腫瘤化療輔助用藥的規范化應用抗癌化療藥物的不良反應胃腸道反應骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經毒性泌尿生殖系統毒性皮膚粘膜損害局部刺激、靜脈炎過敏及其它的不良反應化療不良反應的結果長期或暫時影響病人的生活質量限制化療的劑量和療程影響療效嚴重者可危及生命5-HT3受體拮抗劑

癌癥患者對治療不良反應嚴重性順序(評分)不良反應順序(評分)不良反應順序(評分)嘔吐1(168)持續疲勞8(47)惡心2(156)失眠9(40)脫發3(108)影響家庭/伴侶10(39)顧慮將化療4(96)影響工作/家務11(34)在門診化療5(54)焦慮/緊張12(29)需接受注射6(53)擾郁13(26)呼吸短促7(49)體重下降13(26)引自Coates,etal:EurCancer1983,19:203-208抗癌細胞毒藥物致吐的強度輕度VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA(<10%)輕-中度MTX<100mg5-FU</=1000mgADM</=20mg(10-30%)Ara-c<20mgBLMVP-16MEL中度CTX<1000mgMTX100~250mgADM20~75mg(30-60%)5-FU>1000mgAra-C20~2250mgVLBVM-26L-ASPCCYMMC中-高度DDP<75mg/m2DTIC</=500mgCTX=1000mg(60-90%)Ara-C250~1000mgBCNU<200mgCCNU<60mgADM>/=75mgtMTX>250mgPCZ高度DDP>/=75mg/m2DTIC>500mgCTX>1000mg(>90%)Ara-C>1000mgBCNU>/=200mgHN2

CCNU>/=60mg化療致惡心嘔吐的主要因素抗癌藥的致吐性及劑量性別，女性多見嗜酒，酗酒者輕以往化療史，首程化療者易控制精神因素，焦慮擾郁者多見遲發性嘔吐化療后24小時以后發生，往往持續2~4天，高峰期大約在48~72小時，可能有20~93%出現。最常出現遲發性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。預期性嘔吐以往經歷過多個療程的化療，尤其有過嚴重嘔吐及。多由條件反射引起。條件刺激：光線、味道、聲音、護士的衣著顏色。可能有長期存在的現象(2年后仍可有50%病人持續)。發生率70~80%。化療腸細胞受損傷5－HT釋放肝門靜脈（5－HT3受體）迷走神經（5－HT3受體）

CTZ嘔吐中樞嘔吐外周中樞XX5-HT3受體拮抗劑的作用位點5-HT3受體拮抗劑藥名商品名

OndansetronZofranGranisetronKytrilTropisetronNovobanBatanoprideZacoprideAzasetronSerotoneRamosetronNaseaOndansetron與

Metoclopramide對急性嘔吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值DDP7341<0.001非DDP7454<0.001放療10070<0.001Kytril與Zofran比較KytrilZofran療效作用時間長作用時間短適用于預防和治療適用于預防劑量線性劑量非線性劑量反應關系反應關系一次劑量復雜/多次給藥適于所有患者選擇性高選擇性5-HT拮抗劑5-TH拮抗劑Kytril(凱特瑞)

對中度致吐化療止吐療效完全緩解無效Kytril(3mg)80%*6.2%*Zofran(8mg)69%*14.6%*Navoban(5mg)75%13.8%*N=130化療方案：中度致吐方案引自Jantumenetal.EurJCancer.1993:29A12:1669-72Kytril與Zofran比較Kytril3mg1/日與Zofran8mg3/日療效相當完全緩解率

