第十章滅菌制劑和無菌制劑第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關技術與理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用液體制劑第一節(jié)概述滅菌（sterilization)：系指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。滅菌法（thetechniqueofsterilization)：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術基本概念無菌（sterility)：系指在某一指定物體、介質或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無菌操作（asepictechnique)：系指在整個操作過程中利用和控制一定條件，使產品避免被微生物污染的一種操作方法或技術?；靖拍钜?、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類藥物制劑規(guī)定無菌制劑：不得檢出活菌。非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）：

限定染菌的種類與數量。定義滅菌制劑：系指采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑：系指采用某一操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑注射用制劑眼用制劑植入型制劑局部用制劑手術用制劑注射劑、輸液、注射粉針滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑植入片潰瘍、燒傷及外傷用溶劑止血海棉、骨蠟二、滅菌制劑與無菌制劑的質量要求

1、無菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。

2、無熱原：特別是供靜脈注射或脊椎腔注射的注射劑以及一次用量超過5ml的注射劑。3、澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。

4、安全性：不引起對組織的刺激性和發(fā)生毒性反應。5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。

6、pH:4-9。7、穩(wěn)定性：物理和化學穩(wěn)定性，產品儲存安全有效。

8、降壓物質：符合規(guī)定，確保用藥安全。在注射液生產過程中常常遇到的問題是澄明度、化學穩(wěn)定性、無菌及熱原等問題。此外，有些還檢查溶血作用、致敏作用等第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的

相關技術和理論一、水處理技術二、液體的過濾技術三、熱原的去除技術四、滲透壓調節(jié)技術五、滅菌和無菌操作技術六、空氣凈化技術制藥用水的種類

飲用水2純化水3注射用水4一、水處理技術

(一)概述飲用水1滅菌注射用水5(二)各種水的來源和質量要求1）原水（raw-water）：通常為自來水公司供應的自來水或深井水。2）飲用水（tapwater）：天然水經過凈化處理后所得的水，經常是制藥用水的原水，其質量必須符合國家標準GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標準》。3）純化水：為原水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。

應符合《2010中國藥典》所收載的純化水標準。

4）注射用水：是以純化水作為原水，經特殊設計的蒸餾器蒸餾冷凝冷卻后經膜過濾制備而得的水。

注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

5）滅菌注射用水：為注射用水依照注射劑生產工藝制備所得的水。應符合2010中國藥典所收載的注射用水標準。

表：工藝用水分類用

途水質要求飲用水1.制備純化水的水源

2.口服劑瓶子初洗

3.設備、容器的初洗

4.中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取應符合生活飲用水衛(wèi)生標準(GB5749－85)純化水1.制備注射用水(純蒸汽)的水源

2.非無菌藥品直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水

3.注射劑、無菌藥品瓶子的初洗

4.非無菌藥品的配料

5.非無菌藥品原料精制應符合2010中國藥典標準注射用水1.無菌產品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水

2.注射劑、無菌沖洗劑配料

3.無菌原料藥精制

4.無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌用水應符合2010中國藥典標準（三）原水處理技術原水絮凝機械過濾精密過濾飲用水過濾是除去原水中懸浮固體雜質的有效方法。通常采用石英砂濾器、活性炭濾器及細過濾器組合而成的過濾器。石英砂濾器可以濾除較大的固體雜質；活性炭濾器可以吸附有機物，如熱原等；細過濾器可除去5μm以上的微粒。過濾

原水處理方法有電滲析法、反滲透法及離子交換法。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水預處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負擔。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來配制注射液，因其在除熱原方面還不如蒸餾法那樣可靠，有時還帶有乳光。電滲析法電滲析法指的是在外加直流電場的作用下，利用陰離子交換膜和陽離子交換膜的選擇透過性，使一部分離子透過離子交換膜而遷移到另一部分水中，從而使一部分水淡化而另一部分水濃縮的過程。當原水含鹽量高達3000mg/L時，離子交換法不宜制純化水，但可采用電滲析法處理。原理：將陽離子交換膜(樹脂)裝在陰極端，顯示負電場；陰離子交換膜(樹脂)裝在陽極端，顯示正電場。在電場作用下，負離子向陽極遷移，正離子向陰極遷移，從而去除水中的電解質而得純化水。反滲透法反滲透法制備純水技術是60年代發(fā)展起來的新技術。由于它操作工藝簡單，除鹽和除熱源效率高，又比較經濟?！睹绹幍洹窂?9版開始收載此法，為制備注射用水的法定方法之一。

