?綜述.中西醫治療肝豆狀核變性摘要肝豆狀核變性是一種常染色體體隱性遺傳銅代謝障礙性疾病，目前西醫單純治療存在諸多問題,中西醫結合治療能夠顯著改善患者癥狀，長期堅持有助于患者的治療。本文從中醫與西醫對于本病的認識、中醫與西醫對于本病的治療兩個方面進行相關闡述。關鍵詞肝豆狀核變性；中西醫結合；綜述ChineseandWesternmedicineforhepatolenticulardegenerationunderstandingandtreatmentofAbstractHepatolenticulardegenerationisanautosomalautosomalrecessivedisorderofcoppermetabolismdisorders,treatmentbywesternmedicinealone,therearemanyproblemswithChineseandWesternmedicinetreatmentcansignificantlyimprovepatientsymptomsandhelppatientsadheretolong-termtreatment.Inthispaper,ChinesemedicineandWesternmedicinefortheunderstandingofthedisease,ChinesemedicinewithWesternmedicineforthetreatmentofthisdiseaserelatedtotwoaspectsdescribed.Keywordshepatolenticulardegeneration;Chineseandwesternmedicine;review肝豆狀核變性（HLD）亦稱Wilson病，其為一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙所致的肝硬化和腦變性疾病，它同時還可引起腎臟、紅細胞、心臟、皮膚、內分泌腺、胰腺、骨和關節等組織器官的損害發病率約3/10萬人口，是常染色體遺傳的銅代謝障礙疾病，屬少數可以治療的神經遺傳病之一，本病的病因與發病機理尚未完全闡明，主要與銅藍蛋白合成障礙、膽道銅排泄障礙等有關。早期診斷和及時、確切的中西醫結合治療常可獲得與健康人一樣的生活質量和壽命。一、西醫認識西醫認為肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳病，因某些基因突變不能有效表達基因產物導致銅代謝障礙，使銅過量積聚于肝臟、腎臟、角膜等組織，過量的銅沉積對組織具有毒性作用，引起病變。臨床表現主要為:肝臟和神經、精神癥狀、角膜色素環等。關于該病的診斷，西醫認為血漿銅藍蛋白濃度低于200ug/L,同時有K-F環;或血漿銅藍蛋白濃度低于200ug/L，同時肝臟組織活檢標本銅濃度＞25ug/g肝臟干重），并可見組織學異常，大部分有臨床癥狀的患者腎臟排銅量大于100ug/24小時K-F環、血清銅藍蛋白降低和尿銅增加，可以肯定診斷，但K-F環也可見于其它肝臟疾病，且在Wilson病也可能銅藍蛋白不降低，但結合核素銅成為銅藍蛋白的能力很差，可作為與其它肝病的鑒別，癥狀出現前患者經頭顱CT或MRI檢查常可發現基底節已有低密度陰影有助于早期診斷⑴。