路線2023/3/2150NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide2023/3/2151非經典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine多奈哌齊Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine2023/3/2152非經典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantamine石杉堿甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP2023/3/2153第二節抗膽堿藥

AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑2023/3/2154一、M受體拮抗劑

muscarinicreceptorantagonists可逆性阻斷節后膽堿能神經支配的效應器上的M受體，呈現抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內臟絞痛等。天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑2023/3/21551、茄科生物堿類M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine2023/3/2156硫酸阿托品AtropineSulphate

托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯穩定性代謝鑒別反應2023/3/2157理化性質1、酯鍵，堿性條件下易水解。2、阿托品堿性較強，水溶液能使酚酞變紅。3、Vitali顯色反應(莨菪酸特有反應)P66。4、與硫酸、重鉻酸鉀加熱，水解產物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁異臭)。5、可與多數生物堿顯色劑及沉淀劑反應。2023/3/2158阿托品的立體化學

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。

2023/3/2159茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine2023/3/2160Atropine的半合成類似物2023/3/2161Scopolamine的半合成類似物支氣管胃腸道2023/3/21622、合成M受體拮抗劑藥效基本結構：氨基乙醇酯酰基上的大基團：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑的結構通式2023/3/2163合成M受體拮抗

劑的構效關系1、R1、R2為較大的疏水性基團，如環烴、雜環等。2、R3為OH、CH2OH時可與受體形成氫鍵，R3也可為H。3、多數X為酯鍵，但不是必須。4、N為季銨鹽或叔胺，與受體負離子部位結合。5、n在2～4之間，n=2最佳。6、R4、R5以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好，也可形成雜環。

2023/3/2164格隆溴銨奧芬那君丙環定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨2023/3/2165溴丙胺太林PropanthelineBromide

Propantheline中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類似，及弱的神經節阻斷作用。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。2023/3/21663、M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎2023/3/2167M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導阻滯2023/3/2168M受體亞型選擇性拮抗劑索非那新Solifenacin達非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁2023/3/2169二、N受體拮抗劑

nicotinicreceptorantagonistsN受體的結構及功能神經節阻斷劑，在交感和副交感神經節選擇性拮抗N1受體，阻斷神經沖動在神經節中的傳遞，主要呈現降低血壓的作用，現多被其他降壓藥取代。神經肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。2023/3/2170N受體的結構N受體本身既是受體，又是離子通道。神經節和腎上腺髓質為N1受體亞型，骨骼肌為N2受體。由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細的跨細胞膜通道。隨分布不同兩個亞基的類型和數目有所不同。每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區（M1-M4），第二跨膜區M2在通道內壁表面。2023/3/2171N受體5個亞基及其跨膜結構2023/3/2172乙酰膽堿激動N受體打開離子通道的機制

在每個亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結合位點，當乙酰膽堿與這兩個位點結合后，離子通道發生變構，從關閉狀態變為開放狀態，產生Na＋、Ca2＋內流，K＋外流，使細胞膜去極化，從而發揮相應功能。2023/3/2173神經肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結合，因無內在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉。2023/3/2174氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

化學結構屬雙-1-芐基四氫異喹啉類，為單季銨結構，另一氮原子為叔胺鹽。臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強，但毒副作用大，已少用。現制成注射液用于腹部外科手術。2023/3/2175氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

有兩個手性中心（a和b），有活性的右旋體a為S-構型，b為R-構型，a和b上的各一個氫原子互呈反式。分子中芳香環系對四氫異喹啉環平面呈垂直取向，整個分子呈折疊構象。甲基化得到的雙季銨結構，作用強于單季銨9倍。兩個季銨氮原子間隔10~12個碳原子是活性必需的。2023/3/2176生物堿類N受體拮抗劑的優化目的：保持或強化活性，降低毒性保留藥效結構雙季銨結構兩個季銨氮原子間相隔10~12個原子季銨氮原子上有較大取代基團含有芐基四氫異喹啉結構軟藥原理，加速藥物代謝2023/3/2177生物堿類N受體拮抗劑的優化

以分子內對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結構為母