內分泌系統藥物第一頁，共四十頁，2022年，8月28日Introduction內分泌系統是人體內神經系統以外的另一個重要的機能調節系統。人體內分泌系統包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺、腎上腺、松果體等內分泌腺，還包括一些分散在其它器官組織中的散在的內分泌細胞團塊，如消化道粘膜中分散存在的內分泌細胞（胰島是屬于內分泌腺還是分散的內分泌組織，看法尚不完全統一）。內分泌系統與神經系統密切配合，共同調節機體的新陳代謝、生長發育和對環境的適應。神經系統靠神經傳導，其特點是快速、靈敏；內分泌系統靠激素通過體液調節方式起作用，其特點是作用廣泛、持久。因此，有人曾把神經系統比做人體的有線通訊網絡，而把內分泌系統比做人體的無線通訊系統。

第二頁，共四十頁，2022年，8月28日Introduction★由內分泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液的化學信使物質★天然激素是人體內源性活性物質,★體內含量很小★分泌過程由神經——內分泌雙重調節★作用于特定的器官或組織,起到特定的生理活性作用★激素藥物用于因內分泌失調引起的疾病,如胰島素、性激素、腎上腺皮質激素等第三頁，共四十頁，2022年，8月28日第一節性激素類性激素又稱甾體激素，是一類四環脂烴化合物，具有環戊烷多氫菲母核按其藥理作用性激素腎上腺皮質激素從化學角度雌甾烷類雄甾烷類孕甾烷類第四頁，共四十頁，2022年，8月28日甾體激素基本結構

環戊烷并多氫菲環的四環結構，C5、8、9、10、13、14為手性C原子取代基在平面下方為α，用虛線表示，在上方為β，用實線表示，本節中介紹的甾體激素藥物都是反-反-反式構型的化合物

第五頁，共四十頁，2022年，8月28日

孕激素雌性激素雄性激素

雌二醇睪酮黃體酮第六頁，共四十頁，2022年，8月28日一、雌激素及抗雌激素雌激素受體（EstrogenReceptor，ER）是最早發現的甾體激素受體，對它的研究十分透徹。雌激素進入靶細胞與受體結合的模式有幾種，而這里介紹的一種模式是Estradiol進入靶細胞后，與胞漿中的4s型ER結合，成為E-4s型ER復合物，在適當條件下（如一定溫度下）E-4s型ER蛋白復合物改型為E-5s-ER復合物，此復合物對核的親和力增加，進入核后與DNA上特定的核苷酸序列相互作用，誘導mRNA的合成，mRNA再進一步誘導特異蛋白的合成，這種特異蛋白產生各種各樣的生理活性第七頁，共四十頁，2022年，8月28日雌激素進入靶細胞與受體結合的模式第八頁，共四十頁，2022年，8月28日（一）、雌二醇estradiol

雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇結構特點：C19-去甲基，A環為芳香環，C3-OH，

C17-OH

第九頁，共四十頁，2022年，8月28日結構特征Estradiol是以雌烷為母環的化合物，A環以芳香環為其結構特征，因而甾體C-10上無甲基取代，C-3的酚羥基具有弱酸性與C-17的b羥基保持同平面及0.855nm的距離。Estradiol成酯或成醚后活性減弱，在體內經代謝重新成為羥基后再起作用第十頁，共四十頁，2022年，8月28日結構修飾炔雌醇炔雌醚炔化和醚化（可以口服）戊酸雌二醇酯化(成為前藥，長效）第十一頁，共四十頁，2022年，8月28日（二）、炔雌醇

ethinylestradiol3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇第十二頁，共四十頁，2022年，8月28日理化性質及應用ethinylestradiol

含有Ar-OHRC≡C+AgNO3——RC≡C-Ag本品位第一個口服甾體雌激素，活性是雌二醇7-8倍，己烯雌酚的20倍。與孕激素合用，抑制排卵，可避孕。臨床上用于治療月經紊亂，功能性子宮出血，絕經期綜合癥等。長期使用不良反應較多，增加并發性乳腺癌和子宮內膜癌的危險。第十三頁，共四十頁，2022年，8月28日（三）、己烯雌酚