另外銅代謝有助于減少誤診的發生:對所有疑為本病的患者都需要行銅代謝檢查，包括血清銅藍蛋白、血清銅、24小時尿銅；同時需要行角膜K-F環、顱腦MRI檢查［2］。王金萍⑶等臨床觀察發現肝豆狀核變性患者肝臟聲像圖異常率為100%;非肥胖兒童脂肪肝是肝豆狀核變性患者早期肝臟病理改變的聲像圖表現，對診斷肝豆狀核變性具有特異性；腎臟同時呈現彌漫性病變聲像圖改變者占86.8%,認為肝腎B型超聲檢查對肝豆狀核變性診斷具有重要價值。周香雪］認為HLD患者存在血腦屏障的損傷;血腦屏障指數可反映銅對血腦屏障的損害程度接受青霉胺治療出現神經癥狀加重的患者，存在血腦屏障損傷的加重，提示該類患者應避免使用青霉胺，應改用其它藥物治療。黎建⑸等CT觀察患者，發現雙側基底節區對稱性且形態完全相同的低密度影，肝豆狀核變性腦CT表現具有特征性，認為CT診斷有價值。二、中醫認識1?病因病機中醫認為本病的病因是由先天稟賦不足，臟腑機能失調所致。病機特點為肝木失養，肝風內動。因肝為風木之臟，五臟之賊，肝失疏泄，郁而化火，耗損陰津而生風，而“風者，百病之長也，善行而數變”。故肝病可導致多病，如肝木可克脾土，脾失運化，水津不布，聚濕生痰，流竄經絡，擾動筋脈，癥見肢體震顫、痙攣抽搐、頭暈目眩而成本病。又風動過盛，下及腎臟，腎精受損，水不涵木，更可加重病情。又因腎主骨，病則可見骨質疏松、骨變性、骨折、佝僂病、關節畸形等癥。若風木化火生熱傷胃，則口角流涎，胃熱煉液成痰，上擾舌根，則言語不清。甚則痰火交熾熱毒壅盛，擾亂心神,可致神昏亂語或癲狂發作或因濕熱相交，熏蒸肝膽，使膽汁外溢，不循常道，而致黃疸。總之，肝豆狀核變性的病因病機雖以先天不足肝陰虧損、肝風內動為主要關鍵但風、火、痰、濕作祟與肝膽、脾胃及心腎功能失調，可互為因果，導致病證復雜多變，亦為本病重要特點⑹。王殿華⑺認為有必要進一步探討HLD的發病機制，認識銅濁毒邪性質及致病特點，為臨床選藥組方治療提供新的思路和方法。鮑遠程⑻指出此病在肝腎，涉及腦髓、心、脾，病性為本虛標實，以肝腎陰虛、氣血不足為本，肝風、邪熱、痰濁、瘀血為標。病變初起病情輕,以肝風、邪熱、痰瘀等標象突出，晩期則正氣大衰，先天后天俱損。部分年幼發病者，病之初即見腎精虧耗，虛風內動，肝脾腎受損的表現，此類患者的病情進展較快。譚婉君⑼認為本病與中醫之“內中風”的臨床表現非常相似，皆因肝腎陰虛，木失條達，虛風內動所致。楊文明等a在臨床觀察發現，Wilson病各個階段其病因病機均有所不同，臨床前期或早期多以肝腎不足，氣血虧虛為主，而臨床期多見濕熱蘊結之證，早期多虛，中后期多實，虛中挾實，虛實夾雜，這與一般疾病所表現出的早期多實，中后期多虛的特點明顯有別，給臨床研究提出了新的課題。2.辨證分型常見分型如下：1.肝風內動型。表現為四肢震顫，步態不穩，言語謇澀，口角流涎，周身出汗，智力減退，反應遲鈍，舌質紅絳、少苔，脈細弦數。治宜滋養肝腎，柔肝熄風。2.濕困脾胃型。表現為口角流涎，全身倦怠，納差便溏，惡心嘔吐，或言語不清，進食障礙，舌質淡、苔白膩,脈滑或濡緩。3.痰濁阻絡型。表現為言語謇澀，構語不清，肢體震顫，關節攣縮，惡心嘔吐，口角流涎，或右脅脹痛，舌質淡、苔白膩，脈弦細或弦滑。4.熱毒內盛型。