教學要求1、掌握掌握病因及危險因素的概念。2、熟悉病因與危險因素研究的主要方法。

3、了解病因與危險因素研究證據的評價方法。教學時數：3學時教學對象：本科班當前1頁，總共52頁。2主要內容第一節臨床實踐：探求病因第二節可供探討與驗證病因或危險因素病因模型第三節病因與危險因素所致疾病的因果效應第四節病因與危險因素的研究方法第五節病因與危險因素的分析評價當前2頁，總共52頁。在循證醫學臨床實踐中，當遇到某種疾病的發病原因或有危險因素不明時，自然要帶著相關的臨床問題去尋求證據，用以指導臨床診斷和治療。這就要涉及到本章所論及的病因與危險因素證據的分析與評價。第一節：臨床實踐：探求病因當前3頁，總共52頁。4當前4頁，總共52頁?！胺磻！笔录?/p>

1.根據臨床發現的特殊患者提出病因假說★1961年德國,首先報道海豹肢畸形胎兒首先排除1.遺傳---有人研究了34個家系2.病毒,孕期X線,清潔劑,避孕藥★目標集中于孕期服用反應停當前5頁，總共52頁。2.采用回顧性的病例對照研究Weiker的回顧性的病例對照研究當前6頁，總共52頁。3.前瞻性的研究驗證假設的病因McBridge的隊列研究孕婦隊列海豹肢畸形合計例數畸形率+-服反應停10142441.67%未服5121434214850.24%RR=1175當前7頁，總共52頁。4.實施有針對性的干預措施驗證病因1961年12月停止反應停的市場銷售2015105反應停銷售1501005000195819571959196019611962海豹肢畸形的例數當前8頁，總共52頁。第一節：臨床實踐：探求病因（一）病因：能使人群疾病發病概率升高的的因素。一定的原因可能導致一定的結果。（二）危險因素：指足以引起或增加疾病發生可能的條件，也包括疾病發生時，致使疾病加重的條件。流行病學中的病因一般稱為危險因素。不一定有因果關系。當前9頁，總共52頁。當前10頁，總共52頁。（一）流行病學三角A、三者處于平衡狀態，表現為健康；B、環境不變、病因作用增強：如流感V出現變種，引起流感流行；C、環境不變、宿主狀態變化：如宿主免疫力下降；D、環境因素變化，加強了病原因子的作用：如多雨高溫促進蚊蟲孳生和病毒繁殖引起乙型腦炎流行；當前11頁，總共52頁。優點

充分考慮了發病的三要素，是比較全面的。缺點

①強調了單一的病原因子的作用，這只在傳染病中表現明顯，而在慢性病和非傳染性疾病往往是多因素的作用，并無特異性的病原物；

②將三要素等量齊觀，未能反映各自作用的大小。（一）流行病學三角當前12頁，總共52頁。（二）輪狀模型（1）含義

強調疾病的發生是宿主和環境相互作用的結果，環境又分為生物、理化和社會環境，宿主還包括遺傳內核。

（2）特點

所謂的病因本身就來自于宿主或環境，模型中各部分的相對大小反映了在疾病發生中所起作用的大小。當前13頁，總共52頁。14（三）病因網模型病因鏈與病因網絡模型----1970年，MacMahon等：該模型認為，根據流行病學三角、輪狀模型或疾病因素模型提供的框架可以尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯系，按時間先后聯接起來就構成一條病因鏈（chainofcauses），當多條病因鏈存在相互聯系，交錯聯接起來時就形成病因網（webofcausation），它提供了因果關系的完整路徑。當前14頁，總共52頁。15表11-1尋找病因的指南清單一、宿主因素1.先天的基因、染色體、性別2.后天的年齡、發育、營養狀況、體格、行為類型、獲得性免疫、既往病史二、環境因素1.生物的病原體、感染動物、媒介昆蟲、食入或接觸的動植物2.化學的營養素、天然有毒動植物、化學藥品、微量元素、重金屬3.物理的電離輻射、噪聲、振動、氣象、地理（位置、地形、地質）4.社會的社會/人口（人口密度、居室、流動、都市化、交通、戰爭、災害）、經濟（收入、財產、景氣）、家庭（構成、婚姻狀況、家庭功能）、生活方式、飲食習慣、嗜好興趣（煙、酒、茶、運動、消遣）、教育文化、醫療保健、職業（種類、場所、條件、福利、勞保設施）、政治、宗教、風俗當前15頁，總共52頁。當前16頁，總共52頁。17單因單果模式單因多果模式多因單果模式當前17頁，總共52頁。單一病因致病★

