藥品的穩定性第一頁，共五十四頁，2022年，8月28日前言

藥品穩定性研究重要意義1、是藥品質量可控，安全有效的重要基礎研究內容；2、是藥品市場競爭的重要因素之一；3、是藥品制劑技術創新的重要領域之一。第二頁，共五十四頁，2022年，8月28日一、關于穩定性的概念及評價范圍1、穩定性的定義穩定性是藥物(包括原料藥和制劑)在其全部貯使用期內，其通性和其制成時所具有的特性在規定限度范圍內所能夠保持的程度。第三頁，共五十四頁，2022年，8月28日2、穩定性研究的目的穩定性試驗的目的是提供原料藥或制劑在各種環境因素(如溫度、濕度和光等)條件影響下，其質量隨時間變化的規律，并且依此為藥品的生產、包裝、貯存、運輸以及制定有效期提供科學依據。第四頁，共五十四頁，2022年，8月28日3、穩定性的評價范圍與標準(1)化學穩定性是指在規定條件下的整個有效期內，該藥物的每一個活性成份均能保持其完整性與規定限度的標示活性程度。第五頁，共五十四頁，2022年，8月28日(2)物理穩定性是指在規定條件下的有效期內，該藥物的原有物理性質(包括外觀、性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等諸多物理特性)保持不變。第六頁，共五十四頁，2022年，8月28日(3)微生物穩定性是指在規定條件下的全部有效期內，該藥物按照規定的無菌或微生物生長程度的狀態能保持的程度。第七頁，共五十四頁，2022年，8月28日(4)治療學穩定性是指在規定條件下的整個有效期內，該藥物能夠保持治療效果不變的程度。(5)毒理學穩定性是指在規定條件下的全部有效期內，該藥物所具有的毒性不會發生明顯增加。第八頁，共五十四頁，2022年，8月28日二、藥品穩定性研究的原理(一)化學穩定性研究的原理與因素1、化學動力學原理

(1)質量作用定律化學反應的速度與反應物的濃度(更確切地表述是活度)的乘積成正比。

(2)反應速度可以用單位時間內反應物濃度的減少(或者生成物的濃度增加)來表示。第九頁，共五十四頁，2022年，8月28日(3)反應級數

在化學動力學中，研究化學反應速度與反應物濃度的關系時，一般均按反應級數分類。一級反應：經實驗測定出反應速度與反應物濃度的一次方成正比者稱為一級反應。二級反應；零級反應；偽一級反應。第十頁，共五十四頁，2022年，8月28日(4)各級簡單反應的速率方程和動力學方程反應級數反應速率方程動力學方程k的單位t1/2t0.9零級A→P-(dCA/dt)=kCA0C0－C=ktmol/L·SC0/2k0.1C0/k一級A→P-(dCA/dt)=kCAIn(C0/C)=ktS-10.693/k0.1054/k二級2A→P-(dCA/dt)=kCA2(C0－C)/C0C=ktL/mol·s1/(C0k)0.111/(C0k)二級A+B→P-(dCA/dt)=kCACB[1/(C0A－C0B)]·[In(C0BCA/C0ACB)]=ktL/mol·s

對A和B不同

2

n-1－1n(n≠1)級nA→P-(dCA/dt)=kCAn(1/Cn-1)-(1/C0n-1)=(n-1)kt(mol/l)1-n/s

(n-1)Cδ（n-1）K第十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日(5)復雜反應①可逆反應②平行反應③連續反應第十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日(6)化學結構與速率常數藥物的化學結構與反應速率常數有關，藥物的基團不同，取代基不同，反應速率也會不同，化學穩定性必然不同。顯而易見，藥物化學結構中的取代基會影響反應速率，而且取代基常數與速率常數有一定的定量關系。第十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日2、影響藥品化學穩定性的主要反應2.1水解反應藥物的水解反應主要是指藥物與水作用，分解成兩種或兩種以上其他化合物的復分解反應。水解反應可有：酯類藥物的水解；酰胺類藥物的水解；硫甙鍵的水解(-O-CH-S-)；鹵代烴的水解。第十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日2.2異構化與重排反應

