2023/2/141毒性作用的機制污染物的毒作用機理污染物與生物靶分子相互作用而產生有害生物效應的生物化學和生物物理學過程。靶位點學說受體學說共價結合學說自由基作用學說2023/2/142靶位點學說當污染物達到某一濃度，并足以引發一系列有害生物效應的部位，稱之為污染物毒作用的靶位點。終毒物在靶位點達到某種濃度，并與靶位點結合，導致靶位點分子結構和功能的改變，是產生有害生物學效應的基礎。2023/2/143靶位點學說靶位點的位置和結構污染物及其代謝產物與生物體接觸的部位許多污染物對皮膚粘膜和呼吸系統的損傷作用，多發生在與生物體直接接觸的部位；生物轉運和生物轉化過程所發生的部位百草枯在肺部代謝活化，誘發活性氧自由基，造成肺部損傷2023/2/144靶位點學說靶位點的功能肝臟(代謝轉化的重要部位)——混合功能氧化酶的代謝活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝細胞的損傷。CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝細胞代謝活化—脂肪變性、壞死、突變和腫瘤細胞形成和發展腎臟(排泄污染物及其代謝產物的重要臟器)——對體內生物活性物質也具有高度的重吸收功能，許多污染物因而也可選擇性地貯存或作用于腎臟組織。

有機氟—代謝為氟離子—腎臟損傷2023/2/145靶位點學說靶位點的功能靶位點的生理學功能不同，對污染物及其代謝產物的敏感性或耐受性也不同。不同部位酶不同—對污染物代謝轉化能力不同機體各部位對穩定性較強的中間代謝產物的進一步代謝滅活所需酶也存在分布上的差異，當缺乏代謝滅活所需要的酶時，這一部位就會出現損傷現象。甲醇—代謝轉化為甲醛和甲酸—人的眼組織缺乏代謝降解中間代謝產物的酶—眼成為靶位點

2023/2/146受體學說受體存在于細胞膜上對特定生物活性物質具有識別能力并可選擇性地與其結合的大分子蛋白質。生物活性物質能引起生物效應的各種物質內源性活性物質神經遞質、激素、抗體等外源性活性物質食物、藥物和毒物2023/2/147受體學說配體對受體具有選擇性結合能力的生物活性物質。反應體受體與配體結合后進而引發機體中某一特定結構產生初始生物效應，這種受體-配體結構稱為反應體。反應體離子或分子傳輸酶的滅活或激活神經遞質或激素釋放生物效應生物膜配體受體識別換能放大2023/2/148受體學說作用機制（引發生物效應的過程）受體在識別相應配體(毒物)并與之結合后需要細胞內第二信使將獲得的信息增強、分化、整合并傳遞給效應機制才能發揮其特定的生物學效應。細胞表面受體接受細胞外信號后轉換而來的細胞內信號稱為第二信使；將細胞外的信號稱為第一信使細胞內的第二信使環磷腺苷(cAMP)、鈣離子2023/2/149受體學說作用機制（引發生物效應的過程）腺苷環化酶（C-AMPase）：毒物C-AMPase活化催化ATPC-AMP（環腺苷酸，第二信使）催化蛋白質磷酸化膜透性等改變有關的生物效應2023/2/1410受體學說作用機制Ca2+與鈣調蛋白復合物的形成：正常細胞保持嚴格的鈣穩態：胞外10-3mol/L，胞內10-7~10-6mol/L。M+Acceptor