表現為四肢抽搐肌肉僵直，哭鬧不休，急躁易怒，甚則狂妄不寧，幻覺妄想，沖動打人或自傷行為，或脅肋灼痛，口干苦欲飲，便結尿黃，舌紅、苔黃，脈弦數有力。但是也有其他分型方法，諸如，肖義忠］根據臨床經驗分為肝風內動型、陰虛濕熱型、氣滯血瘀型。余元勛12］等研究發現exon8,12突變是HLD患者的ATP7B基因最常見的突變，中醫各型均與此突變密切相關。三、治療1?西藥治療以驅銅藥物為主的綜合治療是目前治療的最主要方法，治療開始越早越好，且必須終身維持，突然中斷常可引起爆發性的肝衰竭，若能在治療過程動態復查24小時尿銅并相應調整藥物劑量，則可望獲得最佳的治療方案并能早期發現可能出現的不良反應。目前較常用的藥物有右旋青霉胺等，以下僅列舉幾種常用藥物。（1） 二巰基丙醇。能夠促進患者尿排銅增加，使不少HLD患者獲得短期臨床癥狀改善，但近年多數報道不良反應較多，對重癥病例往往可產生急性肝功能衰竭等嚴重不良反應，而排銅效果差，故目前已趨淘汰。（2） 青霉胺。盡管其具有尿排銅量較高的優點，其不良反應仍然較多，早期可發生消化道癥狀和過敏反應，少數可引起白細胞或（及）血小板減少、溶血性貧血等，長期服用，可影響血細胞及骨髓造血功能，出現白細胞減少，皮膚紫癜，少數引起粒細胞減少、再生障礙性貧血或溶血性貧血;部分患者可引致系統性紅斑狼瘡（SLE）、重癥肌無力及腎炎-肺出血綜合征等等。（3） 二巰基丁二酸鈉及二巰基丁二酸。靜脈注射二巰基丁二酸鈉!g后30min，尿中巰基量增加約相當于注入量的40%，4h內80%排泄，故重復注射體內無蓄積，經尿排泄的是二巰基丁二酸鈉，證明此藥在體內不參與代謝，二巰基丁二酸鈉含有2個巰基進入體內后，可與體內已與酶類結合的金屬離子絡合，生成離解度低、毒性低的硫醇化合物，從腎臟排出，以解除金屬離子對組織的損害。（4） 三乙烯-羥化四甲胺（TETA）又名曲恩汀，TETA排銅效果較高，副反應相對較少缺點是價格昂貴，難于推廣，用法成人400-800mg,每日3次飯前服用，本藥副反應少，少數患者可見腹痛、皮疹、狼瘡性腎炎等。（5） 鋅劑目前常用的口服鋅劑有葡萄糖酸鋅，而近年國外予醋酸鋅治療HLD的研究增多，硫酸鋅因其明顯的胃腸道反應有被其他鋅劑替代的趨勢，鋅的治療劑量各家不一。鋅劑的副反應主要是胃腸道反應，主要見于服用硫酸鋅的患者，葡萄糖酸鋅反應輕，發生率低。（6） 鉬劑鉬的硫酸鹽或非硫酸鹽自1957年Bickel首次用于治療HLD以來，雖然近40余年實驗研究較多，但直到最近有關的臨床報道才逐漸增多，他們認為鉬劑是一種高效低毒的驅銅劑,Brewer等口認為四硫鉬酸胺對HLD臨床癥狀的改善與PCA相當，而副作用如早期使癥狀加重等發生率則大大減少，鉬化合物種類繁多，除四硫鉬酸胺夕卜，還有二或三硫酸鉬酸鹽，但Czachor等【燉認為只有四硫鉬酸胺可用于治療HLD,作用機制主要有：四硫鉬酸胺在腸黏膜中形成鉬與白蛋白的復合物，后者不能被腸黏膜吸收而隨糞便排出四硫鉬酸胺限制腸黏膜對銅的吸收。2.外科治療脾腫大、脾功能亢進HLD合并脾腫大、脾功能亢進的患者，往往由于血細胞尤其是白細胞減少，使患者免疫力低下，易招致反復感染；多數驅銅藥均不同程度影響白細胞或血小板難以堅持長期治療，此時脾切除成為必要［15］，以前因脾切除術使原有癥狀明顯加重且病死率較高而列為慎重治療方法，但近來研究表明，只要做好術前、術后準備，以上不利因素多可避免。