第一章緒論

第一節藥劑學的概念及重要性

一﹑藥劑學概念藥物劑型（dosageform）:適合于臨床應用的最佳給藥形式。制劑的含義：1.以劑型制成的具體藥品；2.制劑的研制過程。藥劑學:是研究藥物制劑、劑型的科學，包括：基本理論（緩控釋、透皮理論等）生產技術（處方設計、制備工藝等）質量控制（“制備”與“檢測”的關系）合理使用（劑型和制劑的選擇等）因此，藥劑學知識貫穿整個藥品研發、生產、銷售、監控、使用等領域→藥學的主干課程當前1頁，總共409頁。二．藥劑學在藥物研究中的地位藥物的體內過程：

吸收分布（與靶部位結合）代謝消除改善藥物療效:對藥物自身進行結構改造（藥化）選擇合理的劑型、給藥途徑，增添輔助分子和載體材料（藥劑）如何使藥物更好地發揮療效，就是藥劑學研究的內容。

當前2頁，總共409頁。綜合和應用，是藥劑學最重要的外在特征。

藥學基礎研究藥物學藥劑學臨床醫學工業化大生產

當前3頁，總共409頁。第二節藥物劑型與DDS藥物劑型系指將藥物加工制成適合于患者需要的給藥形式，簡稱劑型。

一劑型的分類1按形態分類：液體劑型，半固體劑型，固體劑型，氣體劑型2按分散系統分類：溶液型，膠體溶液型，乳劑型，混懸型，氣體分散型，微粒分散型，固體分散型當前4頁，總共409頁。3按給藥途徑分類：經胃腸道給藥劑型：溶液劑，乳劑，混懸劑，散劑，顆粒劑，膠囊劑，片劑等。非經胃腸道給藥劑型：注射給藥：靜脈注射，肌內注射，皮下注射，皮內注射，穴位注射等。呼吸道給藥：噴霧劑，氣霧劑，粉霧劑皮膚給藥：洗劑，搽劑，軟膏劑，貼劑等。粘膜給藥：滴眼劑，滴鼻劑，含漱劑，眼用軟膏，舌下片劑等。腔道給藥：如軟膏劑，栓劑，氣霧劑等，用于直腸，尿道，耳道，鼻腔等。當前5頁，總共409頁。二劑型的重要性1劑型可改變藥物作用的性質2劑型能調節藥物作用速度3改變劑型可降低毒副作用4某些劑型有靶向作用5劑型可直接影響藥效當前6頁，總共409頁。三藥物傳遞系統（DDS）

劑型發展的初期只是為了適應給藥途徑而設計的形態，隨著新劑型新技術的發展，人們對藥物制劑的理解和認識有了質的飛躍，藥物制劑不再僅僅是一個具有一定劑型的藥物“配方”(Formulation)，而是一個輸送和傳遞藥物的“裝置”(Device)。當前7頁，總共409頁。藥物傳遞系統（drugdeliverysystem,DDS）的概念出現在70年代初，80年代開始成為制劑研究的熱門話題。DDS的研究目的是以適宜的劑型和給藥方式，用最小的劑量達到最好的治療效果。當前8頁，總共409頁。第三節藥劑學的分支學科一工業藥劑學（Industrialpharmaceutics）是研究制劑工業生產的基本理論、工藝技術、生產設備和質量控制的科學，是藥劑學的核心學科。二物理藥劑學（Physicalpharmaceutics）是應用物理化學的基本原理和手段研究藥學有關劑型性質的科學，是藥劑學體系的理論基礎。三藥用高分子材料學（Polymersinpharmaceutics）主要介紹各種藥用的高分子材料。四生物藥劑學（Biopharmaceutics）是研究藥物在體內的吸收，分布，代謝與的機制及其過程，闡明藥物，劑型，生物因素與藥效之間關系的科學。于60年代迅速發展成一門獨立學科，是藥劑學的重要基礎學科。當前9頁，總共409頁。五藥物動力學（Pharmacokinetics）是采用數學的方法研究藥物體內過程動態規律的一門學科。自70年代發展為一門獨立學科后發展十分迅速，對指導制劑設計，劑型改革，安全合理用藥等提供了量化控制指標。六臨床藥學（臨床藥劑學）（Clitnicalpharmaceutics）是以患者為對象研究安全，有效合理用藥的科學。其出現使藥劑工作者直接參與對患者的治療活動，符合醫藥結合的時代要求。國外大醫院普遍開展臨床藥學，使“醫護”為主的醫療方式轉變為“醫藥護”共同進行治療的方式。七醫藥情報學（druginformatics）收集和評價龐大的與醫藥品相關的情報，以各種情報為依據探究藥物治療的依據，謀求醫藥品的最適宜治療方案。當前10頁，總共409頁。第四節藥劑學的研究內容及進展世界藥劑學的研究進展：20世紀50年代物理藥劑學時代（體外論證）20世紀60-70年代生物藥劑學時代（體內評價）20世紀80年代臨床藥學時代（臨床質量評定）20世紀90年代-21世紀DDS時代（系統工程制品）“三小”（劑量、毒、副作用）“三效”（速效、高效、長效）“三定”（定量、定時、定位）當前11頁，總共409頁。二藥劑學的研究內容：1﹑藥劑學基本理論研究如動力學，流變學，分散體系理論，高分子化學，界面化學等。2﹑新劑型及新制劑的開發研究2.1常規藥物劑型及制劑2.2藥物傳遞系統藥物傳遞系統是現代科學技術進步的結晶，在臨床治療中正在發揮重要作用。緩釋及控釋系統、靶向給藥系統是發展的主流。2.2.1緩釋和控制系統當前12頁，總共409頁。2.2.2靶向給藥系統的研究靶向給藥系統(TDDS)是本世紀后期醫藥學領域的一個熱門課題，取得了可喜的成果，如脂質體，納米囊，納米粒，磁導向制劑，熱敏感制劑，PH敏感制劑。3﹑中藥制劑的研究4﹑生物技術藥物制劑的研究和開發5﹑藥用新輔料的研究開發6﹑研究開發制劑的新機械和新設備7﹑醫藥新技術的研究開發當前13頁，總共409頁。第五節藥典與藥品標準簡介（自學）一藥典1概述藥典（Parmacopoeia)是一個國家記載藥品標準，規格的法典，一般由國家藥典委員會組織編纂，出版，并由政府頒布執行，具有法律約束力。藥典收載的品種是那些療效確切，副作用小，質量穩定的常用藥品及其制劑，并明確規定了各種劑型的有關標準，檢查方法等。一個國家的藥典反映了這個國家的藥品生產，醫療和科學技術的水平。由于醫藥科技水平的不斷提高，新的藥物和制劑不斷被開發出來，對藥物和制劑的質量要求也更加嚴格，所以藥品的檢驗方法也在不斷更新，因此，各國的藥典經常要修訂。如中國，美國，日本的藥典每五年要修訂一次。當前14頁，總共409頁。2中華人民共和國藥典簡稱《中國藥典》1953年頒布了第一部《中國藥典》。目前正在實施的是2005年版。分一，二部，一部專門收載中藥，二部收載化學藥品，抗生素，生物制品及其制劑。3國外藥典世界上有40個國家編制了藥典，另外還有3種區域藥典和WHO裝置編制的《國際藥典》。如美國藥典簡稱UP，英國藥典簡稱BP，日本藥局方簡稱JP，國際藥典簡稱Ph.Int。當前15頁，總共409頁。二藥品標準藥品標準是國家對藥品的質量，規格和檢驗方法所作的技術規定，使保證藥品質量，進行藥品生產，經營，使用，管理及監督檢驗的法定依據。藥品的國家標準是指《中華人民共和國藥典》和國家食品藥品監督管理局頒布的藥品標準。三處方藥與非處方藥1處方系指醫療和生產部門用于藥劑調制的一種書面文件。法定處方：國家藥品標準收載的處方。具有法律約束力。醫師處方：一是對個別病人用藥的書面文件。2處方藥與非處方藥處方藥（prescriptiondrug）非處方藥(nonprescriptiondrug)：OTC已成為全球通用的非處方藥的簡稱。當前16頁，總共409頁。[計劃學時]2學時[基本內容]1藥劑學的概念與任務。2藥劑學的分支學科。3藥物劑型與DDS。4藥劑學的沿革與發展。5藥典、GMP、GLP與GCP、處方藥與非處方藥。[基本要求]1掌握藥物劑型的概念、重要性及分類方法。2熟悉藥典在藥劑中的重要作用，GMP、GLP與GCP在生產與研究中的意義。3了解藥劑學的目的、意義、沿革與發展；藥劑學的分支學科。當前17頁，總共409頁。第二章液體制劑第一節概述一、定義液體制劑系指藥物分散在適宜的分散介質中制成的液體形態的制劑。其中：藥物：氣、液、固分散方法：溶解、

