喹諾酮類藥物的合理應用

綱要一、背景情況二、喹諾酮類藥物不合理應用主要表現：1）應用于非細菌性感染2）無指征圍手術期預防使用3）不進行病原菌藥敏測定,廣泛用于泌尿生殖系感染。4）氟喹諾酮類藥物一日多次給藥三、喹諾酮類藥物的安全性BACKGROUND喹諾酮類(quinolones),尤其氟喹諾酮類(fluo-roquinolones)藥物是近20余年來發展最為迅速的化學合成抗菌藥。喹諾酮類藥物發展特點1234早期抗菌譜以陰性菌為主“抗菌譜增加”感染部位組織體液濃度高不良反應大多輕微化學結構的改變增加藥物的抗菌譜氟喹諾酮通過抑制DNA復制過程中的DNA螺旋酶或拓撲異構酶IV，阻礙DNA合成而導致細菌死亡喹諾酮基本結構xR8R5R7R1R61234567860年代：吡哌酸Pipemidicacid增加對銅綠假單胞菌作用70/80年代：環丙沙星Ciprofloxacin增加對銅綠假單胞菌作用70/80年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋體)左旋氧氟沙星(左旋異構體)烷基增加對G+菌作用90年代：莫西沙星Moxifloxacin大分子/降低外排/增強對G+菌作用甲氧基/增強對厭氧菌作用氟喹諾酮具有良好的組織穿透率部位環丙沙星a左氧氟沙星a加替沙星a莫西沙星a房水0.130.23

腦脊液0.370.160.363

膽道膽道組織

1.53

4.42

膽汁5.081.28

42

炎性水泡液1.170.961.170.84前列腺前列腺液2.26

1.75

前列腺組織1.861.28

1.74

呼吸道肺泡巨噬細胞10.618.526.524.5支氣管粘膜1.71.551.652.07上皮細胞粘膜液1.921.676.95唾液

0.730.80.83痰液0.581.371.27

皮膚1.91.44

0.461.ZhanelGGetal.Drugs.2002;62(1):13-59;2.SchwabDetal.AlimentPharmacolTher.2005;22:417-22.3.《熱病》2008年第38版4.WagenlehnerFMetal.JChemother.2006Oct;18(5):485-9.5.WagenlehnerFMetal.IntJAntimicrobAgents.2008Jan;31(1):21-6.6.莫西沙星國外說明書a組織/血清的比值或組織液/血清的比值

A、在治療各類感染獲得良好療效的同時,也出現了病原菌耐藥性的增長,且以大腸埃希菌為主

B、不良反應報告增加

喹諾酮藥物的現狀耐藥菌的變遷以耐藥性增長最顯著的大腸埃希菌為例,對氟喹諾酮類藥物的耐藥率自1989年的0~<5%,至1992年的32%~41%,1993年至今已達50%~60%甚至更高。肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌對該類藥物的敏感性則有差別：1、產超廣譜β內酰酶(ESBLs)者耐藥率較高,可達50%或更高,2、非產ESBLs者耐藥率16%~40%。3、陰溝腸桿菌、沙雷菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬等的耐藥率多低于20%~30%,傷寒沙門菌等則<10%耐藥原因？？國內大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物耐藥性迅猛增長的原因尚不完全清楚：然而自上世紀80年代末和90年代初以來該類藥物的過度臨床應用,則是耐藥性迅速升高的重要原因之一。有報道先前使用氟喹諾酮類藥物是出現氟喹諾酮類耐藥大腸埃希菌感染（FREC）的獨立危險因素。此外FREC增多也可能與飼養食用動物中應用喹諾酮類藥物有關。不合理的應用喹諾酮類藥物也是造成其耐藥原因之一。常見氟喹諾酮類藥物的不合理應用類型：①在一些非細菌性感染患者中應用氟喹諾酮類藥物：病例2門診患者，xx，女，31歲診斷：急性支氣管炎醫囑：拜復樂（莫西沙星）0.4qdPO