但需注意以下幾點：.可能因手術后銅離子重新分布，手術創傷等原因，以前作者報道脾切除的病例預后不佳，要么癥狀明顯加重，要么術后不久死亡，故術前、術后均須加強驅銅；2.術前給予保肝及對癥處理等綜合治療，待肝功能好轉穩定后方可手術;3.多有白細胞減少，為防止術后感染，術前應常規給予抗菌素；4.多存在肝功能低下，蛋白合成減少，以及腹肌強直等，為防止切口裂開，故切口應減張縫合并將拆線時間延遲至12-14d，另外，若同時合并有食道胃底靜脈曲張，可同時予血管處理，對門脈高壓的外科手術是門腔分流還是門奇靜脈斷流，意見難以統一，國內多行賁門周圍血管斷流術，而國外則傾向于門腔分流術。早在20世紀70年代，國外許多學者曾一度開展此類手術因多數病例存活時間短而令人失望，80年代后再度興起，無論術式的改進或術后生存時間的延長均獲很大的提高，近幾年國內也有此類手術的報道16］,但國內的治療均限于慢性HLD患者，而國外近年肝移植治療暴發性肝功能衰竭成為熱門［17］，Suzuki等［18］對肝移植后銅代謝改變情況，神經系統癥狀的改善，影像學的變化及手術并發癥進行了廣泛的研究并認為，在精湛的手術和完備的圍手術處理條件下，肝移植術是治療HLD的一種有效方法，特別是對于FHF的患者，有時可能是惟一的選擇，手術方式主要有：原位活體肝部分移植術方法為手術切除受體病肝的一部分，取供體體積相當的肝組織塊原位移植于受體。3?中藥治療肝風內動型多用大定風珠加減生龜板、生牡蠣、生鱉甲、生地黃、杭白芍各15g,麥冬、阿膠、麻仁各10g，炙甘草、五味子各5g,生雞子黃1個。濕困脾胃者方用藿樸夏苓湯加減藿香、厚樸、半夏、杏仁各10g,淡豆豉、赤茯苓、豬苓、澤瀉各15g，白蔻仁6g。痰濁阻絡者，方用滌痰湯加減:制半夏、制南星、人參、石菖蒲、生姜各10g>云茯苓、淡竹茹各12g，陳皮、枳實各6g,甘草3G。熱毒內盛者方用龍膽瀉肝湯加減:龍膽草、條黃苓、山梔子、木通、當歸、柴胡各10g，澤瀉、生地、車前子各15g,甘草6g。另有醫者采用自擬方治療，如張召平［19］采用石菖蒲、郁金、川芎、地龍、柴胡、萆薢、金錢草、茯苓、白術、炙甘草等十幾味中藥，采用煮沸提取法，取汁濃縮成浸膏,按比例加入藥用硫酸鋅適量。按中國藥典中藥制劑規程制成濃縮水丸，使每克水丸含生藥8-10g,含硫酸鋅10?20mgo輕度患者僅服用肝豆排銅丸5g,3次/d，飯前或飯后20min白開水送服；中度患者服用肝豆排銅丸8g,3次/d,同時每天服用D-青霉胺0.5?0.75g和維生素B族;重度患者服用肝豆排銅丸10g,3次/d，同時每天服用D-青霉胺0.75?1.5g和B族維生素。對有上消化道出血者加服維生素K或三七粉。臨床觀察治療效果明顯。王殿華［20］等觀察中醫藥治療肝豆狀核變性的臨床療效及治療前后血銅、尿銅、尿鋅的變化，自擬方藥疏肝利膽排毒湯口服治療肝豆狀核變性56例，總有效率為78.57%,認為中藥疏肝利膽排毒湯治療肝豆狀核變性有效且能促進尿銅的排泄,無毒副作用。中醫對本病的治療雖有效但在診療過程中，應注意以下幾點:1.掌握時機。應早發現早治療，一旦出現癡呆、精神異常或關節畸形等癥狀病情將難以逆轉。2.注意飲食。避免使用銅制器皿，應低銅高蛋白飲食避免食用含銅量較高的食物，如豌豆、硬殼類果仁、牡蠣、蟹類、蝦類、動物肝臟和血制品。