藥物劑型與制劑設計詳解演示文稿當前1頁，總共48頁。（優選）藥物劑型與制劑設計當前2頁，總共48頁。3第一節制劑開發立題當前3頁，總共48頁。Complex&CrossFunctionalProcess復雜與多種學科交叉應用的過程Time&resourceintensive耗費大量的時間與資源4一、概述NCE：8-12years,US$600-800millions.

8-12年,6-8億美元當前4頁，總共48頁。5（一）新藥開發過程當前5頁，總共48頁。6（二）制劑開發過程當前6頁，總共48頁。1、臨床需要2、可行性3、科學性4、創新性5、效益性7（三）選題原則-五性Patient-centered當前7頁，總共48頁。1、研制新化學藥物的制劑2、對原有劑型進行改革3、開發緩釋、控釋制劑4、研究新型給藥系統5、有限仿制-專利到期或回避專利6、中藥制劑8（四）選題途徑當前8頁，總共48頁。1、臨床需求調查2、文獻調研3、專利狀態評價4、市場情報9（五）調研當前9頁，總共48頁。10第二節劑型設計基礎當前10頁，總共48頁。1、口腔及消化道2、腔道3、血管組織4、呼吸道5、皮膚11一、給藥途徑與劑型確定當前11頁，總共48頁。1、臨床治療的要求，發揮藥物治療效果2、選擇合適給藥途徑3、藥物的安全性及生物學特性12劑型影響因素當前12頁，總共48頁。產品目標特征(TargetProductProfile,TPP)1、安全性（safety）2、有效性（effectiveness）3、可控性（controllability）4、穩定性（stability）5、依從性（compliance）此外，還應考慮降低成本，簡化制備工藝13二、劑型設計的目標特征-五性當前13頁，總共48頁。三、藥物劑型設計應考慮的因素藥物三相：藥物從給藥到產生療效需要經過三相：過程分類藥劑相(Pharmaceuticalphase)藥物動力相(pharmacokineticphase)藥效相（pharmacodinemicphase)發生的過程給藥和藥物釋放吸收、分布、消除藥物-受體在靶組織的相互作用研究目的優化處方和給藥途徑改變藥物的ADME優化生物利用度優化所需的生物效應（療效和副作用）14當前14頁，總共48頁。15劑型中藥物吸收過程當前15頁，總共48頁。藥物必須從用藥部位進入血液循環，才能吸收胃腸道給藥：口服、舌下給藥、直腸給藥首關消除：指藥物經過腸粘膜及肝臟時被部分滅活，使進入體循環的藥量減少的現象。舌下給藥和直腸給藥無首關消除。注射給藥：iv、im、sc、ia呼吸道給藥：氣霧劑，吸入劑經皮給藥：脂溶性藥物16常用的給藥途徑：消化道給藥四、處方設計：給藥途徑當前16頁，總共48頁。（一）口服液體劑型1、溶液制劑2、混懸劑3、乳劑（二）口服固體劑型1、散劑與顆粒劑2、膠囊劑3、片劑17當前17頁，總共48頁。（三）直腸給藥劑型1、灌腸劑2、栓劑（四）肺部吸入劑型（五）注射劑型1、靜脈注射2、肌內、皮下注射給藥18當前18頁，總共48頁。19第三節劑型與處方設計當前19頁，總共48頁。20制劑開發程序當前20頁，總共48頁。方便(Convenience)劑量準確改善生物利用度改進依從性（口感、氣味等）降低副作用控制釋放速度21一、處方研究的目的當前21頁，總共48頁。1、根據臨床需要設計2、根據藥物性質設計3、根據生產工藝設計22二、劑型設計當前22頁，總共48頁。制劑“三要素(threecomponents)”：API：特性和缺陷輔料：性質和局限性制造工藝：優點和缺點理化性質：結構、晶型、熔點、溶解度、分配系數、酸堿度、成鹽、穩定性藥劑學性質：粒子大小、結晶形狀、結晶度、純度、吸濕性、流動性、可壓性和與輔料的相容性藥效學：藥理作用特點、藥代動力學參數、毒理學臨床療效：臨床適應癥、給藥途徑、常見副作用23三、藥物劑型設計應考慮的因素當前23頁，總共48頁。24第四節處方前研究(Preformulation)當前24頁，總共48頁。25處方設計前工作流程圖當前25頁，總共48頁。①獲取新藥的相關理化常數；②測定藥物動力學參數；③測定與處方有關的物理性質；④測定新藥與普通輔料間的相互作用；26處方前工作主要任務當前26頁，總共48頁。這些工作可作為研究人員在處方設計生產開發中選擇最佳劑型工藝質量控制的依據達到藥物制劑的安全性、有效性、穩定性和可控性

