低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第1頁(yè)/共61頁(yè)ACS是指急性心肌缺血引起的一組臨床癥狀，它包括AMI（ST段抬高與壓低，Q波與非Q波）以及UA僅在2004年，ACS作為第一或第二診斷的住院患者達(dá)156.5萬例次，其中UA為66.9萬例次，MI為89.6萬例次（0.6%）第2頁(yè)/共61頁(yè)未阻塞的管腔血栓團(tuán)塊ACS是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的重要臨床表現(xiàn)通常由冠脈內(nèi)部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑塊破裂處GPIIb-IIIa介導(dǎo)的纖維蛋白原交聯(lián)性血小板聚集GPIIb-IIIa纖維蛋白原動(dòng)脈管壁血小板破裂的斑塊第3頁(yè)/共61頁(yè)抗栓治療

-有效

-安全第4頁(yè)/共61頁(yè)UFH通過加速激活循環(huán)血液中抗凝血酶而顯示其抗凝作用抗凝血酶是一種蛋白分解酶，使因子IIa（凝血酶）、因子IXa和因子Xa失活預(yù)防血栓形成，但不能溶解已經(jīng)存在的血栓分子量為5000~30000道爾頓、抗凝活性不同的混合物UFH可與大量的血漿蛋白、血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合第5頁(yè)/共61頁(yè)LMWH對(duì)肝素的多糖鏈進(jìn)行化學(xué)和酶聚解而制成，含有不同分子量鏈25%~50%的戊聚糖含有>18糖單位，不能使凝血酶和因子Xa失活。但含有<18糖單位的戊聚糖仍然使因子Xa失活，但不能使凝血酶失活與凝血酶失活相比，通過抗凝血酶水解對(duì)因子Xa抑制的作用更強(qiáng)與UFH相比，主要優(yōu)點(diǎn)有與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合減少，清除呈劑量依賴性并且半衰期長(zhǎng)，一天1~2次皮下注射就可獲得持續(xù)抗凝作用無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)其活性不同制劑的藥代學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特性不同，平均分子量為4200~6000道爾頓。因此，其抗因子Xa與抗因子IIa的比率不同，大約為1.9~3.8第6頁(yè)/共61頁(yè)那屈肝素速碧林?/Fraxiparine?依諾肝素克賽?/Clexane?達(dá)肝素

法安明?/Fragmin?R1=HorSO3Na

R2=COONaCOONaOHOSO2ONaOSaccharidechainOR1OOHR2CHOR2CH2OHOHHOSaccharidechainONHSO3CaCaO3SOOR1SaccharidechainO結(jié)構(gòu)不同的LMWH不可互換代替第7頁(yè)/共61頁(yè)那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第8頁(yè)/共61頁(yè)Gurfinkel研究

—那屈肝素vsUFH對(duì)UA的療效第1組第2組第3組臨床評(píng)估MI死亡血管重建

安全性

阿司匹林單藥(n=73)UFH+阿司匹林(n=70)5－7天治療臨床評(píng)估那屈肝素(214IU/kg抗Xa)+阿司匹林(n=68)Gurfinkel.JACC1995;26:313多中心前瞻性隨機(jī)單盲，211例患者隨機(jī)分組復(fù)合終點(diǎn)：+心源性死亡+MI+PCI或CABG+UA再發(fā)第9頁(yè)/共61頁(yè)GurfinkelEP.JACC1995;26:313211例隨機(jī)單盲試驗(yàn)患者(%)22%63%59%21%44%37%0%6%9.5%0%3%12%10%1.5%p=0.001p=0.03p=0.01p=0.010%010203040506070發(fā)作總數(shù)心絞痛復(fù)發(fā)急性MI血管重建術(shù)嚴(yán)重出血那屈肝素+阿司匹林(n=68)UFH+阿司匹林(n=70)阿司匹林單藥(n=73)Gurfinkel研究

—那屈肝素比UFH更有效減少M(fèi)I等主要終點(diǎn)第10頁(yè)/共61頁(yè)FRAX.I.S.研究比較

—那屈肝素與UFH對(duì)UA/NSTEMI的療效第1組第2組第3組4周3個(gè)月臨床評(píng)估6天±2MI死亡PTCACABG安全性

14天輸注肝素輸注速碧林

輸注速碧林第二階段輸注肝素IV：以aPTT調(diào)節(jié)速碧林?SC86anti-XaIU/kgbid詢問第三階段第一階段臨床評(píng)估臨床評(píng)估臨床評(píng)估速碧林?