上呼吸道感染（URTIs）：病原體以病毒最為常見，而細菌、真菌、螺旋體亦有所見。急性支氣管炎病因中最要的是病毒感染，包括腺病毒、冠狀病毒、流感病毒等。

----《呼吸病學》②無指征的圍手術期預防用氟喹諾酮類。除泌尿外科手術外，其他圍手術期預防用藥均不推薦喹諾酮類藥物。----衛生部38號文泌尿外科手術---第一、二代頭孢，環丙沙星③不進行病原菌藥敏測定,廣泛用于泌尿生殖系感染。1.尿路感染:大腸埃希菌是尿路感染的主要病原菌,在社區獲得性急性膀胱炎和急性腎盂腎炎中,該菌可占病原菌的80%~90%,在復雜性尿路感染中也約占1/3(32%)。鑒于目前大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥株已達半數以上,因此應參照細菌藥敏結果選用氟喹諾酮類藥物2.淋菌性尿道炎、宮頸炎、直腸炎及非淋菌性尿道炎、宮頸炎:

由于淋病奈瑟菌對氟喹諾酮類藥物耐藥者已達80%以上,現已不再推薦應用該類藥物,但由沙眼衣原體等所致的非淋菌性感染,氧氧沙星和左氧氟沙星仍可作為多西環素或阿奇霉素等首選藥的替代選用藥物濃度依賴性抗生素應注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。評價本類藥物PK/PD相關參數： AUC/MIC（AUIC）、Cmax/MIC應用環丙沙星治療急性下呼吸道感染時，Thomas等進行了針對G-菌耐藥的回顧性研究。AUIC與細菌耐藥的關系17.6%91%細菌耐藥的形成分為2步：一是耐藥菌株的突變二是耐藥菌在群體中形成優勢。

細菌的耐藥突變可自然發生，也可由藥物誘導產生。MPC和MSW抗菌藥物存在一個可以對耐藥突變菌株選擇性放大的濃度窗，即突變選擇窗(MutantSelectionWindow，MSW)，窗的上界為防突變濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)，下界為細菌的MIC。藥物濃度>MPCMIC<藥物濃度<MPC藥物濃度<MIC氟喹諾酮類MPC與MSWMPCMICABCABCTimeCon.TimeCFU圖：不同藥代動力學情況下細菌生長曲線與MPC關系藥代動力學藥時曲線細菌生長曲線藥物濃度細菌菌落數

一些呼吸喹諾酮類藥物在歐美國家一日劑量一次給予的給藥方案已證實可獲良效。如左氧氟沙星500mg1日1次給藥治療CAP等感染,以期在達到良好臨床和微生物學療效的同時,也殺滅病灶中細菌,以減少細菌耐藥性的發生。喹諾酮類藥物的安全性氟喹諾酮時間撤出市場或限制使用的原因依諾沙星1985年抑制細胞色素p450培氟沙星1985年肌腱損害，光毒性等氟羅沙星1990年光毒性，CNS作用西他沙星*1991年光毒性特馬沙星*1992年溶血性尿毒癥綜合征洛美沙星1993年光毒性，CNS作用司帕沙星1994年光毒性、QT間期延長妥舒沙星1996年血小板減少，腎炎曲伐沙星*1999年肝毒性，CNS作用格帕沙星*1999年QT間期延長克林沙星*1999年光毒性，低血糖，抑制細胞色素P450加替沙星*2006年血糖異常病例4基本資料：患者，男，56歲，診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5qd。不良反應：第二天，患者出現胃部不適，惡心無嘔吐。停用左氧氟沙星后好轉。胃腸道不良反應胃部ADR發生率大小：氟羅沙星、格帕沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>環丙沙星、左氧氟沙星>諾氟沙星>依諾沙星>氧氟沙星病例5基本資料：患者，男，72歲，因支氣管擴張伴感染給予靜脈滴注左氧氟沙星注射液0.4克、0.9％生理鹽水注射液100毫升。不良反應：約40分鐘左右病人出現精神異常、興奮多語、坐立不安。處理：立即停藥，改用頭孢哌酮舒巴坦，1天后恢復正常。中樞神經系統主要表現：頭疼、失眠、焦慮等，嚴重的可出現幻覺、痙攣、驚厥和癲癇。抽搐常發生在與茶堿或NSAIDs合時；既往有癲癇史更易誘發CNS不良反應發生率托氟沙星>氟羅沙星>莫西沙星（5.4%）>曲伐沙星（4.4%）>格帕沙星>諾氟沙星>司帕沙星（4.2%）>環丙沙星（1.6%）>依諾沙星（1.2%）>培氟沙星（0.8%）>氧氟沙星（0.6%）>左氧氟沙星（0.2%-1.1%）病例6