混懸、乳化

當前18頁，總共409頁。二、特點(1)藥物的分散度大，接觸面積大，吸收快，能迅速發揮療效。(2)給藥途徑廣泛，可用于內服，也可用于皮膚、粘膜和腔道給藥。(3)便于分取劑量，服用方便。(4)減少某些藥物的刺激性。

化學穩定性差，攜帶、運輸、貯存不便

當前19頁，總共409頁。三．質量要求(1)溶液型液體制劑應澄明，乳濁液型或混懸液型制劑應保證其分散相粒子小而均勻，振搖時可均勻分散。(2)濃度準確、穩定、久貯不變。(3)分散介質最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。(4)制劑應適口、無刺激性。(5)制劑應具有一定的防腐能力。(6)包裝容器大小適宜，便于病人服用。

當前20頁，總共409頁。三、分類（一）按分散系統分類（二）按給藥途徑分類當前21頁，總共409頁。第二節液體制劑的溶劑和附加劑

一、液體制劑常用溶劑：影響藥物溶解度的因素：藥物的極性與溶劑的極性相似相溶；溫度；藥物晶型、粒子大小。

（一）極性溶劑1、水：配制水性液體制劑時應使用蒸餾水或精制水，水性液體制劑需加入防腐劑，且不宜久存。2、甘油：可內服或外用，外用有保濕作用，還可用于注射，含30%以上有防腐作用。3、二甲基亞砜（DMSO）：外用，溶解范圍廣，有“萬能溶劑”之稱，可促進藥物在皮膚和粘膜上的滲透作用，但對皮膚有輕度刺激性。當前22頁，總共409頁。（二）半極性溶劑1、乙醇：常用溶劑，20%以上有防腐作用，可注射給藥。沒有特殊說明時，乙醇指95%（V/V）乙醇。2、丙二醇：可作為內服及肌肉注射溶劑。3、PEG：常用PEG300~600，在洗劑中，具有一定保濕作用。包括液態、半固態、固態。液態用于注射劑，液體制劑中用于增粘、增稠、助懸。當前23頁，總共409頁。（三）非極性溶劑1、脂肪油：常用的非極性溶劑，如麻油、豆油、花生油、橄欖油、棉籽油等植物油。能溶解油溶性藥物，多外用，如洗劑、滴鼻劑、搽劑。易酸敗，與堿性藥物發生皂化反應。2、液體石蠟：可作口服制劑和搽劑的溶劑。3、乙酸乙酯：外用，常用作搽劑的溶劑。當前24頁，總共409頁。二、液體制劑的常用附加劑（一）增溶劑：難溶性藥物分散于水中加入表面活性劑，可增加難溶性藥物的溶解度，這種現象稱為增溶，加入的表面活性劑稱增溶劑，被增溶的物質稱為增溶質，每1g增溶劑能增溶藥物的克數稱增溶量。常用的增溶劑為聚山梨酯類（聚氧乙烯失水山梨醇酯），聚氧乙烯脂肪酸酯類。當前25頁，總共409頁。（二）助溶劑：難溶性藥物因加入第三種物質形成絡合物，復鹽或締合物而使溶解度增加，這第三種物質叫助溶劑。（三）潛溶劑：為了提高難溶生藥物的溶解度，常常使用兩種或多種混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑達到某一比例時，藥物的溶解度出現極大值，這種現象稱潛溶，這種溶劑稱潛溶劑。潛溶劑提高藥物溶解度的原因：①兩種溶劑間發生氫鍵締合；②改變了原來溶劑的介電常數。能與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。當前26頁，總共409頁。（四）防腐劑液體制劑，特別是以水為溶劑的液體制劑，易被微生物污染而發霉變質，嚴重影響制劑質量。藥典對此有相關規定。1、防腐措施：（1）防止污染；（2）液體制劑中添加防腐劑。2、常用的防腐劑(pH值為堿性不宜于細菌和真菌生存)尼泊金類：對羥基苯甲酸酯甲酯乙酯丙酯丁酯溶解度減小，抑菌作用增強。當前27頁，總共409頁。（2）苯甲酸與苯甲酸鈉：酸性溶液中抑菌效果較好。防發酵能力強，與尼泊金聯用對防止發霉和發酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。

（3）山梨酸及其鹽（K，Ca）：CH3—CH=CH—CH=CH—COOHPH=4時效果較好，與其他抗菌劑聯合使用產生協同作用。（4）苯扎溴銨：又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑，本品在酸性和堿性溶液中穩定。（5）醋酸氯已定：又稱醋酸洗必泰，廣譜殺菌劑。（6）其他：鄰苯基苯酚、桉油、桂皮油、薄荷油。當前28頁，總共409頁。（五）矯味劑1、甜味劑：天然：蔗糖、單糖漿、果汁糖漿、甘油、甘露醇、甜菊苷、山梨醇。合成：糖精鈉2、芳香劑：天然香料：植物中提取的芳香性揮發油，如薄荷水、桂皮水。人造香料：蘋果香精、香蕉香精。3、膠漿劑：具有粘稠緩和的性質，可干擾味蕾的味覺而能矯味。如阿拉伯膠，羧甲基纖維素鈉、瓊脂、明膠。4、泡騰劑：有機酸與碳酸氫鈉混合后，遇水產生大量CO2。當前29頁，總共409頁。（六）著色劑1、天然色素：植物性和礦物性色素，可做食品和內服制劑的著色劑。2、合成色素：價格低廉，大多數毒性比較大。（七）其他附加劑在液體制劑中為了增加穩定性，有時需要加入抗氧劑、PH調節劑、金屬離子絡合劑等。當前30頁，總共409頁。第三節低分子溶液劑

低分子溶液劑：系指小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。1、溶液劑：系指藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。如復方碘溶液。2、糖漿劑：系指含藥物或芳香物質的口服濃蔗糖水溶液。糖漿劑中的藥物可以是化學藥物也可以是藥材提取物。分類：（1）單糖漿：為蔗糖的近飽和水溶液，濃度為85%（g/ml）不含任何藥物，

當前31頁，總共409頁。除可供制備藥用糖漿的原料外，還可作為矯味劑和助懸劑。（2）矯味糖漿：為含芳香性物質或果汁的濃蔗糖水溶液，主要用作液體制劑的矯味劑。（3）藥物糖漿：為含藥物的濃蔗糖水溶液，具有一定治療作用，含糖量65%以上3、芳香水劑：芳香揮發性藥物（多半為揮發油）的飽和或近飽和水溶液。多數易分解、變質甚至霉變，不宜大量配制和久貯。濃芳香水劑：用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發油的溶液。當前32頁，總共409頁。4、甘油劑：系指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。主要用于口腔、耳鼻喉科疾病。5、酒劑：又名藥酒，系用白酒浸提藥材而制得的澄明液體制劑。6、酊劑：藥物用不同濃度的乙醇浸出（或溶解）而制成的澄明液體制劑。多供內服，少數供外用。7、醑劑：揮發性藥物的濃乙醇溶液，可內服或外用。當前33頁，總共409頁。第四節溶膠劑溶膠劑（sols）：系指固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均勻狀態液體分散體系。溶膠劑中分散的微細粒子（膠粒）大小在1~100nm之間，膠粒是多分子聚集體，有極大的分散度，但水化作用很弱，它們之間存在著物理界面，屬熱力學不穩定系統。當前34頁，總共409頁。溶膠雙電層結構的意義：1、ξ—電勢↑，膠粒電荷之間斥力↑，溶膠愈穩定。2、雙電層中的離了有水化作用，所以在膠粒周圍形成弱的水化膜，水化膜的存在使膠粒不易合并，增加溶膠的聚結穩定性。3、加入電解質，擴散層被壓縮變薄，把更多的反離子擠進滑動面內，使ξ—電勢↓，降至25mv以下時，溶膠產生聚結不穩定性。4、向溶膠劑中加入親水性高分子溶液，使溶膠劑具有親水膠體的性質而增加穩定性，這種膠體稱保護膠體。許多高分子化合物的一端吸附在同一個分散相粒子上，或是許多個高分子線團環繞在膠體粒子周圍，形成水化外殼，將分散相粒子完全包圍起來，對溶膠起到保護作用。當前35頁，總共409頁。第六節混懸劑