20世紀前，傳染病流行猖獗，病因學研究局限于描述性研究，大多數人認為疾病是由單一、特異的因素引起?！颣och提出單一病因假說：1、患者體內均有引起該病的病原體存在。2、病原體可從該病患者體內分離培養純化。3、該病原體接種易感動物，可復制出該病的動物模型。4、在被感染動物體內，又能分離出該病原體。當前18頁，總共52頁。19病因作用的聯接方式I．單因多果病因模式II．多因多果病因模式III．多因多果病因模式圖11-6病因作用的聯接方式示意圖當前19頁，總共52頁。當前20頁，總共52頁。21病因與危險因素研究的基本過程與方法當前21頁，總共52頁。病因學研究的基本過程

（一）提出病因假設（二）驗證病因假設（三）病因推斷

當前22頁，總共52頁。Duringaroutinehealthmaintenancevisit,weseea45-year-oldwomanwhocomplainsofurgeincontinencewhichhasgottenprogressivelyworseoverthelast2years,significantlyimpactingonherqualityoflife.Herpasthistoryisremarkableforthreepregnancies(shehadurgeincontinenceassociatedwitheachofthese),andforcepswereusedduringtwoofthebirths.Shetakeslorazepamoccasionallyatnightfordifficultysleeping.Sheisonnoothermedicationsandhasnosmokinghistory.Hercaffeineintakeconsistsof750mL(25oz)ofcoffeeperday.Herclinicalexaminationisunremarkableexceptforvisibleurineleakagewhensheisaskedtocoughwhileinthelithotomyposition.Herpost-voidresidualurinevolumeis20mLandaurinalysisisunremarkable.Sherecentlyreadinthepaperthatcaffeinecancauseurinaryincontinenceandwantstoknowifthisistrueorifthereareotherfactorsthatcouldbecontributingtoherproblem.

45歲女性，逐漸加重的急迫性尿失禁兩年。懷孕3次，每次均有急迫性尿失禁，其中兩次生產使用產鉗。除偶有失眠服用勞拉西泮外，無其他服藥史和吸煙史。每日飲用咖啡750ml。體檢僅發現在膀胱截石位令其咳嗽時有漏尿。膀胱殘余尿量20ml。她最近讀了一篇關于咖啡因可以引起尿失禁的報道，特跑到醫院來咨詢。當前23頁，總共52頁。一、隨機對照研究隨機對照研究(RandomizedcontrolledtrialRCT)是前瞻性研究，因果關系論證強度最佳。隨機分成兩組，一組接觸可能的致病因子，另一組接受安慰劑，以觀察結果，進而確立因果關系。當前24頁，總共52頁。

隨機對照試驗的設計是隨機將婦女分兩組，一組讓其飲用含咖啡因的飲料（表6.2中的a+b），另一組則飲用不含咖啡因的飲料或安慰劑（表6.2中的c+d），隨訪足夠長的時間并比較兩組尿失禁發生情況。

隨機化設計可以將已知和未知的所有可能影響因素都均衡地分布到兩組中，只有干預因素不同，因此結果最可靠。（但不可行，有違反倫理道德！）當前25頁，總共52頁。研究幽門螺旋桿菌與胃癌的關系

研究者將ＨＰ陽性的慢性胃炎患者分為兩組，一組給予抗ＨＰ治療，一組不給抗ＨＰ治療．觀察根治幽門螺桿菌組與不根治組之間胃癌發生率的差別，如果后者明顯高于前者，就可認為ＨＰ在胃癌形成中起重要作用。當前26頁，總共52頁。二、隊列研究（Cohortstudy）