1、反滲透的基本原理：反滲透是滲透的逆過程，是指借助一定的推力（如壓力差、溫度差等）迫使溶液中溶劑組分通過適當的半透膜從而阻留某一溶質組分的過程。

滲透現象反滲透現象鹽水半滲透膜純水1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜2、反滲透法的特點

除鹽、除熱原效率高。制水過程為常溫操作，對設備不會腐蝕，也不回結垢。設備體積小，操作簡單，單位體積產水量高。能源消耗低。對原水質量要求高，水中雜質會降低膜的使用效果。3、反滲透制水系統(tǒng)

反滲透法制備注射用水的工藝流程為：飲用水→預處理→一級高壓泵→一級反滲透→二級高壓泵→二級反滲透→純化水

離子交換法離子交換法，就是將水連續(xù)通過離子交換樹脂，除去水中陰、陽離子的方法，同時對細菌、熱原也有一定的清除作用。

1、離子交換法原理飲用水中的陰、陽離子分別與兩種樹脂上的極性集團發(fā)生交換而被除去。例如使組成水質硬度的鈣鎂離子，與離子交換劑中的鈉離子或氫離子進行交換，鈣鎂離子被鈉或氫離子所取代，從而獲得水質軟化的效果。離子交換樹脂的類型我國醫(yī)藥生產中，常用的樹脂有兩種:732型苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂，717型苯乙烯強堿性陰離子交換樹脂。

2、離子交換柱的結構產水量為5m3/h以下時，柱高與柱徑之比為5—10：1；產水量較大時，柱高與柱徑之比為2—5：1；離子交換柱的運行操作包括制水、反洗、再生、正洗等四個步驟。3、離子交換法制備純化水工藝（1）離子交換柱的組合單床：柱內只放一種樹脂。復合床：一陽樹脂柱與一陰樹脂柱串聯(lián)而成。混床：陰陽離子樹脂以一定的比例混合均勻裝入同一柱內，陰陽離子樹脂按2：1的比例混合放置聯(lián)合床：復合床與混合床串聯(lián)組成，出水質量高。（2）離子交換法制備純化水工藝飲用水→過濾器→陽樹脂床→陰樹脂床→混合床→去離子水離子交換樹脂電滲析和離子交換相比，有以下異同點：

(1)分離離子的工作介質雖均為離子交換樹脂，但前者是呈片狀的薄膜，后者則為圓球形的顆粒；(2)從作用機理來說，離子交換屬于離子轉移置換，離子交換樹脂在過程中發(fā)生離子交換反應。而電滲析屬于離子截留置換，離子交換膜在過程中起離子選擇透過和截阻作用。所以更精確地說，應該把離子交換膜稱為離子選擇性透過膜；(3)電滲析的工作介質不需要再生，但消耗電能；而離子交換的工作介質必須再生，但不消耗電能。（四）注射用水的制備技術制水方法

綜合法蒸餾法反滲透法注射用水的收集保存注射用水:不含熱原，專供注射的蒸餾水和高純水。蒸餾法是我國藥典法定的制備注射用水的方法，供制備注射用水的原水必須是純化水。

純化水蒸餾水機微孔濾膜注射用水一、蒸餾水器各種蒸餾水器都是利用液體遇熱氣化遇冷液化的原理制備蒸餾水的。組成：蒸發(fā)鍋、隔膜器、冷凝器（1）塔式蒸餾水器以一次蒸餾水為水源，制得二次蒸餾水；以蒸汽為熱源改善環(huán)境；有隔沫裝置可阻止蒸汽中夾帶的沸騰泡沫和大部分霧滴使其回流蒸發(fā)鍋內；在收集一次蒸餾水時設置廢氣（CO2、NH3）排出器。1.蒸氣進口；2.蒸氣選擇器；3.加熱蛇管；4.廢氣排出；5.溢流管；6.水位玻管；7.隔沫裝置；8.擋水罩；9.第一冷凝器；10.第二冷凝器；11.排氣孔塔式蒸餾水器結構示意圖（2）多效蒸餾水器多效蒸餾水機的性能取決于加熱蒸汽的壓力和效數。壓力愈大則蒸餾水的產量愈大，效數愈多則熱能的利用率愈高。多效蒸餾水機又可分為列管式和盤管式，國內常用列管式蒸餾水機。多效式蒸發(fā)蒸餾水器示意圖蒸餾