一、概述1、概念：系指將難溶性固體藥物以微粒狀態（0.5-10μm，有的達50μmμm以上）分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑。分散介質可以為水、植物油。

2、制備混懸劑的條件①在給定體積液體中不能全溶；②兩種溶液混合時溶解度降低而析出固體藥物時；③使藥物產生緩釋作用。但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不應制成混懸劑使用。當前36頁，總共409頁。3、質量要求化學性質穩定；混懸劑中微粒大小合乎要求；粒子的沉降速度應很慢，沉降后不應有結塊現象；輕搖后應迅速重新分散；粘度適宜；外用混懸劑應容易涂布。當前37頁，總共409頁。二、混懸劑的物理穩定性混懸劑主要存在物理穩定性問題，混懸劑中藥物微粒分散度大，微粒與分散介質之間存在著物理界面，使混懸微粒具有較高的表面自由能，混懸劑處于不穩定狀態。（一）混懸粒子的沉降速度服從Stokes定律（斯托克斯沉降定律）：V=2r2（ρ1-ρ2）g/9η其中：v—沉降速度r—微粒半徑ρ1、ρ2—分別的微粒和介質的密度η—分散介質的粘度當前38頁，總共409頁。由公式可見，為增加混懸劑的動力穩定性，可以：1、減小微粒半徑：藥物粉碎越細越好；2、增加分散介質粘度：加入高分子助懸劑，還可使（ρ1-ρ2）↓且可使微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。（二）微粒荷電與水化微粒荷電使微粒間產生排斥作用，加之有水化膜存在，阻止了微粒間的相互聚結，使混懸劑穩定。當前39頁，總共409頁。（三）絮凝與反絮凝若使微粒的表面自由能降低，只有降低微粒的總表面積，即微粒間要有一定的聚集。1、絮凝：向混懸劑中加入適當的電解質，使ξ–電勢降低到一定程度（20-25mv）后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩定狀態，這個過程稱絮凝，加入的電解質稱為絮凝劑。2、反絮凝：向絮凝狀態的混懸劑中加入電解質，使絮凝狀態變為非絮凝狀態，這一過程稱為反絮凝。加入的電解質稱為反絮凝劑。3、常用的絮凝劑與反絮凝劑：枸椽酸鹽、枸椽酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等，多用鈉鹽。同一種電解質因用量不同，在混懸劑中可以做絮凝劑或反絮凝劑。當前40頁，總共409頁。4、DLVO理論微粒之間相互作用的總位能：VT=VA+VR其中：VT—總位能VA—吸引位能VR—電排斥位能（四）結晶增長與轉型1、結晶增長2、結晶的轉型使用亞穩定型藥物放置穩定型藥物，改變藥物微粒的沉降或結塊，也改變生物利用度。措施：粒度應盡可能均勻粒度分布范圍盡量窄；選用較穩定的亞穩定型或穩定型；盡量避免用研磨法減小粒徑。當前41頁，總共409頁。（五）分散相的濃度和溫度濃度↑，穩定性↓；溫度：改變藥物溶解度和溶解速度、沉降速度﹑絮凝速度。三、混懸劑的穩定劑為了增加混懸劑的物理穩定性，在制備時需加入能使混懸劑穩定的附加劑稱為穩定劑。（一）助懸劑：系指能增加分散介質的粘度、降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。1、作用：①增加分散介質的粘度，穩定性↓；②增加了粒子親水性，防止結晶轉型。當前42頁，總共409頁。2、分類：①低分子助懸劑：甘油（外用）、糖漿劑（內服）②高分子助懸劑：天然高分子助懸劑：樹膠類（阿拉伯膠、西黃蓍膠），植物多糖類（海藻酸鈉、瓊脂）。合成、半合成高分子助懸劑：纖維素類（MC、CMC·Na、HPC、HPMC）卡波普、PVP、葡聚糖、丙烯酸鈉。硅酸鹽類：硅皂土（外用）、硅酸鋁、硅酸鎂鋁（內服﹑外用）。容易水化，吸水膨脹形成高粘度的凝膠。觸變膠：凝膠溶膠，2%硬脂酸鋁溶于植物油中可形成典型的觸變膠。當前43頁，總共409頁。（二）潤濕劑：系指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑。1常用HLB值7-11之間的表面活性劑，降低接觸角和表面張力。如聚山梨酯類，聚氧乙烯脂肪醇醚類（R·O·(CH2OCH2)nH）、聚氧乙烯蓖麻油類（20個單位以上的氧乙烯與油醇縮合而成）、磷脂類（魚磷脂、卵磷脂）、泊洛沙姆（HO(C2H4O)a－(C3H6O)b－(C2H4O)aH）等。2溶劑類：乙醇、甘油（三）絮凝劑與反絮凝劑當前44頁，總共409頁。四﹑混懸劑的制備1分散法常用設備:乳缽,乳勻機,膠體磨等

親水性藥物：干研加液研磨加入剩余液體質硬或貴重藥物：水飛法疏水性藥物：與潤濕劑研磨加液研磨加入剩余液體當前45頁，總共409頁。舉例:復方硫磺洗劑(compoundsulphurlotion)

【處方】沉降硫磺30g(主藥一)

硫酸鋅30g(主藥二)

樟腦醑250ml(主藥三)

甘油100ml(潤濕劑)

羧甲基纖維素鈉5g(助懸劑)

蒸餾水(aquar)適量加至1000ml(溶劑)

【制法】取沉降硫磺置乳缽中,加入甘油研磨成細膩糊狀;硫酸鋅溶于200ml水中;另將羧甲基纖維素鈉溶于200ml蒸餾水中,在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內研勻,移入量器中,慢慢加入硫酸鋅溶液,攪勻,在攪拌下以細流加入樟腦醑,加蒸餾水至全量,攪勻,即得.

【作用與用途】防腐藥及收斂藥,抑制皮脂溢出,殺菌,收斂.用于治療痤瘡,酒渣鼻,皮脂溢出過多,疥瘡等.【注釋】①沉降硫磺為強疏水性質輕藥物,甘油為潤濕劑,使硫磺能在水中均勻分散.

②羧甲基纖維素鈉為助懸劑,增加混懸劑穩定性.

③樟腦醑系10%樟腦乙醇液,加入時應急劇攪拌,以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒.

當前46頁，總共409頁。2凝聚法物理凝聚法微粒結晶法：藥物的熱過飽和溶液在攪拌下加入另一種冷溶劑中，使之快速結晶，得到沉淀物。藥物+適當溶劑→熱飽和溶液→另一種泠溶劑→析晶沉降物→混懸于分散介質中→即得;可得到10μm以下的微粒占80~90%的混懸液.舉例:醋酸可的松滴眼劑

醋酸可的松+氯仿→汽油→析晶沉降物→濾過,真空干燥→混懸于水中→即得.化學凝聚法：兩種或兩種以上的化合物反應生成難溶性藥物。舉例:磺胺噻唑+硝酸銀=磺胺噻唑銀的凝膠狀沉淀

當前47頁，總共409頁。五、混懸劑的質量評定（一）微粒大小的測定（微粒大小關系到質量、穩定性、藥效、生物利用度）：顯微鏡法、庫爾特計數法、濁度法、光散射法、漫反射法。（二）沉降體積比的測定沉降體積比：沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比。F=V/VO=H/HOV、Vo—沉降物，混懸劑的容積H、Ho—沉降面，混懸液的高度。F值越大，混懸劑愈穩定。F值在0~1之間。沉降曲線：以H/Ho為縱坐標，以沉降時間t為橫坐標。平和緩慢降低可認為處方設計優良。該方法可用于篩選混懸劑的處方或評價混懸劑中穩定劑的效果.

當前48頁，總共409頁。（三）絮凝度的測定絮凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數。β=F/F∞=（V/VO）/（V∞/VO）=V/V∞F—絮凝混懸劑的沉降容積比F∞—去絮凝混懸劑的沉降容積比β值表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數。β值愈大，絮凝效果越好。例如：F=0.75F∞=0.15β=5說明絮凝混懸劑沉降容積比是去絮凝混懸劑沉降容積比的5倍。當前49頁，總共409頁。（四）重新分散試驗：優良的混懸劑重新分散性好,能保證服用時的均勻性和分劑量的準確性.

試驗方法:將混懸劑置于帶塞的試管或量筒內,靜置沉降,然后用人工或機械的方法振搖,使沉降物重新分散.重新分散性好的混懸劑,所需振搖的次數少或振搖時間短.