27當前27頁，總共48頁。（一）光盤檢索1、IPA（國際藥學文摘）2、中國科技期刊光盤數據庫（二）網絡檢索1、Rxlist-theInternetDrugIndex()(1)藥物數據檢索(2)Top2002、虛擬藥學圖書館:28一、文獻檢索當前28頁，總共48頁。（三）搜索引擎1、Infoseek:2、谷歌:3、醫學資源搜索器(1)MedicalMatrix:(2)HealthAtoZ:4、藥學文摘資料29當前29頁，總共48頁。特征研究(DSC,TGA,X-ray,hygroscopicity)粒徑評價:在難溶性藥物，同時粒度影響藥物的溶出或釋放的條件下需要考察原料藥的粒度溶解性測量：溶液和固態穩定性可能的溶劑化物，水化物和多晶型相容性（compatibility）：輔料與主藥輔料與輔料30二、藥物理化性質當前30頁，總共48頁。31當前31頁，總共48頁。pKa-pH關系最適穩定性及最終藥品溶解性的要求粒徑影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度多晶性可以改變藥物的溶解性。不同晶型能夠互相轉變吸濕性吸潮可影響藥品的物理結構及穩定性分配系數藥品的相對親水親脂性。親脂性好的藥物從藥品中溶解和溶出性質差相容性輔料與藥物相容性,輔料-輔料相容性及其對藥品穩定性影響pH-穩定性關系介質pH值通常會影響溶液的穩定性；此外，由于胃和腸中pH不同，穩定性有助于藥品儲存和給藥時降解32當前32頁，總共48頁。33生物藥劑學分類系統(BCS）Ref.1.FDA,Guidanceforindustry.Extendedreleaseoraldosageform:development,evaluation,andapplicationofinvitro/invivocorrelations.2.FDA,Guidanceforindustry,Waiverofinvivobioavailabilityandbioequivalencestudiesforimmediatereleasesolidoraldosageformsbasedonabiopharmaceuticsclassificationsystem.CDER/FDA,August20003.Amidon,GL.,et.al.,Atheoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification:Thecorrectionofin-vitrodrugproductdissolutionandinvivobioavaliability.Pharm.Res.12:413-420,1995

當前33頁，總共48頁。生物利用度限制類別溶解度滲透性制劑要求說明藥物示例BCSI高高藥物迅速溶解并且易于吸收對速釋藥物不存在生物利用度問題維拉帕米茶堿咖啡因美托洛爾BCSII低高藥物的溶解受到限制，但是能很好吸收生物利用度受到劑型和釋藥速度限制萘普生硝苯地平酮基布洛芬酮康唑尼卡地平灰黃霉素卡馬西平尼索地平BCSIII高低藥物的滲透受到限制如果藥物在吸收相不溶解或釋放則生物利用度不完全-甲基多巴雷尼替丁阿昔洛韋恩拉普利安替洛爾BCSIV低低難于形成藥品來提供穩定的生物利用度需要考慮其他給藥途徑，或采用特殊制劑手段夫塞米氯噻嗪34生物利用度受到下列因素限制：水中溶解度/胃腸道方式當前34頁，總共48頁。分子量(MW)>500計算的辛醇/水分配系數(cLogP)>5氫鍵供體數>5氫鍵接受體數

>10吸收差Ref.

1.Lipinskietal.Experimentalandcomputationalapproachestoestimatesolubilityandpermeabilityindrugdiscoveryanddevelopmentsettings.AdvDrugDelivRev.1997,23:3252.Waterbeemdetal.RelationsofMolecularPropertieswithDrugDisposition:ThecasesofGastrointestinlAbsorptionandBrainPenetration.In.PharmacokineticOptimizationinDrugResearchTest,B.;Waterbeemd,H.v.d.;Folkers,G.;Guy,R.;Eds.VerlagHelveticaChimicaActaandWileyVCH:OchsenfurtHohestadt200135LipinskyRule-of-5當前35頁，總共48頁。在pH1~7范圍內，溶解度（水、0.9%氯化鈉、0.1mol/L鹽酸、pH7.4的磷酸鹽緩沖液等）<1%可能出現吸收問題特性(intrinsic)溶出速率>1mg/cm2·min，吸收一般不受限（分子或部分離子型藥物才能吸收）溶解度-pH：口服藥物必須考慮到胃腸道pH環境，可以估計藥物在胃或小腸溶解的程度-加入酸性或堿性輔料有助于增加藥物溶解度穩定性-pH-藥物吸收關系（藥物降解速度-pH作圖）：藥物在酸堿作用下，藥物在胃腸道中可能也會分解36(一)溶解度（不同溶劑中）藥物在酸堿作用下，藥物在胃腸道中可能也會分解。例如，紅霉素穩定性具有pH依賴性。在酸性介質中，胃內降解很快，在中性或堿性狀態下就相對穩定。因此，紅霉素是腸溶包衣。按此思路制備水溶性更差的紅霉素鹽，使其在胃中更加穩定。當前36頁，總共48頁。粒徑減小增大藥物有效表面積-溶解速度加快粒徑分布：對水溶性低的藥物灰黃霉素、呋喃妥因和甾體藥物水溶性差研磨成粉增大表面積加入崩解劑加入表面活性劑-雙重作用增溶-少量（通常0.5-1%）降低溶出-形成膠束