(1)異構化反應

立體異構體是具有確定的原子組成和鍵合方式，但原子在三維空間排列成不同的分子。通常包括了對映體、非對映異構體、幾何異構體。對映體是具有相同的分子式，但其分子中原子的空間排列不能夠鏡像疊加的化合物。非對映異構體是相互之間不成鏡像的異構體。幾何異構體是兩個分子具有相同的原子或原子團的連接次序，但它們中某些原子或原子團之間的距離不同而引起的異構現象。異構化是改變化合物的結構而不改變其組成和分子量的(反應)過程。第十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日(2)重排反應重排是原子組成相同，但鍵合方式發生變化，從而使原子在三維空間排列成不同結構的分子的過程。(3)異構化的分類：差向異構、光學異構異構化和重排都存在著化學平衡。第十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日2.3脫水與脫酸反應(1)脫水反應是使含氧的有機化合物失去水的反應。(2)脫酸反應是使有機酸的分子從羧基中脫去二氧化碳的反應。第十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日2.4光解反應(1)光化學反應是化合物在可見光或紫外光的照射下吸收光能而引發的光化學反應。其引發的反應可以是化合、分解、氧化、還原等多種化學反應。(2)光解反應是光化學反應的一種，是化合物分子由于光的作用而分解的過程。第十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日(3)光化學反應機理①光具有波、粒二象性。②光化學反應與溫度無關③藥物能否發生光降解則與藥物的化學結構有關。④光解反應比熱解反應要更為復雜。因為光的強度、波長、容器形狀、大小、藥物在容器中的厚度、光源離樣品的距離均會影響光解反應速度。第十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日2.5氧化反應氧化的機理和分類失電子為氧化，得電子為還原在有機化學中，有機化合物脫氫或加氧(或加雜原子)為氧化，但必須以分子中各元素的氧化數(化合價)改變為依據。氧化反應本質上是舊鍵斷裂并形成新鍵的過程。分為：自動氧化、非自動氧化第二十頁，共五十四頁，2022年，8月28日2.6退化支鏈反應在藥物穩定性中主要是油脂類藥物或輔料的氧化降解反應。其特點是在氧化反應形成鏈引發后，經鏈傳遞使其較穩定的中間體(分子結構中有一個化學鍵較弱)在經過一段時間后又進一步分解成部分自由基或原子，導致鏈的支化。第二十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日2.7加成反應是兩個中多個分子相互作用，生成一個加成產物的過程。主要是發生在不飽和鍵上特有反應。第二十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日2.8氨解反應2.9脫乙?；磻?.10縮合和縮聚反應。第二十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日(二)影響藥品化學穩定性的有關因素1、溶液的PH(1)對水解反應的影響①不同的PH值會使水解反應的歷程、產率與速率不同。②通常每種藥品都會有最穩定的PH值范圍。(2)對氧化反應的影響2、廣義酸堿對藥品水解反應的催化。3、金屬離子對藥品氧化反應的影響。第二十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日(三)物理穩定性1、引濕性2、顏色3、溶解性變化4、熔點5、分散性變化6、分子結構改變導致的物理變化第二十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日(四)微生物穩定性1、微生物污染和繁殖可導致藥品的質量變化(1)物理性狀的破壞物理性狀的破壞可產生下列變化。①顏色：微生物污染可引起藥物制劑的變色、色斑等。②嗅味：微生物繁殖與代謝，可產生惡臭和異味。③澄明度：微生物繁殖可導致液體制劑混濁及出現粒子。④粘稠度：微生物污染與繁殖可導致粘稠度下降。⑤均勻度：微生物污染可使固體制劑中出現黑點、團塊導致均勻度改變。第二十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日(2)有效成份的破壞①許多離子是微生物的營養源。②許多脂肪酸特別是高級脂肪酸是微生物的良好營養物。③一些高級脂肪醇也是微生物的良好營養源。(3)產生微粒物質2、制劑本身組成與性質即是微生物污染的內在原因。(1)制劑的組成中很多成分是微生物的營養源。(2)制劑本身的PH可以適于微生物生長。(3)制劑的滲透壓不一定能抑菌。第二十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日(五)治療學穩定性1、化學降解導致臨床療效下降。2、微生物污染造成的有效成份的破壞導致療效下降。3、微生物污染可引起繼發感染。4、同質多晶的不同晶型可導致治療學的生物不等效。第二十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日(六)毒理學穩定性1、由于制劑染菌而產生細菌毒素會引發毒性反應。2、藥品的化學降解會引起毒性反應。第二十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日三、穩定性試驗的指導原則

