“Asmoreandmorepromisingresultsaccumulateinchromopharmacology,dosingtimecaninfluencedesiredeffectsandadversereactionsofdrugs.Therighttimeofadministration,justliketherightdose,candeterminewhetherthetherapywillbeofbenefitorharmforhumanbeings”.當前1頁，總共55頁。目錄天人感應與生物鐘生物節律與時間藥理學擇時用藥：合理用藥的新途徑時間藥理學：藥物評價的新啟發當前2頁，總共55頁。一、天人感應與生物鐘1.生命：宇宙的產物萬物皆動、皆變、皆生、皆滅生命循環：興盛－停滯－衰亡2.時空變換與生物榮衰、生命健康地球繞地軸自轉458.8m/sec地球繞太陽公轉30km/sec太陽繞銀河系公轉250km/sec銀河系向長蛇星座移行600km/sec當前3頁，總共55頁。3.生命的適應策略

內平衡（homeostasis）當前4頁，總共55頁。4.天人感應、天人合一：人與自然的關系古希臘哲學最高境界：認識自己古中國哲學最高境界：天人合一當前5頁，總共55頁?！耙捉洝保喝伺c環境（哲學、社會層面）八卦：天、地、雷、風、水、火、山、澤自然法則與人文法則的結合”如果人類有智慧可言的話，中國的《易經》應該是唯一的智慧寶典“。（榮格）當前6頁，總共55頁。”內經“：人與環境（生存、健康層面）陰陽、五行、天干、地支、氣血流注天人相應，生氣通天，臟氣法時因時制宜當前7頁，總共55頁。5.中醫時間醫學成就時間單位

年、季、月、晝夜、甲子（60年）、屬相（12年）、時辰（2h）12時辰

“蓋天有12次，日月所止舍”（鄭玄）天體分12等分，即12辰，“天步”。當前8頁，總共55頁。12時

平旦、日出、食時、隅中、日中、日映、下晡黃昏、合夜、人定、夜半、雞鳴12辰

子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、戊、亥特點：突出人與自然關系根據太陽活動規律根據人類活動規律可因季節、區域變化而不同當前9頁，總共55頁?！裰嗅t對生物節律的認識節律的普遍性節律成因的內、外因綜合性環境對節律的影響整體對節律的調節當前10頁，總共55頁。6.生物節律（biologicalrhythm）生物鐘（biocolock）

生命基本特征：生命活動的時間有序性（1）生物節律廣泛性存在于各類生物的生命活動表現在生命活動的各種層次植物：向日葵、牽?；?、苔蘚類動物：候鳥、爬行動物、魚類人類：生死、體溫、血壓、精神、情緒當前11頁，總共55頁。（2）生物節律多樣性宏觀：器官功能、生理功能微觀：內源介質、生化指標、細胞、亞細胞水平頻率：年、月、日、時、分、秒、毫秒當前12頁，總共55頁。圖1部分生理生化指標晝夜節律峰值時當前13頁，總共55頁。表1常見生物節律節律頻率周期范圍實例超日節律（ultradianrhythm）<20h新生兒睡眠——覺醒交替近2h節律（circhoralrhythm）1.7±1h快、慢波睡眠交替（1.5~2）近半日節律（circahemidianrhythm）12±1h海洋生物潮汐節律（12.4h）近日節律（circadianrhythm）20~28h人體溫節律（25h）晝夜節律（dielrhythm）23.8~24.2h各種生理功能亞日節律（infradan）>28h雌鼠發情周期（4d）近似周節律（circaseptanrhythm）7±3d血清皮質醇濃度、器官排斥反應近似月節律（circamensualrhythm）30±5d月經周期近似年節律（circannualrhythm）365±60d冷血動物冬眠、魚類回游當前14頁，總共55頁。（3）節律參數周期（period，P）：變量重復一次經歷時間頻率=1/周期振幅（amplitude，A）：周期變化幅度（峰值–谷值）/2均值（mesor，M）：變量平均值相位（phase）：峰（谷）值在周期中出現時間余弦法（cosinor）：

y=M+Acos(ωt+φ)ω=360°/24h=15°/h當前15頁，總共55頁。圖2余弦節律圖當前16頁，總共55頁。圖3余弦節律圖當前17頁，總共55頁。二、生物節律與時間藥理學1.時間藥效學與時間毒理學

生物節律見于：激素分泌、遞質釋放、受體敏感性、親和力酶活性、免疫功能、神經活動精神、情緒、運動病原生物、細胞增殖當前18頁，總共55頁。表2毒性呈晝夜變化的部分藥物類別藥物名稱中樞神經系統藥物戊巴比妥、環己巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、甲己炔巴比妥、氯丙嗪、氨苯甲異喹、異丙異煙肼、反苯環丙胺、安定、利眠寧、鋰劑、苯丙胺、印防己毒素、戊四氮、烯丙甘氨酸、尼可剎米、咖啡因、麻醉及鎮痛藥物、氟烷、可卡因、嗎啡、美散痛傳出神經系統藥物乙酰膽堿、氯化氨甲酰膽堿、匹羅卡品、氧化震顫素、毒扁豆堿、新斯的明、阿托品、乙醇心血管系統藥物心得安、哇巴因、氨茶堿、可可堿化療藥物阿霉素、柔紅霉素、阿糖胞苷、環磷酰胺、異環磷酰胺、順二氯化二氨亞鉑、慶大霉素、雙脫氧卡那霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素其他藥物胰島素當前19頁，總共55頁。表3致敏性呈晝夜變化的部分藥物當前20頁，總共55頁。表4藥效呈晝夜變化的部分藥物當前21頁，總共55頁。受體類型研究對象研究部位已證實的節律性多巴胺大鼠紋狀體晝夜節律、季節節律α－腎上腺素能大鼠前腦、下視丘晝夜節律、季節節律β－腎上腺素能大鼠前腦、下視丘晝夜節律、季節節律松果體晝夜節律5－HT大鼠腦皮質晝夜節律M－膽堿大鼠前腦晝夜節律、季節節律海馬、下視丘晝夜節律人腦皮質晝夜節律嗎啡大鼠前腦晝夜節律丙咪嗪人血小板季節節律大鼠尾狀核、腦皮質晝夜節律胰島素人紅血球晝夜節律黃體激素大鼠睪丸晝夜節律乳腺刺激激素大鼠睪丸晝夜節律雌二醇大鼠（幼）子宮、垂體晝夜節律表5各類受體的生物節律性當前22頁，總共55頁。2.時間藥動學生物節律、生活習慣對藥物ADME影響吸收：進食時間、質量，胃腸pH、血流量…分布：組織血流、血清蛋白、膜通透…代謝：肝血流量、肝酶活性…排泄：腎功能、腎血流量…當前23頁，總共55頁。表6血藥濃度呈晝夜變化的部分藥物當前24頁，總共55頁。（1）