基本資料：患者，女，25歲，因肺部感染給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液100ml，25滴/分。

不良反應：10分鐘后患者自訴胃部不適，四肢麻木感，惡心無嘔吐，面色蒼白，冷汗。立即停止輸液，給予吸氧平臥位，測量血壓60/30mmHg，脈搏48次/分，呼吸24次/分。給予非那根25mg肌注，地塞米松10mg靜脈注射，5％葡萄糖250ml快速滴注等治療，40分鐘后患者好轉。過敏反應

臨床主要表現為：過敏性休克、過敏樣反應、呼吸困難、多形性紅斑型藥疹、喉頭水腫等。

過敏性休克anaphylaxis,anaphylacticshock是外界某些抗原性物質進入已致敏的機體后，通過免疫機制在短時間內發生的一種強烈的多臟器累及癥群。過敏性休克的表現與程度，依機體反應性、抗原進入量及途徑等而有很大差別。通常都突然發生且很劇烈，若不及時處理，常可危及生命。過敏反應美國Johannes等一份回顧性文獻表明：住院患者使用氟喹諾酮類過敏的發生率為：莫西沙星：2.0~2.1%環丙沙星：2.6%左氧氟沙星：2.9%~3.3%加替沙星：3.2%~3.6%皮膚反應光敏反應：

光敏反應多見于氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星（7.9%），尤以后2者引起者程度較嚴重。肌肉骨骼系統不良反應：較多發生于培氟沙星。患者可有關節病變、肌腱炎或肌腱斷裂等。

可能與本類藥物引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關。FDA要求在喹諾酮類藥物處方信息中將該類藥物應用可增長發生肌腱損傷風險的信息加框警示心臟毒性：可出現Q-T間期延長綜合征，甚至可發展為尖端扭轉型室性心動過速。以司帕沙星的發生率最高。危險因素包括：已有Q-T間期延長的患者、充血性心力衰竭或合并使用IA類及Ⅲ類抗心律失常藥、低鉀血癥、低鎂血癥等。與西沙必利、紅霉素、三環類抗抑郁藥合用時也需加以注意。病例7

基本資料：患者，男，58歲，既往無糖尿病病史。因肺部感染給予注射用甲磺酸加替沙星0.4g加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注。

不良反應：輸液過程中患者出現神志模糊、煩躁不安，查：血壓、心率正常，血糖最低降至0.66mmol/l。

處理：停藥，給予50%葡萄糖靜脈推注、5%葡萄糖靜脈滴注后好轉。加替沙星的發生率較高，患者服用加替沙星后血糖異常的風險增加，甚至有死亡病例，主要發生于糖尿病患者。除了糖尿病以外，其他危險因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥（特別是降血糖用藥）。血糖異常血糖異常因此FDA和SFDA規定糖尿病患者禁用加替沙星，施貴寶公司已將該產品撤出美國市場。FDA對1997年11月至2003年9月自愿報告系統的不良反應事件統計發現：與加替沙星相關的血糖異常事件占總事件的24%環丙沙星1.3%左氧氟沙星1.6%莫西沙星1.3%肝腎毒性：發生肝酶升高者約占2~3%，程度大多輕微，停藥后可緩解。腎毒性少見最常見的是轉氨酶和堿性磷酸酶升高，偶有血尿、間質性腎炎、急性腎功不全，大劑量使用喹諾酮類時，部分患者可出現結晶尿。華西醫院住院部抗菌藥物分線及醫師處方權限表（最新）

種類第一線第二線第三線科室主任審批藥品名通用名藥品名通用名藥品名通用名藥品名通用名喹諾酮類氟哌酸氟哌酸加替沙星(樂派)加替沙星左克注射液左氧氟沙星奎諾仙(環丙沙星)環丙沙星（口服劑）派斯欣(帕珠沙星)帕珠沙星可樂必妥（注射液）左氧氟沙星拜復樂莫西沙星西普樂環丙沙星（注射液）來立信（注射液）左氧氟沙星天君迪(依洛沙星)依諾沙星悉復歡環丙沙星（注射液）安譜克(氟羅沙星)氟羅沙星環丙沙星環丙沙星(注射液）左氧氟沙星（劑口服）甲培新培氟沙星左氧氟沙星（注射液）通報中提及：“過敏性休克、過敏樣反應分別占嚴重病例的27.8%、12.7%”解讀：嚴重不