優良的混懸劑經貯存后再振搖，沉降物應能很快分散。（五）ξ電位測定（用電泳法測定）：＜25mv絮凝狀態；50-60mv反絮凝狀態。常用的測定儀器有顯微電泳儀或ζ電位測定儀.（六）流變學測定旋轉粘度計測定混懸液的流動曲線,由流動曲線的形狀,確定混懸液的流動類型,以評價混懸液的流變學性質.

當前50頁，總共409頁。第七節乳劑一、概述1、概念：乳劑（emulsions）系指互不相溶的兩相液體相混合，其中一相液體以液滴狀態分散于另一相液體中形成的非均勻相液體分散體系。乳劑包括：水相、油相、乳化劑。2、分類：普通乳（1-100μm）、亞微乳（0.1-10μm）、納米乳(微乳、膠團乳小于0.1μm）當前51頁，總共409頁。3、特點①液滴分散度大，吸收和藥效發揮快，有利于提高生物利用度；②油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，而且使用方便；O/W型乳劑可掩蓋藥物不良臭味；③外用乳劑能改善對皮膚、粘膜的滲透性，減少刺激且易于洗除；O/W型乳劑廣泛用于治療干燥皮膚和制備潤膚劑；④類脂物若不是以乳劑的形式很難靜脈給藥，靜脈注射乳劑應分布快、藥效高、有靶向性；⑤此外，不透射線的乳劑可在X光檢查用作診斷劑；O/W型乳劑已用來把水溶性抗原物質分散在油中作肌肉緩釋注射劑。當前52頁，總共409頁。4、乳劑的類型①O/W；②W/O；③復合（多重）乳劑W/O/WO/W/O鑒別：常用稀釋法或染色法5、應用：口服，外用，注射、軟膏劑、栓劑、氣霧劑的基質。二、乳化劑乳化劑是乳劑的重要組成部分，在乳劑的形成、穩定性以及藥效的發揮等方面起重要作用。（一）乳化劑的作用1、降低油水兩相之間的表面張力；2、在分散相周圍形成牢固的乳化膜；3、使分散相液滴帶電，形成雙電層，阻止液滴聚結；4、增加分散相的粘度。當前53頁，總共409頁。（二）乳化劑的種類1、表面活性劑：這類乳化劑混合使用效果更高。①陰離子型乳化劑：硬脂酸鈉（鉀、鈣）、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸化篦麻油、油酸鈉（鉀）；②非離子型乳化劑：司盤類、吐溫類、賣澤、芐澤、泊洛沙姆，單（三，聚）甘油脂肪酸酯，聚甘油油酸酯（棕櫚酸酯、月桂酸酯）；2、天然乳化劑：使用這類乳化劑需加入防腐劑。阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、杏樹膠、卵黃（乳化能力很強）、白及膠等均為O/W型乳劑，多數有較大的粘度，能增加乳劑的穩定性。當前54頁，總共409頁。3、固體微粒乳化劑：O/W型的有Mg(OH)2、Al(OH)3、SiO2、硅皂土等。W/O型的有Ca(OH)2、Zn(OH)2。4、輔助乳化劑：一般乳化能力很弱或無乳化能力，但能提高乳劑的粘度，并能增強乳化膜的強度，防止乳滴合并。（1）增加水相粘度的輔乳：MC、CMC、NA、HPC、瓊脂、果膠。（2）增加油相粘度的輔乳：蜂蠟、鯨蠟醇、硬脂酸、硬脂醇。親油性和親水性的轉折點為10，＜10親油，≥10親水。當前55頁，總共409頁。（三）乳化劑的選擇1、根據乳劑的類型選擇：HLB值3-6：W/O，HLB值8-18：O/W。2、根據乳劑的給藥途徑選擇：口服：無毒的天然乳化劑；外用：無刺激性；注射：磷脂、泊洛沙姆。3、根據乳化劑性能選擇4、混合乳化劑的選擇HLB值具有加和性：非離子表面活性劑：HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb)Wa、Wb—兩種成分各占的質量百分比。

當前56頁，總共409頁。三、乳劑形成的必要條件（乳劑形成的機理）乳劑的形成的兩大基本要素：提供足夠的機械能，提供使乳劑穩定的必要條件（加入乳化劑），一般認為乳化劑通過三種機制參與形成乳劑：（一）降低表面張力（有利因素）：熱力學穩定作用。（二）形成牢固的乳化膜（重要因素）：對聚結的機械屏障。乳化劑在乳滴周圍有規律的定向排列成膜，稱為乳化膜，乳化膜可阻止乳滴的合并。乳化膜有三種類型：1、單分子乳化膜：表面活性劑。當前57頁，總共409頁。2、多分子乳化膜：親水性高分子化合物可形成具有較高粘彈性和厚度的乳化膜，如阿拉伯膠。3、固體微粒乳化膜：固體微粒乳化劑，如硅皂土。4、復合膜：兩種或兩種以上不同物質形成的膜，輔助乳化劑不但可調節HLB值，還可形成更緊密的乳化膜，例如：十二烷基硫酸鈉+膽固醇→增加乳化膜強度。（三）形成雙電層：阻止顆粒接近的電屏障如離子型表面活性劑形成的乳化膜是離子化的，乳化膜本身帶電荷，產生了擴散的電層，阻止乳滴合并。當前58頁，總共409頁。四、確定形成乳劑的類型決定乳劑類型的因素有很多，最主要的是乳化劑的性質和HLB值，其次是形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。1、乳化劑類型例（轉型）：花生油+20%油酸+NaOH溶液→O/W型乳劑（白色）CaCl2溶液W/O型乳劑（淡黃）2、相容積比：油、水兩相的容積比簡稱為相比。實際制備乳劑時，分散相濃度一般在10~50%之間，＞50%乳滴之類間的距離很近，易發生碰撞。易合并或轉相。當前59頁，總共409頁。五、乳劑的制備（一）乳劑的制備方法1、手工法：①干膠法②濕膠法③新生皂法：兩相混合生成新生皂為乳化劑，攪拌即成。④兩相交替加入法：當乳化劑用量較多時可用此法。2、機械法：可以不考慮加料順序①組織搗碎機：屬于高速攪拌乳化裝置。②乳勻機：可先用組織搗碎機制備初乳，再用乳勻機乳化。③膠體磨：對要求不高的乳劑可用本法制備。④超聲儀：粘度大的乳劑不宜用本法制備。當前60頁，總共409頁。3、微乳（納米乳）的制備：很多油，如薄荷油、丁香油、維生素A、D、E等均可制成納米乳。乳化劑主要是表面活性劑HLB在15~18的范圍內，用量在5~30%，通常選用聚山梨酯60和80。4、復合乳（二級乳）的制備液膜：由溶劑和乳化劑組成內相和外相可由不同的水、油相組成，其中可溶解不同的藥物。采用二步乳化法，先制一級乳，再以其為分散相與含乳化劑的水或油乳化制二級乳。（二）乳劑中藥物的加入方法若藥物溶于油相，可先交其溶于油相再制成乳劑；若藥物溶于水相，可先交其溶于水相再制成乳劑；若不溶于油、水相時，可用親和性大的液相研磨藥物，再將其制成乳劑；也可將藥物用少量乳劑研磨至細再與乳劑混合均勻。當前61頁，總共409頁。六、乳劑的穩定性（一）分層（乳析）：分散相與連續相的密度差造成的，乳滴上浮或下沉的速度符合stokes公式：即減小密度差，增加分散介質粘度都可減小分層速度；此外，分層速度通常與分散相的相容積成反比。分層的乳劑經振搖后仍能恢復均勻的乳劑。＜25%很快分層，達50%明顯減小分層速度。（二）絮凝：乳劑中分散相的乳滴發生可逆的聚集現象稱為絮凝。絮凝狀態仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，發生絮凝的條件是：乳滴的電荷減少時，使§電位降低，乳滴產生聚集而絮凝。絮凝作用限制了乳滴的移動并產生網狀結構，可使乳劑處于高粘度狀態，有利于乳劑穩定。但絮凝狀態進一步變化會引起乳滴合并。當前62頁，總共409頁。（三）轉相：乳劑由于某些條件的變化而改變乳劑的類型稱為轉相。加入相反類型的乳化劑可使乳劑轉相。（四）合并與破裂：乳化膜破壞導致乳滴變大，稱為合并；合并進一步發展使乳劑分為油、水兩相稱為破裂。為了保證乳劑的穩定性，乳滴應盡量小而均勻。乳劑受外界因素及微生物影響，使油相或乳化劑變質；引起乳劑破壞或酸敗，故乳劑中常須加入抗氧劑和防腐劑。當前63頁，總共409頁。第三章滅菌制劑與無菌制劑