SC86anti-XaIU/kgbid+阿司匹林劑量加到325mg/d+阿司匹林劑量加到325mg/d+阿司匹林劑量加到325mg/dTheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562多中心前瞻性隨機(jī)雙盲，3468例患者隨機(jī)分組14天復(fù)合終點(diǎn)：+心源性死亡+MI+難治性心絞痛或UA再發(fā)第11頁(yè)/共61頁(yè)FRAX.I.S6天組*:復(fù)合終點(diǎn)那屈肝素0.1ml/10kgbid與“金標(biāo)準(zhǔn)”療效相當(dāng)14,913,818,117,80369121518216D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitUFH速碧林6D那屈肝素與UFH最佳治療療效相當(dāng)?shù)?2頁(yè)/共61頁(yè)那屈肝素與UFH最佳治療療效相當(dāng)FRAX.I.S6天組*:死亡或MI的硬終點(diǎn)第6天時(shí)96.9%的患者沒有發(fā)生MI或死亡3,13,14,55,301234566D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitp=nsUFH速碧林

6D第13頁(yè)/共61頁(yè)FRAX.I.S6天組:嚴(yán)重出血第6天時(shí)99.3%的患者沒有發(fā)生出血10.71.61.500.20.40.60.811.21.41.66D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitinefficacyandleadtoasignificantincreaseinmajorbleedingp=nsUFH速碧林6D那屈肝素至少與UFH最佳治療同樣安全第14頁(yè)/共61頁(yè)那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第15頁(yè)/共61頁(yè)SYNERGY研究設(shè)計(jì)至少滿足2個(gè)條件:年齡

60ST(不穩(wěn)定)或CK-MB或肌鈣蛋白(+)

依諾肝素IVUFH主要終點(diǎn):30天時(shí)死亡或MI事件高風(fēng)險(xiǎn)

ACS患者隨機(jī)

(n=10,000)早期介入治療策略其它治療參照AHA/ACCGuidelines(ASA,-blocker,ACE,氯吡格雷,GPIIb/IIIa)60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec)1mg/kgSCQ12HTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90第16頁(yè)/共61頁(yè)1.00HR=0.96(0.86-1.06)0510152025300.800.850.900.95非死亡/心梗率隨機(jī)入組天數(shù)UFH(aPTT50-70sec)依諾肝素1mg/kgs.c.bidTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90針對(duì)10,027例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機(jī)開放研究SYNERGY研究表明依諾肝素對(duì)死亡

或MI事件影響與UFH一致第17頁(yè)/共61頁(yè)

依諾肝素 UFH

(n=4993) (n=4985) Pvalue

% %GUSTO嚴(yán)重事件 2.7 2.2 0.08TIMI嚴(yán)重出血-clinical: 9.1 7.6 0.008

CABG相關(guān) 6.8 5.9 0.08

非CABG相關(guān) 2.4 1.8 0.03

H/H*drop 15.2 12.5 <0.001輸血 17.0 16.0 0.16顱內(nèi)出血 <0.1 <0.1 NS*H/H:血紅蛋白和或

紅細(xì)胞壓積TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90針對(duì)10,027例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機(jī)開放研究SYNERGY研究中依諾肝素增加了

TIMI嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)第18頁(yè)/共61頁(yè)TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90UFH

依諾肝素0全部

n=9978未轉(zhuǎn)換抗凝藥

n=9180轉(zhuǎn)換抗凝藥

n=7985101520患者比例

(%)TIMI嚴(yán)重出血針對(duì)10,027例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期有創(chuàng)治療的隨機(jī)開放研究SYNERGY研究表明從一種抗凝藥轉(zhuǎn)換為令一種會(huì)使TIMI嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加2倍第19頁(yè)/共61頁(yè)TIMI25研究對(duì)比依諾肝素與UFH療效STEMI<6h