1、目的穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。第三十頁，共五十四頁，2022年，8月28日2、穩定性試驗的基本要求是：（1）穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。（2）原料藥供試品應是一定規模生產的，供試品量相當于制劑穩定性試驗所要求的批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑供試品應是放大試驗的產品，其處方與工藝應與大生產一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規模，片劑應為10000片左右，膠囊劑10000粒左右。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）每批放大規模的數量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數量，根據情況，靈活掌握。第三十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日（3）供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和大規定產生所使用的供試品質量標準一致。（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與上市產品一致。（5）研究藥物穩定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質（含降解產物及其他變化所生成的產物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩定性結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產物的檢查。（6）由于放大試驗比大規模生產的數量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入大規模生產時，對最初通過生產驗證的三批大規模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩定性試驗。本指導原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。第三十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日1、原料藥要進行以下試驗（1）影響因素試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件和建立降解產物分析方法提供科學依據。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下試驗。當試驗結果發現降解產物有明顯的變化，應考慮其潛在的危害性，必要時應對降解產物進行定性或定量分析。第三十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日①高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。②高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。第三十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日③強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關于光照裝置，建議采用定型設備“可調光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數支使達到規定照度。箱中供試品臺高度可以調節，箱上方安裝抽風機以排除可能產生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監測箱內照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時防止塵埃進入光照箱內。此外，根據藥物的性質必要時可設計試驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩定性的影響，并研究分解產物的分析方法。創新藥物應對分解產物的性質進行必要的分析。第三十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日（2）加速實驗此項試驗是在超常的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩定性，為藥品審評、制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，相對濕度64.8%）進行加速試驗，時間仍為6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養箱（20～60℃）。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中（4～8℃）保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下進行，時間為6個月。第三十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日（3）長期試驗長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，分別于18個月、24個月、36個月仍需繼續考察，取樣進行檢測。將結果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實驗數據的分散性，一般應按95%可信限進行統計分析，得出合理的有效期。如三批統計分析結果差別較小則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數據表明，測定結果變化很小，說明藥物是很穩定的，則不作統計分析。

第三十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。長期試驗采用的溫度與濕度為25℃±2℃、60%±10%RH，是根據國際氣候帶制定的。國際氣候帶見下表。

第三十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日國際氣候帶氣候帶

計算數據

推算數據

溫度①/℃MKT②/℃RH/%溫度/℃

RH/%Ⅰ溫帶20.020.0422145Ⅱ地中海氣候、亞熱帶

21.6

22.0

52

25

60Ⅲ干熱帶26.4

27.9

35

30

35Ⅳ濕熱帶

26.727.4

76

30

70第三十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日2、藥物制劑藥物制劑穩定性研究，首先應查閱原料藥穩定性有關資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩定性影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據主藥與輔料性質，參考原料的試驗方法，進行必要的穩定性影響因素試驗，同時考察包裝條件，在此基礎上進行以下試驗。第四十頁，共五十四頁，2022年，8月28日（1）加速試驗此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥物制劑的穩定性，為藥品審評、工藝改進、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃，相對濕度65%±5%的情況下進行加速試驗，時間仍為6個月。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質的制劑可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥相同。