當前64頁，總共409頁。第一節概述滅菌與無菌制劑：主要是指直接注入體內或直接接觸創傷面、粘膜等的一類制劑。

基本概念：

1、滅菌和滅菌法（殺菌劑）

2、無菌和無菌操作法

3、防腐和消毒（防腐劑或抑菌劑、消毒劑）當前65頁，總共409頁。一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類

1、《中國藥典》對不同給藥途徑的藥物制劑大體分為：①規定無菌制劑：滅菌制劑，無菌制劑（根據藥物制劑除去活微生物的制備工藝來分類）②非規定無菌制劑（限菌制劑）2、種類①注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針。②眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑。③植入型制劑：植入片。④創面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑；手術用制劑（止血海綿劑、骨蠟）。當前66頁，總共409頁。二、滅菌與無菌技術

藥劑學中滅菌法可分為三大類滅菌法：①物理滅菌法：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、過濾滅菌法②化學滅菌法：氣體滅菌法、化學藥劑滅菌法③無菌操作法當前67頁，總共409頁。（一）物理滅菌技術

1、干熱滅菌法干熱空氣滅菌法：在高溫干熱空氣中滅菌。滅菌機理是氧化作用。適用于耐高溫的玻璃、金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類和耐高溫的粉末化學藥品等。粉針劑用無菌瓶的干燥就采用此法。不適于橡膠、塑料及大部分藥品。穿透力弱、滅菌溫度較高、時間長。通常在電熱的干燥箱內進行（干熱滅菌釜）。當前68頁，總共409頁。2、濕熱滅菌法：是在飽和水蒸汽或沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。（1）熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物。此法滅菌效果很強，能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢，在制劑生產中是應用最廣泛的一種滅菌方法。凡能耐高壓蒸汽的藥物制劑，玻璃容器，金屬容器、瓷器、橡膠塞，膜過濾器均可采用此法。當前69頁，總共409頁。蒸汽一般呈三種情況存在：飽和蒸汽：即蒸汽的溫度與水的沸點相當。當蒸汽壓力達到平衡時，此時蒸汽中不含有微細的水滴。飽和蒸汽熱含量較高，熱的穿透力也較大，因此滅菌效力高。濕飽和蒸汽：即飽和蒸汽帶有水分，常由于蒸汽輸送管路中熱量損耗所致，因此在蒸汽中混懸著無數細水滴，此種蒸汽熱含量較低，穿透力較差，滅菌效果較低。過熱蒸汽：當在熱壓滅菌器中水量不足時，液態水完全蒸發后，再繼續加熱即產生過熱蒸汽。這種蒸汽與干熱狀態相似，在壓力不變溫度繼續上升的情況下，溫度雖可高于飽和蒸汽，但穿透力差，滅菌效力不及飽和蒸汽。當前70頁，總共409頁。熱壓滅菌器：臥式熱壓滅菌柜雙扉式程控滅菌檢漏箱具有空氣平衡裝置的滅菌柜熱壓滅菌器操作注意事項：①必須使用飽和蒸汽（濕飽和蒸汽，過熱蒸汽均不合格）當前71頁，總共409頁。②必須將滅菌器內的空氣排除，（若有空氣，則總壓為蒸汽與空氣二者的總壓，并非純蒸汽壓，溫度達不到規定值）。③滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達到所要求的溫度時算起（國內已采用滅菌溫度和時間自動控制、自動記錄的裝置）④滅菌完畢后停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內蒸汽，使鍋內壓力和大氣壓相等后，稍稍打開滅菌鍋，待10~15mm再全部打開。當前72頁，總共409頁。（2）流通蒸汽滅菌法：是在常壓下100℃流通蒸汽加熱殺死微生物的方法。通常滅菌時間為30~60min，本法不能保證殺死所有的芽孢，系非可靠的滅菌法，可適用于消毒及不耐高熱的制劑的滅菌。（3）煮沸滅菌法：已不太用，本法滅菌效果差。（4）低溫間歇滅菌法：60-80℃加熱一小時，殺死細菌繁殖體；室溫或37℃放置24小時，第二次加熱，如此三次或以上。適用于必須用加熱滅菌，又不耐100℃高溫的制劑或藥品。須加適量抑菌劑。已不太用，滅菌效率差。當前73頁，總共409頁。3、射線滅菌法（1）輻射滅菌法：以放射性同位素60Co放射的γ射線殺菌的方法。特點是不升高滅菌產品溫度，穿透力強，適合于不耐熱的藥物的滅菌。設備費用高，同時要注意安全防護。（2）紫外線滅菌法：用紫外線照射殺滅微生物的方法。適用于照射物表面之滅菌、無菌室的空氣及蒸餾水的滅菌，不適用于藥液，固體物質深部滅菌。（3）微波滅菌法：用微波照時而產生的熱殺滅微生物的方法。適用于水性注射液和固體物料的滅菌。國內開發有微波滅菌機。能穿透到介質深部，使介質表里一致的加熱，低溫，高效。當前74頁，總共409頁。

4、過濾滅菌法：用過濾的方法除去活的或死的微生物的方法，是一種機械除菌的方法。為保證藥液順利通過濾器，藥液需預濾。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器，一般選用孔徑0.22或0.3μm；測定孔徑的方法：過濾混有0.7μm大小的靈菌混懸液，濾液進行培養實驗，觀察有無靈菌生長孔徑小于2μm的G6垂熔玻璃濾器；孔徑小于1.3μm的白陶土濾棒。此法非常有前途但不太可靠，必須對成品進行無菌檢查。濾器及接受器須經121℃滅菌或環氧乙烷氣體滅菌，整個過程無菌操作，濾液需加抑菌劑。主要適用于對熱不穩定的藥物溶液、水、氣體等的滅菌。當前75頁，總共409頁。（二）化學滅菌法：不能殺死芽孢，僅對繁殖體有效。1、氣體滅菌法：環氧乙烷（應用于粉末注射劑、不耐加熱滅菌的醫用器具、設施、設備等）、甲醛蒸汽、丙二醇蒸汽、甘油和過氧乙酸蒸汽（操作室內滅菌）。2、藥液滅菌法：苯扎溴銨溶液、酚或煤酚皂溶液、25%乙醇等，常用于其它滅菌法的輔助措施，即手指、無菌設備和其它器具的消毒。當前76頁，總共409頁。（三）無菌操作法：把整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。在藥物制劑中，將一些不耐熱的藥物制成注射劑，眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等時，往往采用無菌操作法制備。操作須在無菌操作室或無菌操作柜內進行，制備的產品，最后一般不再滅菌。1、無菌操作室的滅菌：氣體滅菌法定期滅菌、消毒液擦試，其它用具盡量熱壓、干熱滅菌，每天開啟紫外燈。2、無菌操作。當前77頁，總共409頁。臥式殺菌鍋特點：臥式殺菌鍋可分為汽殺、水殺兩種殺菌方式，根據不同產品進行不同時間的保溫，達到完全殺掉細菌的目的，分為手動和半自動方式殺菌。

當前78頁，總共409頁。雙層熱水循環式殺菌鍋(手動\半自動)當前79頁，總共409頁。軟包裝殺菌機當前80頁，總共409頁。立式微波滅菌機當前81頁，總共409頁。快速冷卻滅菌器當前82頁，總共409頁。無菌操作臺當前83頁，總共409頁。有機玻璃無菌操作箱生物安全柜當前84頁，總共409頁。（四）滅菌參數驗證滅菌可靠性的參數:1、D值：研究表明，微生物受高溫、輻射、化學藥品等作用就要被殺滅，其殺滅速度符合一級動力學過程，即：lgNt=lgNo-(k/2.303)t(式1)No—原有微生物數Nt—滅菌t時間后殘存的微生物數k—殺滅速度常數lgNt-t作圖得一直線，斜率-(k/2.303)=(lgNt-lgNo)/t令D=2.303/k=t/(lgNo-lgNt)(式2)當lgNo-lgNt=1即No/Nt=10時，D=t當前85頁，總共409頁。即D的物理意義為：在一定溫度下殺滅微生物90%或殘存率為10%時所需要的滅菌時間，單位為分鐘.當前86頁，總共409頁。2、Z值：滅菌溫度↑、k↑、D↓,在一定溫度范圍內（100~138℃）lgD與溫度T之間呈直線關系：令Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2)=(T2-T1)/lg(D1/D2)(式3)若lg(D1/D2)=1，則Z=T2-T1故Z值為降低一個lgD值所需升高的溫度數。即滅菌時間減少到1/10所需升高的溫度。Z值單位為℃。Z值大，細菌對溫度不敏感。當前87頁，總共409頁。例：Z=10℃T1=110℃T2=121℃由Z=(T2-T1)/lg(D1/D2)（式3）得lg(D1/D2)=(T2-T1)/ZD2/D1=10(T1-T2/Z)(式4)D2/D1=10(110-121/10)D2=0.079D1即110℃滅菌1min與120℃滅菌0.079min，其滅菌效果相當。當前88頁，總共409頁。3、F值F值為在一溫度（T）下給定Z值所產生的滅菌效力與在參照溫度（To）下給定Z值所產生的滅菌效力相同時，To溫度下所相當的滅菌時間，以min為單位，即整個滅菌過程效果相當于To溫度下F時間的滅菌效果。為了比較各種不同滅菌溫度的滅菌效果而設計的一個指標。F值常用于干熱滅菌。