適用纖溶藥物纖溶藥物由醫(yī)生選擇

(TNK.tPA.rPA.SK)

UFH60U/kg

Inf12U/kg/hfor>48h

依諾肝素

<75歲:30mgIVbolus

sc1.0mg/kgq12h(HospDC)

>75歲:Nobolus

sc0.75mg/kgq12h(HospDC)雙盲30天

主要療效終點(diǎn):死亡/MI

主要的安全性終點(diǎn):TIMI嚴(yán)重出血ASAUPDATEwExTRACT-TIMI23Reference第20頁(yè)/共61頁(yè)與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)

事件(死亡或非致命性MI)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)17％相對(duì)風(fēng)險(xiǎn):0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依諾肝素UFH051015202530天03691215主要終點(diǎn)事件(%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn):0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對(duì)風(fēng)險(xiǎn):0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68第21頁(yè)/共61頁(yè)UFH依諾肝素%事件嚴(yán)重出血

(致死+非致死)顱內(nèi)出血ARD0.7%

RR1.53

P<0.0001ARD0.1%

RR1.27

P=0.14非致死的嚴(yán)重出血ARD0.4%

RR1.39

P=0.0141.40.90.72.11.30.8024依諾肝素顯著增加了30天出血終點(diǎn)(TIMI)第22頁(yè)/共61頁(yè)事件 依諾肝素UFH 比值比P值

n=2,236n=2,375TIMI嚴(yán)重出血 1.4% 1.6% 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI輕度出血 3.3% 2.4% 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI嚴(yán)重出血或4.6%4.0%1.15(0.88-1.51)0.310輕度出血 顱內(nèi)出血 0.2% 0.4% 0.42(0.13-1.35) 0.182卒中 0.3% 0.9% 0.30(0.12-0.75) 0.006PCI亞組分析第23頁(yè)/共61頁(yè)那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第24頁(yè)/共61頁(yè)3048例不穩(wěn)定CAD患者排除591例1222例入選介入治療達(dá)肝素150U/kg持續(xù)3個(gè)月空白對(duì)照1235例入選非介入治療達(dá)肝素150U/kg持續(xù)3個(gè)月空白對(duì)照6個(gè)月后評(píng)估：主要療效終點(diǎn):死亡/MIFRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.FRISCII研究達(dá)肝素與血管重建

對(duì)不穩(wěn)定冠心病的療效第25頁(yè)/共61頁(yè)FRISCII研究達(dá)肝素與血管重建

對(duì)不穩(wěn)定冠心病的療效死亡,MI全部事件*MI死亡113(9.4%)94(7.8%)23(1.9%)148(12.1%)124(10.1%)36(2.9%)0.78(0.62–0.98)0.77(0.60–0.99)0.65(0.39–1.09)0.0310.0450.10介入P非介入Riskratio(95%CI)6個(gè)月死亡或MI*在介入治療組,在隨機(jī)前發(fā)生6(0.5%)例事件FRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.雙盲治療期間介入非介入達(dá)肝素空白達(dá)肝素空白所有嚴(yán)重不良事件83(14.8%)61(11.1%)69(11.9%)62(10.6)嚴(yán)重出血13(2.3%)7(1.3%)21(3.6%)11(1.9%)輕微出血126(22.5%)38(6.8%)133(23.1%)47(8.1%)在雙盲期間的不良事件第26頁(yè)/共61頁(yè)那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第27頁(yè)/共61頁(yè)Elkelboometal.Lancet2000;355:1936-42在死亡或MI終點(diǎn)方面

LMWH比UFH更有效Gurfinkeletal(那屈肝素)FRIC(達(dá)肝素)ESSENCE(依諾肝素)TIMI11B(依諾肝素)FRAXIS(那屈肝素)研究匯總n=138 0.13 0.02~-0.97

n=1482 1.09 0.64~1.87

n=3171 0.83 0.43~1.58

n=3912 0.79 0.50~1.24n=3468 0.95 0.63~1.44n=12171 0.88 0.69~0.12低分子量肝素較好UFH較好1.010.00.1RR95%CI死亡或MI第28頁(yè)/共61頁(yè)研究,年代