37(二)粒徑大小和形狀-藥物吸收問題：表面活性劑使抑菌劑活性升高？降低？

形成膠束，減少與微生物的接觸降低。原因？當前37頁，總共48頁。藥物進入體內，要穿過細胞膜，尤其治療腦部疾病的藥物還要克服血腦屏障。細胞膜具有脂質和蛋白質性質，因此藥物通過細胞膜的難易與藥物親脂性有關。即與藥物的油/水分配系數有關在恒溫恒壓下，若一種物質溶解在兩種共存而又互不相溶的溶劑中，而溶質在兩種溶劑中分子大小相同且濃度不大，達到平衡時，該物質在兩種溶劑中的濃度比值為一常數，稱為分配系數（P）

P=油相中藥物濃度/水相中藥物濃度

處方設計中多選正辛醇(其溶解度參數=21.07J/cm3，與生物膜接近：脂質17.80±2.11J/cm3，整個膜21.07±0.82J/cm3)☆（P，親水親油特征值）→1（最易透過生物膜吸收）測定方法：用一定量有機溶劑萃取飽和水溶液的藥物后測定有機相中的藥物量，計算（P=油中藥量/水中藥量）由于不同文獻中采用的有機相及測定方法可能不同，對分配系數的數值影響較大，應科學分析、對待38(三)分配系數（PartitionCoefficient,P）當前38頁，總共48頁。藥物的特性參數，有關其純度，且對某些劑型和制劑的設計具有指導意義（如透皮制劑、低熔點物質的制備工藝等）對一般（有機）藥物而言：若mp↑，溶解性↓，但有利于藥物的加工和穩定性若mp↓，溶解性和透過性↑，加工和穩定性↓39(四)熔點-吸收當前39頁，總共48頁。晶格內分子排列形式不同：同一物質具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數溶解或熔融后即消失（晶格結構破壞）晶癖（或晶形）：外觀形態（針狀、層狀、棱狀、塊狀、棒狀等）

-與多晶型不同：分子不能均勻到達不同結晶面。正方體晶核-正方體、片狀、針狀

-對藥效影響較小。

-對混懸型注射劑痛針性影響較大：針狀較板狀難通過（盡量避免針狀）40(五)多晶型（polymorphism）當前40頁，總共48頁。晶格能差異→熔點、溶解度及溶出速率、穩定性、有效性變化

西米替丁不同晶型理化性質41多晶型藥物的理化性質當前41頁，總共48頁。1）藥物用不同溶劑溶解→結晶（溫度、濃度有影響）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加熱熔融后，控制冷卻速度如：可可豆脂有4種晶型，栓劑制備時應特別注意3）加入晶種只有那些在室溫下能穩定存在的晶型具有臨床使用意義。為什么藥物合成追求穩定晶型，而藥劑制劑卻常追求高能態晶型？42

制備多晶型的常用方法亞穩形具有較大能量，粒子間結合強度小，抗張強度不及穩定性當前42頁，總共48頁。43無味氯霉素多晶型轉換示意圖當前43頁，總共48頁。多晶型對藥物制劑可能產生一系列問題，可能導致藥物制劑的外觀、穩定性、有效性等發生改變。如：

a）軟膏劑中的結晶的變化和形成

b）混懸劑結晶的長大和轉型

c）溶液劑中穩定態結晶的沉淀析出

d）固體制備工藝、條件可影響藥物晶型的改變（研磨、干燥溫度、濕法制粒的溶劑等）▼無味氯霉素濕顆粒在80℃以上干燥形成無效型（A型）▼胰島素鋅混懸劑（含無定型和穩定型結晶）→速效和長效▼氟氫潑尼松植入劑穩態型吸收速率較低（改變作用速度）▼無定型青霉素G穩定