數學表達式如下：F=∫t010(T-T0/Z)當前89頁，總共409頁。4、Fo值在濕熱滅菌時，參照溫度定為121℃，（以嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時，Z值為10℃），Z值為10℃，則：Fo=∫t010(T-121/10)

或Fo=Δt∑10(T-121/10)

Δt—測量被滅菌物的時間間隔T—每個Δt測量被滅菌的溫度當前90頁，總共409頁。Fo值為一定滅菌溫度T，Z為10℃所產生的滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產生的滅菌效果相同時所相當的時間（min），即把所有溫度下滅菌效果都轉化成121℃下滅菌的等效值，因此稱Fo為標準滅菌時間或物理Fo。Fo應用目前僅限于熱壓滅菌。對滅菌過程的設計及驗證滅菌效果極為有用。熱電偶（探針置于被滅菌物品內部）溫度記錄儀（附有Fo顯示器）設置Fo值時，應適當增加安全系數，一般增加50%。當前91頁，總共409頁。5、生物Fo值Fo值是121℃熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間，參考式（2）：D=2.303/k=t/(lgNo-lgNt)Fo=D121×（lgNo—lgNt）No—滅菌前微生物數Nt—滅菌后微生物數一般Nt=10-6即認為滅菌完全當前92頁，總共409頁。例如：將含有200個嗜熱脂肪芽孢桿菌的5%葡萄糖水溶液以121℃熱壓滅菌時其D值為2.4min,則:Fo=2.4×（lg200—lg10-6）=19.92minFo值也可認為是以相當于121℃熱壓滅菌時，殺死容器中全部微生物所需要的時間。由于Fo由微生物的D值和微生物的初始數和殘存數所決定，所以Fo又稱生物Fo，設置Fo值時，應適當增加安全系數。當前93頁，總共409頁。

三、過濾

過濾：系指將固液混合物強制通過多孔性介質，從而達到固-液分離的操作。過濾器介質：粗濾：濾紙、棉、綢布、尼龍布、絳綸布。精濾：垂熔玻璃、砂濾棒、石棉板、微孔濾膜。當前94頁，總共409頁。常用的過濾器：1、國內主要產品有二種：硅藻土濾棒、多孔素瓷濾棒：對濾液有吸附，難于清洗，且有改變藥液PH值的情況。但價廉易得，濾速快，使用于大生產粗濾之用。2、垂熔玻璃濾器：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球、垂熔玻璃濾棒。垂熔玻璃濾器在注射劑生產中常作精濾或膜濾前的預濾。特點：化學穩定性強，對藥液PH值無影響；濾過時無渣脫落，對藥物無吸附作用，易于清洗，可以熱壓滅菌，但價格昂貴。當前95頁，總共409頁。砂心抽濾漏斗當前96頁，總共409頁。砂心濾球當前97頁，總共409頁。3、微孔濾膜過濾器：微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜濾過介質，在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔徑0.025~14μm。（1）微孔濾膜特點：截留能力強、濾速快、吸附少、濾過精度高、但易于堵塞。（2）種類：①纖維素膜：醋酸纖維素膜；硝酸纖維素膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜。②聚酰胺膜。③聚四氟乙烯膜。④耐溶劑專用微孔膜。⑤聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚丙烯膜等。當前98頁，總共409頁。微孔濾膜過濾器

當前99頁，總共409頁。尼龍（聚酰胺）微孔濾膜不銹鋼微孔濾膜單層過濾機當前100頁，總共409頁。（4）微孔濾膜在醫藥方面的應用①濾除水針劑、大輸液中污染的少量微粒、提高澄明度，如葡萄糖大輸液，右旋糖酐注射液、維生素C注射液、腎上腺注射液，0.8~0.65μm；②用于對熱敏感藥物的除菌濾過，孔徑為0.3或0.22μm，如胰島素、輔酶A、人體轉移因子、血清蛋白；③微孔濾膜針頭過濾器用于靜脈注射；④用于細菌、癌細胞、寄生蟲的檢驗。當前101頁，總共409頁。4、板框壓濾機：濾過面積大，截流固體多，適于大生產，但清潔麻煩。5、壓濾器：使用方便，操作簡單，但濾過面積小，濾過效率不太高。當前102頁，總共409頁。無紡濾布

當前103頁，總共409頁。活性炭濾芯

當前104頁，總共409頁。TG鈦棒過濾機鈦濾芯

是一種以工業高純鈦粉為原料，高溫、高真空燒結而成的多孔鈦過濾元件。當前105頁，總共409頁。臥式板框過濾器用途：本機為不銹鋼多層板框式壓濾機，適用于濃度50%以下粘度較低，含渣量較少的液體作密閉過濾以達到提純，滅菌、澄清等精濾、半精濾的要求，直接選用微孔濾膜，可不經微孔薄膜過濾器過濾可達到無菌過濾之目的。應用在制藥廠針劑藥液之過濾，效果甚佳。適用于過濾各種PH值酸堿溶液，本機應用加壓密閉過濾，濾液損耗少，過濾質量好，效率高。過濾部分由十層濾板組成，過濾面積大，流通量大；且可根據被濾溶液之不同生產工藝（初濾、半精濾、精濾）要求，更換不同濾膜、及根據用戶生產流量之大小可適當減少或增加濾板層數，使之適合生產之需要，因此本機具有一機多用適用范圍廣之特點。當前106頁，總共409頁。當前107頁，總共409頁。立式板框過濾器當前108頁，總共409頁。不銹鋼加溫式壓濾器用途：適用于化工、食品、飲料、進行粗精過濾，對黏度高的液體進行蒸汽加溫，提高過濾效力。當前109頁，總共409頁。硅藻土過濾器該機已在白酒、果酒、低度酒、黃酒、藥酒、葡萄酒和水處理等行業廣泛應用。過濾澄清度可達99.8%，操作得法、甚至可濾除大腸桿菌。能濾除1-0.1微米以下的微粒（包括微生物）。當前110頁，總共409頁。四、冷凍干燥技術1、定義：冷凍干燥技術是把含有大量水分的物料（溶液或混懸液）預先進行降溫（-10~40℃），凍結成冰點以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，以水蒸汽形式除去，從而得到干燥產品的一種技術。因為是利用升華達到除水分的目的，所以也可稱作升華干燥。當前111頁，總共409頁。2、原理（P63圖3-11）冷凍干燥的原理可用三相圖加以說明OA：冰—水平衡曲線OB：冰—水蒸汽平衡曲線OC：水—水蒸汽平衡曲線O：冰、水、汽的平衡點從圖中可看出，當壓力低于4.597mmHg（610.38Pa）時，不論溫度如何變化，水只有以固態或氣態存在，液態不存在。根據平衡曲線OC，對于冰，升高溫度或降低壓力都可打破汽固平衡，使系統朝著冰轉變為汽的方向進行。冷凍干燥就是根據這個原理進行的。當前112頁，總共409頁。處于W點的物料，如果給予合適的條件，物品中的水分可以通過W—X—Y—Z的途徑完成干燥過程：即W點的水經過恒壓降溫過程，將沿WX線移動并在R點結冰，最后到達X；再經恒溫減壓到達Y；再經恒壓升溫操作，冰將沿YZ方向移動，在S點開始氣化（升華）成水蒸汽，并到達Z處，在SZ這段區間里，氣化的水蒸汽將離開物品被減壓抽去，使物品本身得到了干燥，這就是冷凍干燥的全部過程。

當前113頁，總共409頁。3、特點:①適于熱敏性藥物(抗茵素、疫苗、血液制品、酶、激素、抗癌藥物、生化制品)，易氧化物料及易揮發成分的干燥。②干燥產品呈疏松、多孔、海綿狀而易溶解，故常用于生物制品，抗生素等呈固體而臨用時溶解的注射劑的制備。③缺點是設備投資費用高、生產能力低。當前114頁，總共409頁。真空冷凍干燥機當前115頁，總共409頁。五、空氣凈化技術與濾過技術