激活磷脂酶磷脂酸肌醇水解

Ca2+增加（10-7~10-5mol/L）鈣調蛋白復合物系列酶非生理性激活：環核苷磷酯酶；腦腺苷酶；蛋白激酶、磷酸化激酶等在不同的組織產生不同的生物效應(肌肉收縮、腺體分泌、K+外流等，甚至細胞或組織壞死)。2023/2/1411共價結合學說在生物體內，污染物或其代謝產物可以與生物大分子發生共價結合，從而改變生物大分子的結構與功能，引起一些列的有害生物效應。該學說認為，機體重要的生物大分子，如DNA、RNA、酶和其他多種生物活性物質，都可與污染物或其代謝產物發生不可逆的共價結合。2023/2/1412共價結合學說與蛋白質(酶)的共價結合與核酸的共價結合與脂質的共價結合2023/2/1413共價結合學說各種污染物或其代謝產物通常可與結構蛋白質或酶的活性中心的配位體巰基、羥基、胍基、氨基等部位發生共價結合，最終抑制這些蛋白質的功能。與結構蛋白結合蛋白質的一個重要生理功能是構建生物體，這類蛋白質被稱為結構蛋白。細胞膜、線粒體、內質網等都是由蛋白質和脂類組成的，具有各種重要的生物學功能(除了結構作用外)，易受到污染物的毒作用。醌類、醛類，羥胺化合物和環氧化物等污染物，可與脂蛋白、糖蛋白發生共價結合，引起細胞膜通透性改變和細胞內營養物質合成障礙，最終導致細胞或組織壞死。2023/2/1414共價結合學說與結構蛋白結合污染物或其代謝產物還可與胞漿蛋白發生共價結合，使胞漿蛋白變性——可作用于細胞核內的DNA、RNA等遺傳物質，引起畸變、癌變和突變。某些具有抗原或半抗原作用的污染物與機體組織蛋白（如載體、抗體、補體等）可形成共價結合，所形成的復合物可以引起特殊的變態反應。2023/2/1415共價結合學說與酶結合單純蛋白酶結合蛋白酶酶蛋白輔因子(金屬離子、金屬有機化合物、小分子有機化合物)輔酶(非蛋白質部分與酶蛋白以非共價鍵相連)輔基(非蛋白質部分與酶蛋白以共價鍵相連)

污染物或其代謝產物可與酶的活性中心、輔酶、輔基或底物發生共價結合，導致酶活性的抑制，從而引起一些列的有害生物效應。2023/2/1416共價結合學說與酶結合與酶的活性中心共價結合有機磷農藥與乙酰膽堿酯酶競爭性地共價結合——乙酰膽堿酯酶的磷酰化—膽堿酯酶活性受抑制(不能起分解乙酰膽堿的作用)—組織中乙酰膽堿過量蓄積—使膽堿能神經過度興奮—中樞神經系統癥狀等神經遞質乙酰膽堿的主要職能是從神經細胞攜帶信號到肌肉細胞。2023/2/1417共價結合學說與酶結合與酶的活性中心共價結合與細胞色素氧化酶中的Fe和許多金屬輔酶中的Cu、Zn等元素結合：CO、CN-、疊氮化物、亞硝酸鹽、硫化物等，阻斷電子傳遞過程，引起細胞窒息。含有-SH基酶在巰基部位結合多種重金屬(Cd,Hg,Pb,As等)，導致酶活性抑制。2023/2/1418共價結合學說與酶結合與輔基共價結合砷類化合物、有機錫化合物可與丙酮酸脫氫酶的輔酶硫辛酸結合，使丙酮酸形成乙酰輔酶A進入TCA環中斷。機體獲取能量的主要方式糖、脂肪和蛋白質在體內氧化的共同代謝途徑……2023/2/1419共價結合學說與酶結合致死性合成許多與酶的底物結構類似的污染物或其代謝產物，在酶的催化作用下參與生物合成或其他代謝途徑，形成無功能的中間代謝產物，擾亂正常的代謝過程。2023/2/1420共價結合學說與核酸的共價結合核酸是生物信息遺傳的物質基礎，可分為RNA,DNA兩類。污染物不僅可與這些核酸物質發生共價結合，還可與核酸的氫鍵進行氫鍵結合，或者嵌入堿基對之間，造成遺傳信息的錯誤表達。與脂質的共價結合能直接與脂質共價結合的化合物不多，部分有機鹵化物。2023/2/1421共價結合學說一些事實不能解釋。毒作用程度與共價結合能力不符合某些污染物或其代謝產物在靶器官內的共價結合量反而低于非靶器官有大量污染物以非共價鍵的形式作用于生物大分子，導致各種有害生物效應。常常發現污染物與生物大分子共價結合的部位并未產生毒作用。2023/2/1422自由基作用學說自由基的產生和特點自由基(自由激進分子)是具有不成對電子的原子或分子產生主要是由于共價鍵耗能均裂形成CH3:H→CH3·+H·

也可通過俘獲電子形成CCl4+e→CCl3·+Cl-2023/2/1423自由基作用學說自由基的產生方法主要有3種光照法具有一定能量的光輻照某些化合物時，使化學鍵斷裂，生成自由基。熱均裂法很多過氧化物和偶氮化合物受熱時均裂，生成自由基。氧化還原法通過電子轉移生成自由基。2023/2/1424自由基作用學說自由基的產生和特點特點