小量生產塔式蒸餾水器

大量生產多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水器DZQ130型型不銹鋼電熱蒸餾水器電熱列管式多效蒸餾水機多效蒸餾水器的工作原理：進料水（純化水）進入冷凝器被塔5進來的蒸氣預熱，再依次通過塔4、塔3、塔2及塔1上部的盤管而進入1級塔，這時進料水溫度可達130C或更高。在1級塔內，進料水被高壓蒸氣（165C）進一步加熱部分迅速蒸發(fā)，蒸發(fā)的蒸氣進入2級塔作為2級塔的熱源，高壓蒸氣被冷凝后由器底排除。在2級塔內，由1級塔進入的蒸氣將2級塔的進料水蒸發(fā)而本身冷凝為蒸餾水，2級塔的進料水由1級塔經壓力供給，3級4級和5級塔經歷同樣的過程。最后，由2、3、4、5級塔產生的蒸餾水加上5級塔的蒸氣被第一及第二冷凝器冷凝后得到的蒸餾水（80C）均匯集于收集器即成為注射用水。多效蒸餾水器的產量可達6噸/h。本法的特點是耗能低，質量優(yōu)，產量高及自動控制等。（3）氣壓式蒸餾水器利用動力對二次蒸汽進行壓縮、循環(huán)蒸發(fā)而制備注射用水的設備。氣壓式蒸餾水器：主要由自動進水器、加熱室、蒸發(fā)室、冷凝器及蒸氣壓縮機等組成。其通過蒸氣壓縮機使熱能得到充分利用，也具有多效蒸餾水器的特點，但電能消耗較大。二、蒸餾過程中注意事項1、嚴格按要求操作，調節(jié)好蒸汽與冷卻水的流量。2、蒸餾鍋內水位不宜過高。3、蒸餾器應定時拆洗。4、初餾液不要，檢查合格后方可收集。

2.反滲透法反滲透法是20世紀60年代發(fā)展起來的新技術，美國藥典19版（1975）首次收載為備注射用水的法定方法之一。有機微粒、膠體物質、和微生物等有機物排除的機理為機械過篩，與有機物的分子量有關。在膜的表層孔隙大小為1~2nm，分子量大于300的幾乎全部除凈，因此可除去熱原。使用一級反滲透裝置除離子的能力為一價離子90%~95%，二價離子98%~99%（除氯離子達不到注射用水的要求，應使用二級反滲透裝置才能徹底除去氯離子）。本法具有耗能低，水質高設備使用及保養(yǎng)方便等優(yōu)點。雖然反滲透法國內目前主要用于原水的純化，但使用這一技術制備注射用水正在進行深入研究。

3.綜合法制備注射用水流程圖4.注射用水貯存與輸送

應在80C以上密封保存或65C以上循環(huán)或4C以下保存

貯存周期不宜超過12h

注射用水的貯存

采用循環(huán)管路輸送，管路應保溫注射用水的輸送5.純化水質量檢查無色的澄清液體、無臭、無味純化水要求氯化物、重金屬、PH、銨鹽、熱原等檢查項目二、濾體的過濾技術

（一）概述過濾是利用過濾介質截留液體中的混懸的固體顆粒而達到固液分離的操作。通常將過濾介質成為濾材；待過濾的液體稱濾漿；被截留于過濾介質的固體稱濾餅；通過過濾介質的液體稱濾液。53

（二）影響過濾的因素液體的流動遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－過濾容量；P－操作壓力；r－流過層中毛細管半徑；t－過濾時間；－液體粘度；L－毛細管長度；V/t－過濾速度。