LMWH,n/n UFH,n/n OR(95%CI)Europeanmulticentrestudy,1991 1/61 1/47 0.77(0.05-12.59)Theryetal.,1992 0/35 0/33 0.94(0.02-48.92)Prandonietal.,1992 1/45 3/46 0.33(0.03-3.26)Hulletal.,1992,2000 0/97 2/103 0.21(0.01-4.39)Meyeretal.,1995 0/29 1/31 0.34(0.01-8.80)Kuijeretal.,1995 0/32 1/35 0.35(0.01-9.00)Simonneauetal.,1997 3/301 2/307 1.54(0.25-9.25)ColumbusInvestigatorsstudy,1997 5/138 5/133 0.96(0.27-3.40)Kirchmaieretal.,1998 0/39 1/41 0.34(0.01-8.64)Decoususetal.,1998 1/41 4/54 0.31(0.03-2.91)Campbelletal.,1998 0/6 0/10 1.62(0.03-91.81)Merlietal.,2001 3/199 2/88 0.66(0.11-4.01)Total 14/1023 22/928 0.63(0.33-1.18)

(1.4%)

(2.4%)Quinlanetal.AnnInternMed2004;140:175–83.嚴(yán)重出血：LMWH:1.4%vs.UFH:2.3%0.11100.01100Oddsratio(LogScale)LMWH有效

UFH有效那屈肝素那屈肝素那屈肝素亭扎肝素達(dá)肝素達(dá)肝素亭扎肝素ReviparinCertoparin依諾肝素亭扎肝素依諾肝素研究藥物L(fēng)MWH對(duì)于PE的療效不劣于UFH第29頁(yè)/共61頁(yè)Mismettietal.BrJSurg2001;88:913–30.從51個(gè)研究的48,624對(duì)象薈萃分析結(jié)果LMWH優(yōu)勢(shì)UFH優(yōu)勢(shì)

無癥狀DVT RR=0.90(0.79-1.02)

n=17,995 p=0.10

臨床PE RR=0.88(0.64-1.20)

n=46,646 p=0.41

臨床血栓栓塞 RR=0.71(0.51-0.99)

n=13,776 p=0.049

死亡 RR=1.04(0.89-1.20)

n=41,387 p=0.63

嚴(yán)重出血 RR=0.89(0.75-1.05)

n=18.555 p=0.16

全部出血 RR=0.92(0.79-1.07)

n=19,315 p=0.27

創(chuàng)口血腫 RR=0.89(0.74-1.07)

n=16,087 p=0.21

輸血 RR=1.03(0.94-1.12)

n=12,777 p=0.543.02.52.01.51.00.50LMWH與UFH相比，提高風(fēng)險(xiǎn)收益比第30頁(yè)/共61頁(yè)小結(jié)多項(xiàng)研究表明LMWH的療效不劣于或優(yōu)于UFHLMWH較UFH顯示良好的風(fēng)險(xiǎn)收益比不同的LMWH結(jié)構(gòu)不同，不可相互替代第31頁(yè)/共61頁(yè)那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第32頁(yè)/共61頁(yè)依諾肝素1mg/kgSCbid+替羅非班隨機(jī)分組

那屈肝素87IU/kgbid+替羅非班

依諾肝素組（n=36)

那屈肝素組(n=32)用藥5天主要心臟事件：難治性心絞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和緊急血管重建研究目的：比較依諾肝素和那屈肝素對(duì)使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑治療的高危不穩(wěn)定心絞痛患者主要心臟事件(MACE)的影響患者入選標(biāo)準(zhǔn)：68例不穩(wěn)定心絞痛患者有下列高危因素之一：

1）肌鈣蛋白T或I增高

2）心電圖顯示ST段壓低

3）有心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈干預(yù)及旁路手術(shù)史

4）靜息心絞痛時(shí)間延長(zhǎng)（發(fā)作時(shí)限>10min，24小時(shí)內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥2次）那屈肝素與依諾肝素的對(duì)照研究OkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.第33頁(yè)/共61頁(yè)比較那屈肝素和依諾肝素組患者兩組主要心血管時(shí)間發(fā)生率*：P=NSOkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.n=32n=36那屈肝素和依諾肝素對(duì)心臟事件的療效無顯著性差異6123012155.5190014190102030405060708090100急性MI再發(fā)心絞痛死亡中風(fēng)緊急血管重建主要心血管事件總數(shù)發(fā)生率（％）速碧林組依諾肝素組第34頁(yè)/共61頁(yè)依諾肝素組（n=643)那屈肝素組(n=628)依諾肝素4000IU(40mg)qd隨機(jī)分組