替代RCT的首選方法是隊列研究（從因到果）。隊列研究的設計是將明確的無病自然人群，已有或未接觸被研究的可能致病因素自然地形成兩組，觀察一段時間后，將兩組某病的發病率或死亡率進行比較，確定其因果關系及其危險程度，這種前瞻性觀測，稱為前瞻性對列研究（perspectivecohortstudy）。另一種是回顧性對列研究（retrospectivecohortstudy）追溯若干年前群體中某些個體是否暴露于某個可能的致病因素，研究其與現存的某種疾病之間的關系。如：將飲用含咖啡因飲料的婦女作為一個隊列（a+b），將不飲用含咖啡因飲料的婦女作為另一個隊列（c+d），隨訪足夠長的時間并比較兩個隊列的尿失禁發生情況。

當前27頁，總共52頁。

由于隊列是自然形成的，因此兩個隊列的一些重要影響因素（混雜因素）有可能不同。比如：觀察雌激素的使用與尿失禁的關系，老年婦女尿失禁多見，而且使用雌激素的也多為老年婦女。因此，比較使用雌激素的婦女和不使用雌激素的婦女尿失禁的風險時，年齡就可能是一個混雜因素。研究者必須分析兩個隊列的可比性，或對已知的混雜因素（這些因素多通過多因素分析等統計方法得知）進行校正。但對未知的混雜因素我們則無能為力。所以，在評價隊列研究的結果時必須謹慎。當前28頁，總共52頁。研究乙性肝炎與肝癌的關系

臺灣研究：將22707名男性成人根據HBsAg陽性和陰性分為兩個隊列，研究終點是肝癌發生率及死亡率，發現HBsAg陽性者發生肝細胞肝癌危險度為陰性者的223倍，結果提示HBV在肝細胞肝癌病因學上有重要相關性，從而確立乙肝病毒感染是肝細胞肝癌的重要危險因素．當前29頁，總共52頁。三、病例-對照研究（case-controlstudy)

是回顧性研究病因和危險因素最常用的方法。它選用患有某病的病例組和相應配對的無該病者為對照組，同時回顧調查分析某種致病因素的致病效應和程度。從中找出該因素是否與某病之間存在關聯（果到因）。如：病例-對照研究的設計是：將已有尿失禁的婦女作為病例組（a+c），將沒有尿失禁的婦女作為對照組（b+d），回顧性地了解飲用含咖啡因飲料的情況。當前30頁，總共52頁。這種研究的混雜因素更多1）短暫性的結果（比如飲用含咖啡因的飲料出現過尿失禁，但后來好了）和早期死亡結果（比如飲用含咖啡因的飲料出現尿失禁而死亡）我們無法得知；2）暴露因素對就醫和診療行為的影響（如：來自醫院的資料顯示輸精管結扎有增加前列腺癌的風險，但基于人群的研究卻否定這個結論）；3）對照組的選擇要得當，對照組與病例組應該有同等的暴露機會（如：要觀察benzodiazepine類藥的使用與尿失禁的關系，如果對照組不納入焦慮的病人，則極有可能夸大相關性）；4）暴露因素需預先設定，而且一個結果可能與多個因素有關，這可能是純粹機遇的作用。當前31頁，總共52頁。四、現況調查（cross-sectionalsurvey）又稱橫斷面調查，是流行病學病因和有關危險因素調查中最常用的方法。通過抽樣調查來描述疾病發生的時間、地點、人群的特征，以及對同時存在的可疑危險因素進行定量研究，探求原因不明性疾病的病因線索。

當前32頁，總共52頁。設計方法：將有尿失禁的婦女作為一組（a+c），將無尿失禁的婦女作為另一組（b+d），了解現在飲用含咖啡因飲料情況。由于暴露和結果是同時調查的，因此哪個為先哪個為后不清楚。與隊列研究和病例-對照研究一樣，也必須進行混雜因素校正。這種研究比病例-對照研究更容易出現偏倚.當前33頁，總共52頁。研究方法的論證強度當前34頁，總共52頁。?證據等級金字塔

(TheEvidencePyramid)當前35頁，總共52頁。當前36頁，總共52頁。我們(或我們的病人）常會面臨這樣一些問題：口服避孕藥導致乳腺癌？是否吸煙增加患肺癌的危險？當前37頁，總共52頁?！镆蚬撓档恼鎸嵭浴镆蚬撓档闹匾浴锱c我們面臨病人的直接相關性（適用性）五、病因與危險因素的分析評價當前38頁，總共52頁。（一）病因學（或治療副作用）研究的結果是否真實？四條標準：1、病因學研究是否采用論證強度高的設計方案2、因果效應的強度3、證據的一致性4、時相順序、劑量反應梯度、生物學依據、一致性、流行病學規律當前39頁，總共52頁。