3.正確診斷、科學合理用藥是治療的關鍵。中醫認為震顫與肝、風有密切關系。即“諸風掉眩，皆屬于肝”。治療當以平肝熄風為原則。大定風珠、六味地黃丸中有大量滋補肝腎、柔肝熄風之品。按照中醫理論，用藥應該是正確的;但從西醫病理學的角度看則有所不妥，因為該病表現為銅代謝障礙，患者應避免含銅飲食，而生龜甲、生鱉甲、生牡蠣中銅含量高。因此在治療原則不變的前提下，改用天麻鉤藤飲合磁石六味丸加減，將方中含銅量較高的生石決明改為既有鎮肝潛陽作用、又有攝納腎氣、安神定痙作用的磁石，加用擅長熄風定痙之蟲類藥全蝎、蜈蚣，故而收到顯著療效［21］o4.中西醫結合治療童建兵等［22］觀察肝豆狀核變性患者中西醫結合治療前后P300的變化，對30例患者采用中西醫結合治療，治療前后行p300檢測，并與健康對照組進行比較，結果:與健康對照組比較患者治療前300潛伏期(pL)延長(P<0.01),波幅(Amp)降低(P<0.01);治療后300明顯縮短(P<0.05)，但變化無統計學意義，認為中西醫結合療法對患者認知功能障礙具有較好療效。趙玉洲等［23］應用中西藥物間歇療法觀察以肝部癥狀為主的52例患者，茵陳、金錢草、大黃、柴胡等貫穿整個中藥治療期，結果52例患者中3例間歇治療服用中藥控制時間為1年；6例間歇治療服用中藥控制時間在6個月；20例間歇治療服用中藥進行控制時間在3個月；18例使用常規中西藥物間歇治療；5例療效不佳，認為中西藥物間歇療法是治療肝型較為理想的治療方法。薛本春［24］研究認為，肝豆湯號聯合二巰基丙磺酸鈉驅銅治療可以在短期內逆轉肝纖維化的發展，并顯著改善肝功能。胡文彬［25］等臨床研究認為苦參素聯合驅銅治療可使HLD患者的肝纖維化程度在短期內獲得明顯改善。楊任民26］臨床觀察1997年1月-2000年10月間的肝豆狀核變性初次住院或再入院的患者198例中西醫結合治療的近期療效和6個月-24年隨訪結果。療程結束時臨床痊愈、顯效及改善分別為22例(11.11%)、15例(7.58%)及131例(66.16%)，愈顯率18.69%,總有效率84.85%；隨訪6個月-24年，臨床痊愈、顯效率均增高，無效和惡化率也增高，而改善率下降,可見長期堅持中西醫結合排銅治療，可使大多數本病患者生活質量進一步提高，并長期存活。四、結語此病需要早期診斷早期治療，人工促使銅從患者身體中排泄出來。如果時久沒有排泄出去，銅則會在患者體中沉蓄，對周圍器官產生化學反應，使器官的器質性改變。這時再進行銅排泄人工協助治療手段也僅能使器官不繼續病變，但以前銅沉積所導致的質變損傷已無法救補，患者會留下終生的癥狀。西藥雖然能夠促進銅的排泄，但是毒副作用不容忽視，運用中西醫結合療法，可以減少西藥的用量，減少西藥的的毒副作用，對于患者的好轉有極大的意義。但也有懷疑觀點，王彥［27］認為近來中西結合醫治療肝豆狀核變性的范例，具體機理未明，尚未普及，故其治療還有待于進一步探索。筆者比較贊同中西醫結合治療方法，雖然中西醫機理尚未明確，但是臨床效果確切，多數研究表明中西醫結合治療是優于單純西醫治療的。參考文獻1孫青，申德林，許麗藝肝豆狀核變性診斷治療研究進展［J］.實用肝臟病雜志，2005， 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