那屈肝素2850IU(0.3ml)qd用藥9±2天主要有效性終點(diǎn)為第12天混合DVT、有癥狀DVT或PE的發(fā)生率；主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重出血比較那屈肝素(0.3ml)和依諾肝素(40mg)預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后患者靜脈血栓的療效和安全性研究SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21第35頁(yè)/共61頁(yè)那屈肝素(0.3ml,qd)預(yù)防VTE療效

優(yōu)于依諾肝素(40mg,qd)比較治療后不同時(shí)間那屈肝素和依諾肝素組患者有癥狀VTE的發(fā)生率*：p=0.01?有癥狀VTE包括肺栓塞*?SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21第36頁(yè)/共61頁(yè)7.311.502468101214速碧林組依諾肝素組發(fā)生率（％）那屈肝素(0.3ml,qd)的出血發(fā)生率

低于依諾肝素(40mg,qd)

比較那屈肝素和依諾肝素組患者出血的發(fā)生率（第12天）*：p=0.0012*SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21第37頁(yè)/共61頁(yè)研究

A:

隨機(jī),開放研究185患者腹部手術(shù)

(47.4%腫瘤手術(shù))

研究

B:

具有相同風(fēng)險(xiǎn)因素（47.4%腫瘤手術(shù)）及手術(shù)指征另一項(xiàng)開放研究116患者無出血風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)

14.1%16.3%32.3%02040達(dá)肝素

2500IUod那屈肝素

0.3mLod達(dá)肝素

5000IUod

p=0.012DVT(%)A.BounameauxHetal.ArchSurg1993;128:326-8

B.WickyJetal.ThrombHaemost1993;69:402-3在高風(fēng)險(xiǎn)外科手術(shù)DVT預(yù)防上那屈肝素

0.3mL療效優(yōu)于達(dá)肝素2500IU，與達(dá)肝素5000IU療效相同第38頁(yè)/共61頁(yè)LMWHvsUFH9個(gè)大規(guī)模臨床隨機(jī)試驗(yàn)直接比較了LMWH與UFH其中2個(gè)評(píng)估了達(dá)肝素，1個(gè)評(píng)估了那屈肝素，6個(gè)評(píng)估了依諾肝素各顯其能，互有優(yōu)劣！第39頁(yè)/共61頁(yè)LMWHvsUFH已經(jīng)觀察到試驗(yàn)結(jié)果的不一致與應(yīng)用UFH試驗(yàn)比較，應(yīng)用達(dá)肝素和那曲肝素試驗(yàn)的死亡或非致死性MI發(fā)生率相當(dāng)，而6個(gè)依諾肝素試驗(yàn)中有5個(gè)顯示死亡或非致死性MI發(fā)生率低于UFH，薈萃OR為0.91（95%CI0.830.99）依諾肝素受益主要表現(xiàn)在非致死性MI減少出血與血栓同樣重要！第40頁(yè)/共61頁(yè)LMWHvsUFH鮮有資料評(píng)估這些不一致的結(jié)果是否由于不同的人群、不同的研究設(shè)計(jì)、不同的肝素劑量方案、不同的LMWH特性（即不同的低分子量和抗Xa因子/抗IIa因子比率）、同時(shí)進(jìn)行其他治療或其他還沒有被認(rèn)識(shí)的影響因素比較兩種治療方法唯一可靠的方法直接比較一個(gè)活系列設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)。在不同的試驗(yàn)中將不同的治療（即不同的LMWH）與普通治療（即UFH）進(jìn)行比較，不能夠得到不同的LMWH相對(duì)效果的結(jié)論，因?yàn)樵O(shè)計(jì)方案不同導(dǎo)致對(duì)照組與試驗(yàn)組的事件發(fā)生率不同，地域與事件的差異導(dǎo)致同時(shí)進(jìn)行的治療不同，以及進(jìn)行試驗(yàn)的時(shí)機(jī)不同第41頁(yè)/共61頁(yè)肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜(HIT)肝素是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，但是目前對(duì)HIT這種潛在的不良事件的認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足美國(guó)每年有500萬患者接受肝素治療，HIT的發(fā)生率為1-5%，即有10萬人發(fā)生HIT，還有2-5萬人發(fā)生血栓性并發(fā)癥許多發(fā)生HIT的患者沒有得到及時(shí)診斷第42頁(yè)/共61頁(yè)HIT診斷標(biāo)準(zhǔn)血小板計(jì)數(shù)從基線水平降低50%，可有也可無血栓性并發(fā)癥典型癥狀出現(xiàn)在使用肝素后5-14天，無論使用多大劑量、何種類型或何種途徑，發(fā)生HIT風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)1型HIT表現(xiàn)為短暫、輕微和非免疫介導(dǎo)，發(fā)生較早，一般在開始治療后4天內(nèi)。1型HIT通常沒有癥狀，并可逆轉(zhuǎn)2型HIT嚴(yán)重，為非一過性并且由免疫介導(dǎo)，常發(fā)生在開始肝素治療后4-14天，但也可早至12小時(shí)。2型HIT通常有血栓性并發(fā)癥目前PCI患者通常是早期出院，結(jié)果給診斷HIT帶來很大困難。許多接受肝素治療的CAD患者可以再次發(fā)生血栓，此時(shí)應(yīng)注意鑒別第43頁(yè)/共61頁(yè)那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第44頁(yè)/共61頁(yè)磺達(dá)肝素商品名：安卓?預(yù)防VTE適應(yīng)癥已獲中國(guó)SFDA批準(zhǔn)，2008年下半年上市ACS適應(yīng)癥2007年歐洲獲得批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)2009年年初中國(guó)獲批第45頁(yè)/共61頁(yè)IIaIIaIIII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaXaATAT

磺達(dá)肝素XaXa抗凝血酶磺達(dá)肝素：第一個(gè)Xa因子抑制劑AdaptedwithpermissionfromAdaptedwithpermissionfromTurpieTurpieAGGAGGetal.etal.NNEnEnglglJMed.JMed.2001;3442001;344:619.:619.凝血酶第46頁(yè)/共61頁(yè)NSTEACS患者，胸部不適<24h至少符合下列3項(xiàng)中的2項(xiàng)：年齡>60歲，ST段Δ，心肌壞死標(biāo)志物磺達(dá)肝素OASIS5研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,

根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃隨機(jī)分組依諾肝素1mg/kgsc每日2次主要終點(diǎn)：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血次要終點(diǎn)：在30天和6個(gè)月分別觀察上面每一組分假設(shè)：首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性結(jié)果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同時(shí)用IIb/IIIa抑制劑65U/kg不用IIb/IIIa抑制劑100U/kgPCI<6h：IV磺達(dá)肝素2.5mg

不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑PCI>6h：IV磺達(dá)肝素2.5mg同時(shí)用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制劑排除年齡<21歲

存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0002.5mgsc每日1次-第47頁(yè)/共61頁(yè)時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險(xiǎn)比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依諾肝素磺達(dá)肝素OASIS5研究治療9天的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)磺達(dá)肝素與依諾肝素相比，降低嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)48%第48頁(yè)/共61頁(yè)時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比0.8395%CI0.71-0.97P=0.022依諾肝素磺達(dá)肝素OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究治療30天死亡事件磺達(dá)肝素與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點(diǎn)17%第49頁(yè)/共61頁(yè)磺達(dá)肝素TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30OASIS－612,092STEMI患者<12小時(shí)內(nèi)癥狀發(fā)作隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)治療第50頁(yè)/共61頁(yè)磺達(dá)肝素明顯降低30天的死亡及再梗死率UFH或空白對(duì)照磺達(dá)肝素HR:0.8695%CI:0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累積危險(xiǎn)率天磺達(dá)肝素:9.7%(585事件)UFH或空白對(duì)照:11.2%(677事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30第51頁(yè)/共61頁(yè)00.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR:0.79(95%CI:0.58-1.09