大多數自由基都很活潑，反應性極強，容易反應生成穩定分子——氧化(在所有分子成鍵過程中，電子都是傾向配對的，自由基中的未成對電子也有配對的傾向)多數自由基反應性很強，壽命很短，如羥基自由基的壽命只有10-6秒；但也有少數自由基反應性不強，壽命較長，并相當穩定，如多環芳烴自由基和醌類自由基等。

2023/2/1425自由基作用學說自由基的產生和特點連鎖反應通過自由基生成和不斷再生而使反應像鏈鎖一樣持續進行的反應。包含三個階段引發階段：反應物分子在一定條件作用下斷裂產生自由基增長階段：自由基與反應物分子起反應，生成新自由基和產物，但自由基總數不變終止階段：反應進行到一定階段后，反應體系中的反應物濃度逐漸較少，自由基本身互相結合的機會逐漸增多，終止階段逐漸到來。2023/2/14262023/2/1427自由基作用學說生物體存在的自由基防衛系統超氧化物岐化酶SOD過氧化氫酶CAT谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)

還原型谷胱甘肽GSH尿酸自然界中存在的自由基消除劑維生素A、E、C、胡蘿卜素，食品中的丁化羥基甲苯、沒食子丙酸或乙氧基喹等等2023/2/1428自由基作用學說生命體內的自由基是與生俱來的，生命本身具有平衡自由基或者說清除多余自由基的能力。人類文明活動還在不斷破壞著生態環境，制造著更多的自由基化學制劑的大量使用、汽車尾氣和工業生產廢氣的增加、還有核爆炸……。驟然增加的自由基，早已超過了人以及生命所能正常保持平衡的標準。2023/2/1429自由基作用學說自由基的產生和特點外源性自由基的形成環境中污染物：燃燒熱解、光解、氧化-還原反應等過程進入生物體內的污染物：生物轉化過程硝基胺基化合物、芳香族化合物，喹啉、CCl4等。2023/2/1430自由基作用學說自由基的種類羥基自由基超氧化陰離子自由基氫過氧自由基單線態氧過氧化氫這些活性氧產物均有氧分子衍生而來，稱為活性氧中間體(reactiveoxygenintermediatesROIs)，也稱氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)。2023/2/14312023/2/1432自由基作用學說自由基對機體的損傷主要有使脂質過氧化而破壞生物膜，導致膜的通透性和流動性改變而引起細胞損傷和死亡；與蛋白質氨基酸殘基或巰基反應，導致蛋白質功能或酶活性喪失，引起蛋白質分子聚合和交聯；破壞核酸的結構、攻擊嘌呤與嘧啶基，導致變異的出現與蓄積。2023/2/1433自由基作用學說自由基與脂質過氧化細胞的90%以上為膜性結構，細胞膜上含有大量多不飽和脂肪酸(PUFA)，是最易受到活性氧攻擊的生物大分子，使其發生脂質過氧化作用。脂質過氧化作用主要是指在PUFA中發生的一種自由基鏈式反應，它主要是由活性氧引發產生。2023/2/1434自由基作用學說自由基與脂質過氧化PUFA在活性氧的作用下，可在不飽和雙鍵上不斷發生過氧化作用。PUFA中鄰近雙鍵的α-甲烯碳與其上的丙烯氫間的碳氫鍵的鍵能較小，易發生均裂；需要較少的能量即可從PUFA的α-甲烯碳上奪走氫，完成自由基的啟動反應，生成活性極強的脂質自由基(L·)，然后L·與基態氧反應生成脂質過氧化自由基(LOO·)；LOO·再與另一個PUFA分子反應，生成又一個LOO·和一個脂氫過氧化物(LOOH)。脂質過氧化作用一旦被引發，就可以較持續的進行，不斷地產生LOOH。LOO·也可形成環氧化物，當環氧化物斷裂后，產生許多種醛類和烴類的普通分子，使連鎖反應終止。2023/2/1435自由基作用學說自由基與脂質過氧化脂氫過氧化物的分解產物——醛式產物對細胞及其成分具有毒性效應。丙二醛對蛋白質和核酸等生物大分子產生一定的毒作用2023/2/1436自由基作用學說自由基與脂質過氧化脂質過氧化引起生物膜整體流動性、通透性、不對稱性和完整性破壞，膜蛋白交聯直至溶酶體破裂水解酶釋出，到整個細胞瓦解。2023/2/1437自由基作用學說蛋白質是構成生物體的重要組成部分，是由多種氨基酸組合成的肽鏈生物大分子；在人體的固有物質中，蛋白質約占總量的45%。對蛋白質分子的攻擊直接作用脂質過氧化中間產物的作用2023/2/1438自由基作用學說對蛋白質分子的攻擊直接作用自由基可通過作用于蛋白質分子(酶)的氨基酸殘基與巰基而使其發生交聯和斷裂，改變蛋白質(酶)的結構和功能。2023/2/1439自由基作用學說對蛋白質分子的攻擊脂質過氧化中間產物的作用各種PUFA過氧化產物和磷脂混合物可使微粒體膜破壞，并在內質網發生病變，再逐步擴大和擴散到其他細胞器和質膜；最終可致細胞發生壞死。2023/2/1440自由基作用學說對蛋白質分子的攻擊脂質過氧化中間產物的作用甲醛、乙醛等短鏈醛類對蛋白質的影響較大可以與蛋白質的游離氨基作用，引起蛋白質分子內和分子間交聯；與蛋白質或核酸交聯后則形成惰性的脂褐素。脂質過氧化產物使蛋白質或酶的結構斷解脂質過氧化產物也可直接影響酶的結構與活性2023/2/1441自由基作用學說對核酸的損傷核酸，尤其是脫氧核糖核酸(DNA),是生物體中的重要成分，它帶有生物信息編碼，能夠控制多種生物功能，如蛋白質的合成和遺傳性狀等。自由基引起的核酸氧化性損傷包括DNA主鏈的斷裂，單股DNA鏈的斷裂、交聯堿基降解和氫鍵的斷裂等；所有核酸成分都有可能受到自由基攻擊，造成可逆或不可逆損傷。這些改變都將使細胞發生深刻的功能性變化或遺傳性變化，甚至造成細胞的癌變和死亡。2023/2/1442自由基作用學說污染物對機體中自由基防衛系統的影響自由基防衛系統酶分子：超氧化物岐化酶SOD、過氧化氫酶CAT、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)