Kytril39%-46%Zofran38%-40%N=309化療方案：中度致吐方案引自A.Nobel,etal.EurJCancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-885-HT-3受體拮抗劑藥代動力學參數(健康志愿者)參數ZofranKytrilNovobanCmax102-107ng/ml57-64.3ng/ml82ng/ml(劑量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(10mgiv)24.1-52.4ng/ml3.6ng/ml(8mgPO)(1mgPO)CL0.26-0.38L/h/kg0.44-0.79L/h/kg0.96L/h/kg(劑量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(主要代謝物)0.25-0.40L/h/kg0.41L/h/kg0.2L/h/kg(8mgPO)(1mgPO)(較少代謝物)T1/23.1-6.2小時6.2小時7-9小時(8mgPO)(1mgPO)(主要代謝物)5-HT3受體拮抗劑的藥代動力參數(癌癥患者)參數ZofranKytrilNovoban口服生物利用度56%

無報道52-66%蛋白結合率70-76%65%59-71%尿中排出原形藥物5%12%21-39%老人中CL下降是是否肝功不良CL下降是是是腎功不良CL下降無報道否是5-HT3受體拮抗劑的藥代動力學參數(癌癥患者)參數ZofranKytrilNovobanCL無報道0.38L/h/kg無報道(劑量)(40ug/kgiv)0.52L/h/kg(1mgbidpo)T1/2無報道9.0小時無報道(劑量)(40ug/kgiv)5-HT3受體拮抗劑對急性嘔吐和遲發性嘔吐的療效急性嘔吐遲發性嘔吐有效率(%)80~90<505-HT3受體拮抗劑對中-重度致嘔性化療止吐的療效5-HT3受體拮抗劑完全控制率(%)中度致嘔性重度致嘔性化療藥化療藥Zofran50~8946~58Kytril50~7646~70Novoban75+/-47~73Dolasetron44~8348~57止吐治療原則對輕、中度致吐藥和分段放療，單藥使用已足夠對重度致吐或TBI，需聯合使用止吐藥物聯合用藥時考慮不同作用方式的藥物選擇止吐藥物時應考慮病人的年齡及對此藥物的接受能力止吐藥物應在化、放療前合適時間預防性使用5-HT3受體拮抗劑對遲發性嘔吐(DV)也有效，DV對病人影響較小，不需專門考慮造血細胞集落刺激因子(CSFS)CSFS生物學功能及藥理作用造血系統中細胞成熟、分化的重要調控因子作用于造血細胞的糖蛋白，與特殊的細胞表面受體結合，刺激細胞增殖、促進其分化終未細胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預防和治療中性粒細胞的減少G-CSF、GM-CSF作用特異性的作用于粒細胞巨噬細胞的前驅細胞(CFU-GM)促進其增殖分化，增加中性粒細胞的數量作用于成熟的中性粒細胞，促進其從骨髓向外周釋放增強中性粒細胞的游走、吞噬和殺菌功能GM-CSF還有增強嗜酸性粒細胞的吞噬能力G-CSF、GM-CSF臨床應用預防常規劑量化療所致的中性粒細胞減少為一級預防，對于初次化療者不應作為常規給藥。經歷過化療而致的發熱中性粒細胞減少為了不減少化療藥物的劑量及延期化療預防性的應用為二級預防。治療常規劑量化療所致的中性粒細胞減少，尤其合并發熱者可減少嚴重感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭的并發癥G-CSF、GM-CSF的臨床應用增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時間提高劑量強度。骨髓(外周血細胞)移植，移植后骨髓造血功能的恢復，移植前的動員。髓性惡性腫瘤的輔助治療，急性髓性白血病的誘導治療后及MDS但不宜長期使用。G-CSF、GM-CSF不良反應骨痛發生率15~39%，與劑量相關。發熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。罕見副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過敏、毛細血管滲漏綜合癥、呼吸困難。G-CSF、GM-CSF的用法推薦劑量：2.5~5g/kg/d皮下或靜脈注射用藥時間：化療結策后24~72小時開始應用，持續用致中性粒細胞最低點過后計數>10x109為止。

G-CSF、GM-CSF不能與化放療同時應用。CSFS的臨床研究以腫瘤療效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫療費用為目的。惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經母細胞瘤的相關研究。GM-CSF調節免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、促進創傷愈合的相關研究。氨磷訂(Amifostine，Ethyol)Ethyol作用機制