ClofarabineMortality

AcuteToxicityClofarabine330mg/kg,ip,Mice,n=20y=0.517+0.125cos(15°/h－185°）（p＜0.01,ANOVA)3、實例●●●●●●65%40%50%60%45%50%當前25頁，總共55頁。

ClofarabineLD50mice，ipt=1.93當前26頁，總共55頁。（2）ClofarabineSub-acutToxicitycontralcontraldosingp＜0.01dosingClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20當前27頁，總共55頁。WBCCrClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20P＜0.05P＜0.05當前28頁，總共55頁。ALTASTP＜0.05P＜0.05Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20當前29頁，總共55頁。LiverSpleenP＜0.05P＜0.01Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20OrganCoefficient當前30頁，總共55頁。（3）ValproicAcidpharmacokineties

17：005：00Vd(L/kg)0.34±0.030.49±0.20﹡Ke(/h)2.05±0.291.98±0.69t1/2(h)0.35±0.060.39±0.15Cl(L/kg.h)0.70±0.100.86±0.06﹡﹡Auc(mg/l.h)73.50±11.2058.90±3.60﹡﹡Valproicacid50mg/kg,iv,ICRmice,n=10Time(min)當前31頁，總共55頁。ValproicacidplasmalevelValproicacidosmoticmiuipump(1.062mg/h)Constant-rateadministrationICRmice,n=10y=35.8+13.9cos(15°/h.t-236°)55.1±12.3mg/L25.6±6.0mg/L當前32頁，總共55頁。Tramadolkineticparameters(52mg/kg,ip,n=20)°16:004:00t1/2(h)0.49±0.030.59±0.08﹡Vd(l)0.10±0.020.08±0.03Cl(l/h)0.14±0.030.09±0.03﹡Auc(ug/ml)8.37±1.6614.71±4.31﹡C(30min)5.47±1.099.98±2.21﹡﹡當前33頁，總共55頁。TramadolMortalityandbloodlevelsTramadol185mg/kg,ipMice,n=20y=77.5+13.0cos(0.26t-0.46)Tramadol33mg/kg,ipMice,n=10y=6.60+1.55cos(0.26t-0.002)(p＜0.05)當前34頁，總共55頁。（4）ClofarabinEffectonEACMiceBWincrementsurvivaltimeP＜0.05Clofarabine40mg/kg,ip,5d,EACmice,n=15P＜0.01當前35頁，總共55頁。WBCCrClofarabine40mg/kg,ip,5dEACmice,n=15P＜0.01P＜0.05當前36頁，總共55頁。IrbesartanEffectSHRrat,n=6Y=209.5+163cos(0.26t-0.25)(p＜0.01)Y=125.3+9.2cos(0.26t-0,18)(p＜0.05)

Irbesartan50mg/kg,ig,5d當前37頁，總共55頁。PlasmaangiotensinⅡlevelsIrbesartan50mg/kg,ig,3wks,n=6當前38頁，總共55頁。典出：《證治準繩》功效：祛濕化濁、行氣解郁、通絡除滯主治:骨傷、軟組織損傷擇時用藥：平旦雞鳴時（5）雞鳴散Ji-Ming–San(JMS)藥理實驗

鎮靜止痛、抗炎、利尿、抗凝血當前39頁，總共55頁。JMSAnalgesicEffectshot-platemethodAceticacidmethodJMS7.5mg/kg,ig，4dmice,n=10JMS7.5mg/kg,igmice,n=10當前40頁，總共55頁。JMSAnti-inflamatoryEffectJMS5.8mg/kg,ig,7drat,n=10,10%eggwhite,0.1ml(voixpedisswellingmethod)P<0.01P<0.05當前41頁，總共55頁。JMSDiureticEffectJMS5.8mg/kg,ig,rat,n=10(metaboliccagemethod)當前42頁，總共55頁。JMSAnticoagulationEffect

(clottingtimemethod)JMS7.5ml/kg,ig,mice,n=10當前43頁，總共55頁。4.疾病發生的時間節律中醫關于疾病發生、加劇的晝夜節律、季節節律

哮喘?。阂勾P節炎：晨僵精神?。捍杭疽钟舭Y：秋冬當前44頁，總共55頁。圖14某些疾病發作、惡化的晝夜節律當前45頁，總共55頁。表7可望進行時間治療的疾病當前46頁，總共55頁。三、擇時用藥：合理用藥的新途徑1.擇時用藥：中醫治療學的重要原則

子午流注冬病夏治午時茶、雞鳴散、桂枝湯…當前47頁，總共55頁。2.按機體功能節律擇時用藥糖皮質激素8