非酶分子：維生素C、E、還原型谷胱甘肽GSH、尿酸、組氨酸、半胱氨酸等污染物重金屬有機毒物有害氣體和粉塵2023/2/1443自由基作用學說重金屬對機體中自由基防衛系統的影響Pb2+對紅細胞中的CuZn-SOD活性有明顯的抑制作用Cd2+可致心肌細胞CuZn-SOD、GSH-Px活性抑制，可能與心肌細胞脂質過程化發生有關Cd2+通過抑制SOD活性，使機體自由基水平升高，誘發細胞膜的脂質過氧化，導致細胞損傷和有關系統紊亂Ni2+可引起多種細胞脂質過氧化，機理可與其對機體中的自由基清除系統SOD、CAT、GSH-Px等抑制作用有關許多重金屬可與細胞內的GSH相互作用2023/2/1444自由基作用學說重金屬對機體中自由基防衛系統的影響通過與GSH反應，將GSH氧化成GSSG，并形成還原性金屬2[HCrO4]-+6GSH+8H+3GSSG+2Cr3++8[H2O]金屬與GSH形成穩定的復合體，干擾GSH和GSSG之間的正常轉化，從而影響細胞維持較高水平的GSHPb2+、Cd2+、Hg2+、Ni2+等金屬離子與GSH相互作用，在GSH的巰基、氨基酸殘基、羥基、谷氨酸中心或甘氨酸羥基等處形成金屬-谷胱甘肽復合物。2023/2/1445自由基作用學說有機物對機體中自由基防衛系統的影響乙醇—肝臟代謝—產生OH·

、乙醛—攻擊乙醇—乙醇自由基—肝細胞內的GSH氧化—GSSG—細胞氧化性損傷許多有機毒物(多氯聯苯、氯仿、丙烯腈、硝基苯等)—代謝—自由基——消耗自由基清除系統——細胞氧化性損傷農藥百草枯—細胞微粒體NADPH-細胞色素P450還原酶—超氧陰離子自由基和百草枯自由基—產生毒作用2023/2/1446自由基作用學說有害氣體和粉塵對機體中自由