AKP活化EthyolWR1605

脫磷酸化基團(含游離巰基)WR1605清除氧自由基、修復損傷的分子，并可與烷化劑、鉑類的活性基團結合保護正常組織。腫瘤組織PH低，AKP含量少活性低。游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺、心臟的濃度可達到腫瘤組織的100倍。Ethyol的臨床應用減輕大劑量、多療程DDP化療行所致的腎毒性為本藥注冊的適應癥。減輕血液學毒性尚有待證實。減輕神經毒性和耳毒性，目前的臨床資料尚不支持用于預防DDP和紫杉類藥物的神經毒性和耳毒性。Ethyol的不良反應低血壓惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口腔金屬味偶有過敏、低血鈣Ethyol用法劑量：910mg/m2+NS用法：患者臥床化療前30分鐘靜脈滴注15分鐘，每3~5分鐘量一次血壓，如出現明顯血壓下降需暫停輸注。

雙膦酸鹽晚期惡性腫瘤骨轉移發生率乳腺癌65-75%前列腺癌65-75%甲狀腺癌60%宮頸癌50%膀胱癌42%肺癌30-40%腎癌20-25%骨轉移類型溶骨性骨轉移：破骨細胞的骨吸收，表現為溶骨性病變，除原發的MM外，多為實體瘤的腺癌轉移而來成骨性骨轉移：破骨細胞通過破壞骨表面準備位點為成骨細胞提供構建腫瘤的基礎混合性骨轉移骨轉移疼痛腫瘤相關因子釋放破骨細胞活性溶骨性骨質破壞疼痛介質：前列腺素、乳酸、白介素II

TNF腫瘤侵犯骨膜、周圍神經、軟組織骨轉移的并發癥頑固性疼痛功能障礙病理性骨折脊髓壓迫高鈣血癥雙膦酸鹽藥理作用

OHOH雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類似物，以

(C)一個碳原子取代中間的氧原子使O=P-O-P=O其能抵抗水解，一條側鏈的部分

羥基可使鈣離子晶體和骨質無機

OHOH監高度親和，另一側鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力焦磷酸鹽不同雙膦酸鹽的藥理作用雙膦酸鹽與骨有高度親合力

優先轉運骨形成或吸收加速部位

沉積骨表面

破骨細胞攝取抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞雙膦酸鹽的藥理作用吸附在骨小梁表面抑制破骨細胞前體轉化為成熟破骨細胞破骨細胞活性不同類型的雙膦酸鹽通用名專用名相對強度目前狀況EtidronateDidronel1FDA-O(PO)ClodronateBonefos10FDA-HC(氯膦酸鈉)(骨膦)已完成III期臨床研究TiludronateSkelid10FDA-OPamidronateAredia100FDA-B&MM(IV(帕米膦酸鈉)(阿可達)FDA-HC(IV)AlcdronateFosamax1000FDA-O(PO)(阿倫膦酸鈉)(固邦)IbandronateBondronat10000已完成III期臨床研究(邦助力)Zolcdronate(擇泰)100000已完成III朝臨床研究帕米膦酸鈉在乳腺癌骨轉移病人隨機臨床研究(n=382)結果帕米膦酸鈉安慰劑P值90mgiv1/月x12出現第一次并發癥中位時間13.1月7.0月0.005發生并發癥患者比例43%56%0.008疼痛程度改變0.046體力狀態評分0.027引自NEnglJMed,1996,335:1785-1791雙膦酸鹽在預防乳腺癌骨轉移隨機、雙盲、安慰劑臨床研究作者藥物病例數結果P值Kanis骨膦133骨M病例數少于對照組(15/19)無差異VanHoltcn-帕米膦酸124第一次影像學出現Vcrzantvoort二鈉骨M的時間和轉移數目，二組無明顯差異雙膦酸鹽類藥物臨床應用對總生存沒有影響，可減少由于骨轉移引起的并發癥