（一）概述空氣凈化是以創造潔凈空氣為主要目的的空氣調節措施。根據生產工藝要求對空調有不同的潔凈標準，即工業潔凈（除塵）和生物潔凈（除塵、除菌）。制藥工業需要生物潔凈。藥品的安全性包括藥品本身的安全和異物污染引起的各種不良影響。空氣凈化主要是針對后者而采取的一種有效措施。（二）潔凈室空氣凈化標準1、含塵濃度的表示方法計數濃度：每升或每立方米空氣中所含粉塵個數（個/L或個/m3）。重量濃度：每立方米空氣中所含粉塵的毫克量（mg/m3）。當前116頁，總共409頁。2、潔凈室的潔凈度標準目前國際上沒有統一的空氣潔凈度標準，各國有自己的等級標準(P56表3-1、3-2)。（三）空氣凈化技術1、定義：潔凈室的空氣凈化方法多采用空氣過濾法。即當含有粉塵的空氣通過具有很多細孔的過濾介質時，粉塵被孔壁吸附或截留而與空氣分離的方法。2、過濾方式：空氣過濾屬介質過濾。介質過濾包括：表面過濾（粒子截留在介質表面上）：醋酸纖維素、硝酸纖維素制成的微孔濾膜，用于要求高的無塵、無菌潔凈室的末級過濾。當前117頁，總共409頁。深層過濾（粉塵的過濾過程發生在介質內部）：玻璃纖維、天然纖維、合成纖維、粒狀活性炭、發泡性濾材、薄層濾紙。3、空氣過濾器：常以單元形式制成，即將濾材裝入金屬或木質框架內組成一個單元過濾器，再將一個或多個單元過濾器安裝到通風管道或空氣過濾箱內，組成空氣過濾系統。單元濾過器：（1）板式濾過器（2）契式濾過器（3）袋式濾過器（4）折疊式濾過器當前118頁，總共409頁。空氣過濾器按效率分類如下：（1）初效過濾器（預過濾器）：阻力小、風量大,濾除粒徑＞5μm的粉塵，一般采用板式。設在上風側的新風濾過。（2）中效過濾器：主要濾除粒徑＞1μm的粉塵，外形結構與初效過濾器相似，主要區別是濾材（契式、袋式）。（3）高效過濾器：濾除粒徑＞1μm的塵埃，裝在通風系統的末端，主要是折疊式過濾器。當前119頁，總共409頁。袋式初、中效空氣過濾器特點：濾料采用新型復合無紡布或進口微細玻璃纖維及進口合成纖維外加被覆補強成型；外框采用鋁合金制作；

當前120頁，總共409頁。高效空氣過濾器特點：高效過濾器具有過濾效率高，阻力低，容量大等特點，廣泛應用于局部凈化設備和潔凈廠房及各種的過濾系統末端過濾。結構：采用超細玻璃纖維濾料，以膠板紙為分隔，新型聚氨酯密封膠密封，外框配以木框、鍍鋅板框或鋁框組合而成。當前121頁，總共409頁。無隔板高效過濾器無隔板過濾器采用超細玻璃纖維紙作濾料,可與各類外框組合裝配,該產品重量輕、體積小、密封可靠、可減輕安裝工人勞動強度、減少潔凈廠房的夾層空間，降低工程造價。

當前122頁，總共409頁。（四）潔凈室的設計制劑生產區按潔凈度可劃分為：一般生產區:無潔凈度要求控制區：大于10萬級

10萬級

潔凈區（一般無菌工作區）：1萬級

無菌區：100級當前123頁，總共409頁。1、潔凈區基本布局2、潔凈室人員、物件及內部結構的要求3、空氣凈化系統設計及要求(P60)①各級過濾器的組合：高效空氣凈化系統是三級過濾裝置、中效空氣凈化系統是二級過濾裝置。②潔凈室氣流形式：流向的安排直接影響室內潔凈度層流（常用于100級潔凈區）：垂直層流、水平層流亂流（紊流）：可獲得1000~100000級的潔凈空氣③局部凈化：采用潔凈操作臺、超凈工作臺、生物安全柜和無菌小室，安裝在10000級潔凈區內，對輸液和注射劑的灌封、滴眼劑和粉針的分裝等局部工序具有較好的實用的價值。當前124頁，總共409頁。第二節注射劑與眼用制劑（一）定義和分類注射劑系指藥物制成的供注入體內的滅菌或無菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。按分散系統分為四類：1、溶液型注射劑（包括水溶液和油溶液）2、混懸型注射劑（水或油的混懸液）3、乳劑型注射劑：4、注射用無菌粉末（粉針）：用于遇水不穩定的藥物包括：無菌分裝粉末、凍干粉針（冷凍干燥制得，適于熱不穩定的藥物）當前125頁，總共409頁。（二）特點優點：1、藥效迅速作用可靠；2、適于不宜口服的藥物；3、適于不能口服的病人；4、可產生局部定位作用。缺點：1、使用不便且注射疼痛；2、制造過程復雜，要求一定的設備條件，生產費用較大，價格較高。當前126頁，總共409頁。（三）質量要求1、無菌：注射劑成品中不應含有任何活的微生物。2、無熱原：是注射劑的重要質量指標。3、澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。4、安全性：注射劑不能引起對組織刺激或發生毒性反應。5、滲透壓：與血漿等滲或接近。6、PH：4~9（血液PH=7.4）7、穩定性：具有必要的物理、化學穩定性，確保產品在貯存期內安全有效。8、降壓物質：必須符合規定，確保安全。當前127頁，總共409頁。第三節注射劑的原料、溶劑與附加劑

注射劑處方組成：注射用原料、注射用溶劑、附加劑。一、注射劑的原料各項雜質檢查與含量限度必須符合：中國藥典、藥品質量標準、廠訂標準的規定；除醫療急需，不能選用化學試劑；生產前必需作小樣試制。當前128頁，總共409頁。二、注射用水制藥用水包括純化水：原水經蒸餾或離子交換，反滲透法所制得的供藥用的水。配制普通制劑的溶劑或試驗用水。不得用于注射劑的配制。注射用水：純化水經蒸餾后得到水（主要為除熱原）配制注射劑用的溶劑。又稱重蒸餾水。滅菌注射用水：注射用水經滅菌所得的水。用于注射用無菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。當前129頁，總共409頁。中國藥典2005版注射用水標準：

PH值5.0～7.0

氨＜0.2ppm

硝酸鹽＜0.06ppm

細菌內毒素＜0.25EU/ml

重金屬＜0.5ppm

※細菌、霉菌和酵母菌總數每100毫升不得超過10個水處理設備有四大類：介質過濾（石英砂、活性炭等）膜濾（聚丙烯膜、醋酸纖維素膜、聚砜纖維素膜等）離子交換（強型、弱型交換樹脂）蒸餾當前130頁，總共409頁。（二）原水處理1、離子交換法離子交換是兩種以上離子性物質之間相互交換的過程，是廣泛存在的一種自然現象。離子交換樹脂是可以再生，反復使用，不溶于一般的酸堿溶液及有機溶劑，具有網狀立體結構，含有與離子結合的活性基團且能與溶液中其它離子物質進行交換或吸附的高分子聚合物。由三部分構成：當前131頁，總共409頁。①具有三維空間立體結構的網狀骨架，以“R”表示，如聚苯乙烯。②與網狀骨架載體以共價鍵聯結不能移動的活性基團，亦稱功能基團，如磺酸基。③與活性基團以離子鍵結合，電荷與活性基團相反的活性離子（即可交換基團，如H+、OH-），亦稱平衡離子。當前132頁，總共409頁。分類：按活性基團分類有1、強酸性陽離子交換樹脂：活性基團-SO3H磺酸基團2、弱酸性陽離子交換樹脂：活性基團-COOH羧酸基團3、強堿性陰離子交換樹脂：活性基團RN+(CH3)3OH-季銨基團4、弱堿性陰離子交換樹脂：活性基團-NH2Cl伯銨基團其中1、3最常用，在pH1~14范圍內均能進行離子交換反應。當前133頁，總共409頁。樹脂在使用前，要經過處理，除去雜質。此外，陽樹脂出廠為鈉型，陰樹脂為氯型，要經過轉型才能使用：陽樹脂用1MHCl浸泡：RSO3—Na+RSO3—H+陰樹脂用1MNaOH浸泡：RN+(CH3)3Cl-RN+(CH3)3OH-利用離子交換樹脂處理原水的原理是：水溶液中溶解的鹽類、礦物質及溶解性氣體離子與樹脂發生液固兩相間的傳質與化學反應，帶電粒子和樹脂間的作用力是靜電力，它們的結合是可逆的。當前134頁，總共409頁。顆粒狀的樹脂多是裝在離子交換柱（用有機玻璃或襯橡膠的鋼板制成）內使用。處理原水采用陽床、陰床、混合床（陰、陽離子樹脂按2:1的比例混合放置）串聯的組合型式，當交換一段時間后出水質量不合格時，則需將樹脂再生。一般自來水通過上述離子交換系統，可除去絕大部分陰、陽離子，對于熱原和細菌也有一定清除作用。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用來洗瓶，但不得用來配制注射液，因其在除熱原方面還不如蒸餾法可靠。當前135頁，總共409頁。陰陽離子浮動床當前136頁，總共409頁。不銹鋼離子交換器當前137頁，總共409頁。陰陽混床系統當前138頁，總共409頁。2、電滲析法電滲析法是60年代發展起來的新技術。純化水較離子交換經濟，節約酸堿，但制得的水比電阻低，工業用水的濾化除鹽主要使用電滲析器。當前139頁，總共409頁。連續電除鹽（EDI，Electrodeionization或CDI，continuouselectrodeionization)技術當前140頁，總共409頁。3、反滲透法：（1）滲透和反滲透（2）常用醋酸纖維和聚酰胺膜（2）反滲透法制備注射用水的機理：選擇性吸附——毛細管流動機理當前141頁，總共409頁。反滲透裝置當前142頁，總共409頁。反滲透機組當前143頁，總共409頁。4、超濾法一種膜濾法，超濾膜的膜孔為3-15nm。