病因學研究的評價原則

1、病因學研究是否采用了論證強度高的研究設計方法

2、病因學研究的因—果相關程度

即因果聯系的強度，RR、AR、AR%、OR等。以RR例，RR越大或越小，則聯系越強，RR=1則無聯系。RR與聯系強度關系Monson1980

RR

聯系強度；1.0-1.1無；1.2-1.4中等；1.5-2.9高等；3.0-9.9強

0.1<；>10很強當前40頁，總共52頁。

3、在不同的研究中，病因學的結論是否一致

在不同的地區和單位、不同的研究者，采用不同或相似的研究設計和方法，應用有關測量指標，對某種疾病的病因學進行研究，所得出的結論如果一致，則該病因結論就比較可信。

4、因果效應的時相順序是否確切

只能依賴于前瞻性的病因研究。

5、是否存在“劑量-反應關系”

隨著病因暴露劑量的改變，人群中疾病的發病率也相應地發生變化。研究病因時，如果有這種劑量反應關系存在，則是因果聯系的有力支持。當前41頁，總共52頁。

6、病因學研究是否符合流行病學的規律

首先病因的分布與疾病的分布具有一致性；另外流行病學調查如發現某一疾病的致病因素或病因，并且采取干預措施之后，能使被研究疾病的流行得到控制。這種流行病學的宏觀效應，對病因或危險因素的肯定，有著非常重要的意義。

當前42頁，總共52頁。當前43頁，總共52頁。當前44頁，總共52頁。

7、病因學效應的生物學依據是否充分

暴露和疾病之間的因果聯系可以用現代的生物醫學知識加以解釋。研究出的病因如果有生物學上的合理解釋，則可增加因果聯系的證據。但這取決于當時科學知識的進展，暫時不能解釋的現象也可能是由于醫學知識發展水平的限制。當前45頁，總共52頁。

8、病因的致病效應是否特異

特異性是指某一致病因素僅能引起專一的疾病。傳染性疾病中較為多見，但非傳染性慢性疾病則比較復雜，往往無特異性的病因。

9、被研究的因果效應與其他研究有否雷同

即從其它病因學研究的相似性方面，獲取某種觀點上的支持，以表明某些論點是有所依據的。以上九條所占比例越多，病因學價值越高。當前46頁，總共52頁。（IfthestudywefindfailstosatisfythefirstthreeminimumstandardsinTable6.1,we’dprobablybebetteroffabandoningitandcontinuingoursearch.）

如果一個研究不滿足表6.1的前三條最低標準，我們最好扔掉它，繼續尋找好的文章。

ARETHEVALIDRESULTSOFTHISHARMSTUDYIMPORTANT?這個可靠的病因研究結果重要嗎？當前47頁，總共52頁。

1.Whatisthemagnitudeoftheassociationbetweentheposureandoutcome?

暴露與結果的關聯有多大？不同的研究設計對于評價暴露與結果的關聯強度采用不同的指標。在隨機對照試驗和隊列研究中，通常用相對風險(relativerisk,RR)來表述關聯強度，用以下公式計算：

RR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]RR也就是暴露組事件發生率是非暴露組的多少倍。在病例-對照研究中，研究者選用的是已發生事件的病人，我們不知道有多少人暴露，因此我們無法計算事件發生率，只能用比值比(oddsratio,OR)來表述關聯強度，用以下公式計算：

OR=(a/b)/(c/d)當前48頁，總共52頁。RR或OR值多大才有實用意義呢？對于隨機對照試驗，由于偏倚小，只要RR值大于1就可能引起人們重視；而對于隊列研究，只有較嚴重的事件，而且RR值大于3時人們才可能認為有意義；對于病例-對照研究，對于不嚴重的事件，通常要求OR值大于4；如果事件較嚴重，則可適當下調該值。當前49頁，總共52頁。TheNNH(numberofpatientswhoneedtobeexposedtotheputativecausalagenttoproduceoneadditionalharmfulevent)canbecalculateddirectlyfromtrialsandcohortstudiesinafashionanalogoustotheNNT,butthistimeasthereciprocalofthediffe