(病理性骨折、骨折所致脊髓壓迫、疼痛、高鈣血癥)有骨ECT異常，而無影像學確診骨破壞，無疼痛者不推薦應用；對僅有骨外其它器官轉移者不應使用輔助治療研究結果很不一致，不推薦使用可用于MM治療尚不能代替目前癌痛的標準治療，三階梯止痛和局部放療雙膦酸鹽的研究方向明確開始治療和停止治療的臨床指征用藥療程明確作為輔助治療在預防骨轉移中的作用與其它方法綜合治療骨轉移的應用帕米膦酸鈉臨床研究

(Hortobbagyl)382例晚期溶骨性骨轉移乳腺癌帕米膦酸鈉安慰劑P值首次出現骨M并發癥中位時間90mgiv1/月x1213.1m7.0m0.00590mgiv1月x2413.9m7.0m<0.001骨M并發癥比例43%56%0.008疼痛程度改善

0.046體力狀況評分改善

0.027口服氯磷酸鈉臨床研究

(Patterson)氯磷酸鈉安慰劑P值(1600mgpo)高鈣血癥2852<0.01椎體骨折84124<0.025椎體變形168252<0.001各種晚期腫瘤骨轉移病人隨機雙盲安慰劑對照雙膦酸鹽的不良反應體溫升高，流感樣癥狀一過性疼痛，一過性肌病、關節病胃腸道反應腎功損害注射局部疼痛

美斯鈉

(Mesna)Mesna藥理作用尿路保護劑預防IFO、CTX的出血性膀胱炎

血漿中氧化

MesnaDimesnaMesna、Dimesna具有很強的親水性，尿路中濃度高游離

Mesna磺酸基團結合結合丙烯醛4-羥基-Oxazaphophorine代謝物磷酸異惡唑代謝物的解毒劑Mesna臨床應用不影響IFO、CTX的療效與IFO聯合應用：分別在IFO用藥的0,4,8小時靜脈推注IFO劑量的20%。若IFO持續輸注，IFO前靜推20%，余40%持續輸注到IFO結束12~24小時間與HD-CTX(1.0~3.0g/m2)聯合應用：Mesna總劑量為CTX的40%，分別在CTX前、后3,6,9小時靜脈推注既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受過放療患者

白介素-11(rhIL-11)血小扳生長因子促血小扳生長素(TPO)干細胞因子(c-kit片段)白細胞介素1,3,6,11GM-CSFIL-11生物學特性由原始骨髓基質細胞系產生刺激原始造血干細胞生長促進巨噬細胞前體細胞的分化成熟緩解骨髓抑制血小板減少，促進血小板計數恢復1997年美國FDA批準上市，商品名：NemegarhIL-11臨床研究93例第1周期化療需輸注Pt者隨機分3組

rhIL-1150g/kg、25g/kg、安慰劑

50g/kg組需再次輸注血小板為9/17，安慰劑組高達27/28(p<0.05)rhIL-11臨床研究

(77例乳腺癌)

rhIL-11安慰劑P值Pt輸注13/40(32.5%)22/37(59%)0.03一線化療27%41%再次化療36%87.5%Pt恢復至>5萬/mm2MT9.3天13.0天0.01化療方案：CTX3200mg/m2，ADM75mg/m2全部用G-CSF支持rhIL-11不良反應水鈉潴留：周圍水腫、嚴重可有胸水、腹水、心包積液，水鈉潴留可致血紅蛋白、血色素不降心血管：心率不齊、心動過速、房顫注射局部：紅腫、疼痛其它：乏力、皮疹、厭食、過敏rhIL-11用法劑量：25~50g/kg/d用藥時間：化療后6~24小時，皮下注射、每曰1次，直到Pt最低點過后達100000/mm3Pt監測：停藥后7~14天Pt仍可上升醛氫葉酸鈣(CF)CF臨床應用與5-FU合用提高療效：胃癌、結直腸癌RR可提高5~10%HD-MTX解救治療：預防HD-MTX引起的嚴重不良反應(骨髓抑制、嚴重的粘膜炎、腎功能衰竭、消化道反應、肝功能損害。CF對5