當前144頁，總共409頁。全自動超濾設備當前145頁，總共409頁。中空纖維超濾器中空纖維膜超濾技術是近年來在國際上獲得迅速發展的一項先進技術，它利用液體在壓力作用下流過膜表面，通過透析作用，使物質在沒有相變的情況下達到分離﹑濃縮﹑提純﹑淡化﹑精制及高度澄清化。當前146頁，總共409頁。5、蒸餾法制備注射用水蒸餾水設備主要有兩種類型：熱壓式蒸餾水機和多效式蒸餾水器兩種機型均屬節能型產品，可自動控制操作，監測水質。該設備具有滅菌，出熱原作用。當前147頁，總共409頁。TS-ZZ型塔式重蒸餾水器當前148頁，總共409頁。LD型列管式多效蒸餾水機當前149頁，總共409頁。（二）熱原1、熱原：注射后能引起人體特殊致熱反應的物質，稱為熱原。熱原的組成：微生物產生的一種內毒素。熱原分子量為106左右，體積在1-5μm之間2、性質①耐熱性②過濾性③水溶性④不揮發性⑤其他：能被強酸，強堿所破壞，也能被強氧化劑所鈍化，超聲波及某些表面活性劑也能破壞熱原。當前150頁，總共409頁。3、污染熱原的途徑溶劑、原料、容器、用具、管道和裝置、輸液器等帶入。制備過程中的污染。4、除去方法①高溫法：②酸堿法：③吸附法：常用0.05~0.5%的針劑用的活性炭。④凝膠過濾法⑤離子交換法⑥反滲透法（膜孔1~2μm）⑦超濾法（截留分子量范圍為50~10×105）⑧其他方法：二次以上濕熱滅菌法，微波。當前151頁，總共409頁。5檢測法1、家兔法：目前各國藥典法定的方法。國產RY型熱原檢測試儀（將直腸熱電偶固定在家兔直腸內）分辨率高、讀數精確、同時可測量16只家兔，能滿足一般熱原測定的需要。2、鱟試驗法：體外熱原試驗法。靈敏度比家兔法大十倍，特別適用于放射性制劑﹑腫瘤抑制劑等不能用于家兔法的制劑品種。原理：內毒素凝固酶原凝固酶

凝固蛋白凝固蛋白原當前152頁，總共409頁。檢查法：取5支潔凈的無熱原試管，加入0.1~0.2ml的鱟試劑，其中2支加供試液→供試樣品管1支加注射用水→陰性對照管1支加內毒素的注射用水溶液→陽性對照管（檢查熱原試劑的敏感性）1支加內毒素的供試品溶液→供試的陽性對照管（考察，檢品是否對鱟試驗有干擾因素）以上5支試管于37℃水浴中培育60min，觀察結果。結果判斷：將試管緩緩倒轉180°，管內凝膠不變形，不從管壁滑脫者為陽性，記錄為“+”；凝膠不能保持完整從管壁滑脫者為陰性，記錄為“－”。供試品兩管均為“－”表明供試品無細菌內毒素。鱟試驗法特別適用于某些不能用家兔法進行熱原檢測的品種，但由于其對革蘭陰性菌以外的內毒素不夠靈敏，故尚不能代替家兔法。當前153頁，總共409頁。三、非水溶劑藥典規定常用的注射用油為麻油、茶油，其他植物油需精制。質量要求應符合藥典規定。油性注射劑只能供肌內注射使用。對于不溶或難溶于水或在溶液中不穩定的藥物，常用非水溶劑制備注射液，包括：乙醇、甘油、丙二醇、PEG、苯甲酯芐酯、二甲基乙酰胺、甲醛縮甘油等。四、注射劑的附加劑當前154頁，總共409頁。第四節注射劑的制備一、注射劑車間的設計與生產管理二、注射劑的容器及處理方法三、注射液的配制與濾過四、注射液的灌封五、注射劑的滅菌和檢漏當前155頁，總共409頁。

超聲波洗瓶機產品，自動化程度高，適合于1-20ml規格的安瓿、2-100ml西林瓶、模子瓶、口服液瓶等。

當前156頁，總共409頁。BXSZ1/20-B(A)型安瓿洗烘灌封聯動機組

本聯動機組由QCA16（12）/1-20型安瓶超聲波清洗機、SZA620（420）/38（27）型殺菌干燥機、DGA8（6）/1-20型安瓶灌封機叁臺單機及其控制箱所組成，分為清洗、干燥滅菌、灌裝封口叁個工作區，每個單機都有其特定的功能，可單機使用，也可聯動生產，聯動生產時可完成淋水、超聲波清洗、沖洗、沖氣、預熱、烘干滅菌、冷卻、灌裝、充氮、封口等二十個生產工序，可用于制藥廠針劑車間安瓿瓶針劑的生產。當前157頁，總共409頁。遠紅外隧道烘箱廣泛用于各種安瓿瓶、易拉瓶、西林瓶及其它玻璃容器的干燥滅菌，也可供化工、電子、食品等行業烘烤之用。

當前158頁，總共409頁。六、注射劑的質量檢查（一）澄明度檢查：注射液中微粒注入人體后，可堵塞毛細血管形成血栓，形成肉芽腫等危害，此外，微粒還可引起過敏反應、熱原樣反應。澄明度檢查，不但可保證用藥安全，而且還可以發現生產中的問題，如白點多系原料或安瓿產生；纖維多因環境污染所致；玻屑往往因圓口、灌封不當所致，目前工廠生產仍為目力檢查法。①取供試品，在黑色背景，20W照明熒光燈光源下，用目檢視。②國外已應用一種“Autoskan”自動檢查機，該機配有電視攝像機，可自動剔除不合格產品。當前159頁，總共409頁。YB-Ⅱ澄明度檢測儀

儀器特點

1采用澄明度專用熒光燈管，光色接近自然光，

2儀器本身自帶簡易照度計，可隨時調整光源照度

3本儀器設計有檢測時限裝置，便于嚴格執行標準中時限要求。

當前160頁，總共409頁。（二）熱原檢查藥典規定：注射劑必須通過熱原檢查。（三）無菌檢查：任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數量的樣品進行無菌試驗，以確保制劑的滅菌質量。（四）降壓物質檢查：以貓為實驗動物，生物制品必做此項檢查。此外，注射劑的裝量檢查、鑒別、含量測定、pH值的測定、毒性試驗、刺激性試驗等按具體品種要求進行檢查。當前161頁，總共409頁。AFJ安瓿注射翻檢機

本機符合“GMP”要求，專供安瓿瓶注射液檢驗之用。整機具有自動進、出瓶，機械手翻動等功能，經放大鏡進行目檢，剔除漏氣、焦尖等不合格品，后經送瓶輪輸出，全部動作采用氣動工作。減少勞動強度、場地污染，提高監測效果。當前162頁，總共409頁。第五節輸液一、概述輸