diethylstilbestrol結構特點：二苯乙烯類，反式分子大小、電性等立體結構與雌二醇相似，可與受體結合，而順式或己烷雌酚活性?。‥）-4，4′-（1，2二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚第十四頁，共四十頁，2022年，8月28日第十五頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床應用diethylstilbestrol的兩個酚羥基是活性官能基，用于制備各種衍生物。目前作為商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯（DiethylstilbestrolDipropionate）及己烯雌酚磷酸酯（DiethylstilbestrolDiphosphorte）和它的鈉鹽。前者作為長效油劑使用。后者主要用于前列腺癌，考慮到癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體內后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的Diethylstilbestrol，提高藥物的選擇性。鈉鹽可制成靜脈注射劑。第十六頁，共四十頁，2022年，8月28日（四）、枸櫞酸他莫昔芬

tamoxifenCitrate

（Z）-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸櫞酸鹽第十七頁，共四十頁，2022年，8月28日結構特征Tamoxifen為三苯乙烯類化合物，以己烯雌酚類雌激素為先導物發展出來的抗雌激素藥物。分子中具有二苯乙烯的基本結構，其中雙鍵一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基，此取代基是很多藥物中的結構基元。按幾何異構化學命名原則，由于C-1上取代苯基立體排列序數大于苯，而在C-2中苯基的序數又大于乙基，故藥用品為順式幾何異構體，反式異構體的活性小于順式第十八頁，共四十頁，2022年，8月28日tamoxifen代謝物E代謝物Y4-羥基他莫昔芬N-去甲基他莫昔芬第十九頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床應用Tamoxifen選擇性對乳腺中雌激素受體有親和力，對雌激素受體依賴性的乳腺癌的治療效果明顯，治療各期乳腺癌的首選藥。第二十頁，共四十頁，2022年，8月28日構效關系第二十一頁，共四十頁，2022年，8月28日二、雄性激素和蛋白同化激素

雄性激素促進男性性器官及副性征的發育、成熟，對抗雌激素抑制,抑制子宮內膜生長及卵巢,垂體功能。具有蛋白同化作用，促進蛋白質合成和骨質形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白質代謝,從而使肌肉增長,體重增加第二十二頁，共四十頁，2022年，8月28日（一）、雄性激素作為雄性激素替補治療藥物的天然Testosterone，進行結構修飾的目的主要為了使用方便和達到長效。如Testosterone除丙酸酯之外，尚有戊酸酯和十一烯酸酯作為長效藥物，可每周或每月使用一次。Testosterone的17-甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，又不易在肝內被破壞，口服用藥。甲睪酮（Methyltestosterone）現已作為常用的口服雄激素的主要藥物。對肝的毒性是其主要的副作用第二十三頁，共四十頁，2022年，8月28日（二）、蛋白同化激素

雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。對雄性激素的化學結構修飾的結果導致得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增強的新化合物。它們常被稱作蛋白同化激素，對雄性激素的化學結構修飾的主要目的就是為了獲得蛋白同化激素。雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用如19去甲基A環取代A環駢環等修飾–未能得到無雄性活性的藥物第二十四頁，共四十頁，2022年，8月28日苯丙酸諾龍

nandrolonephenylpropionate17-羥基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯第二十五頁，共四十頁，2022年，8月28日三、孕激素及抗孕激素天然孕激素Progesterone及17α-HydroxyProgesterone孕激素與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。目前孕激素主要與雌激素配伍用作口服避孕藥，也用在雌激素替補治療中，減少副作用（乳腺癌和子宮內膜癌）。第二十六頁，共四十頁，2022年，8月28日第二十七頁，共四十頁，2022年，8月28日第二十八頁，共四十頁，2022年，8月28日炔諾酮

norethisterone第二十九頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十一頁，共四十頁，2022年，8月28日米非司酮

mifepristone1982年法國Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（mifepristone）作為抗早孕藥物促進了抗孕激素及抗皮質激素藥的的發展甾體藥物研究歷史上的一個里程碑第三十二頁，共四十頁，2022年，8月28日mifepristone第三十三頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十五頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十六頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十七頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床應用獨特的藥代動力學性質有較長的消除半衰期平均為18hr血藥峰值與劑量無明顯關系Mifepristone研制成功使藥物替代手術終止妊娠成為現實。妊娠早期使用可誘發流產（＜49天）抗早孕時與前列腺素類藥合用–如口服200mg后再口服１mg–對早孕婦女可獲得90%~95%的完全流產率服用本品一周內，避免服用阿