(1)砂濾棒過濾器硅藻土燒結，適于粘度高、大量濾液的過濾白陶土燒結，適于低粘度的液體過濾優(yōu)點：價廉易得，濾速快，適于大生產中粗濾缺點：易脫砂，對藥液吸附性強，難清洗（三）過濾器和過濾裝置(2)垂熔玻璃濾器這種濾器系用硬質中性玻璃細粉燒結而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。根據濾板孔徑大小制成1～6號，由于生產廠不同，代號亦有差異，垂熔玻璃濾器在注射劑生產中常作精濾或膜濾器前的預濾。型號的選擇，以上海玻璃廠為例，3號多用于常壓濾過，4號可用于減壓或加壓濾過，6號作無菌濾過。(3)微孔濾膜微孔濾膜在注射劑應用較多，常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔濾膜等。①微孔濾膜的性能測定；，通常主要測定孔徑大小，孔徑分布、流速等?？讖酱笮y定一般用氣泡法，每種濾膜都有特定的氣泡點，它是濾膜孔隙度額定值的函數，是推動空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力。在未達此壓力以前，濾孔仍滯留著液體，當壓力不斷增加達到克服濾膜上較大孔中液體的表面張力時，則濾液就從孔中排出，使氣泡出來，這個壓力值就是氣泡點。通過實驗測定氣泡點，可以算出薄膜孔徑的大小。微孔濾膜測試方法：將微孔濾膜濕潤后裝在過濾器中，并在濾膜上覆蓋一層水，從濾過器下端通入氮氣。當壓力升高至一定值，濾膜上面水層中開始有連續(xù)氣泡逸出時，此壓力值即為該濾膜氣泡點。流速的測定；常在一定壓力下，以一定面積的濾膜濾過一定體積的水求得。此外對于用于除菌濾過的濾膜，還應測定其截留細菌的能力。微孔濾膜②微孔濾膜的物理化學性質：纖維素混合酯濾膜(商品名叫MF-Millipore)在干熱125℃以下在空氣中是穩(wěn)定的，在125℃以上就逐漸分解，故在121℃熱壓滅菌，濾膜不受影響。聚四氟乙烯膜在260℃的高溫，也不受影響。纖維素酯濾膜適用于藥物的水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳氫化合物或非極性液體。它不適用于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液，也不適用于強酸和強堿。聚四氟乙烯濾膜，強酸強堿及各種有機溶劑對它均無影響。微孔濾膜過濾器

主要用于注射劑精濾和除菌過濾。優(yōu)點：微孔孔徑小，截留能力強；孔徑大小均勻；濾速快；濾膜無介質的遷移；無交叉污染。缺點：易堵塞，有些濾膜化學性質不理想。

常見的過濾方式(1)高位靜壓濾過裝置：壓力穩(wěn)定，過濾速度較慢；(2)減壓濾過裝置：藥液不易污染，但壓力不穩(wěn)，操作不當易影響質量；(3)加壓濾過裝置：壓力穩(wěn)定，過濾速度快，質量好，產量高，多用于藥廠大量生產。減壓濾過裝置加壓濾過裝置

三、

熱原的去除技術

熱原(Pyrogens)是微生的代謝產物。大多數細菌都能產生，致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產生的熱原。霉菌甚至病毒也能產生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應，有時體溫可升至40℃，嚴重者出現昏迷、虛脫，甚至有生命危險。熱原反應的溫度變化曲線，因熱原種類不同而有差異。

1.熱原的組成

一般先經過一個短的潛伏期后，溫度略微上升，然后又略微下降，接著又很快上升，并出現一個高峰，根據這種現象而導致一個假設：即細菌性熱原本身不引起發(fā)熱反應。但熱原使多型核白細胞(polymorphonuclerleucocyte)及其他細胞釋放一種內源性熱原(endogenouspyrogen)，雖然有人提出內源性熱原可能是蛋白質或脂蛋白(lipoprotein)組成，但其確切組成尚未肯完，它作用于視丘下部體溫調節(jié)中樞，可能引起5-羥色胺的升高而導致發(fā)熱[1]，熱原的致熱量因菌種而異，由于注射途徑不同，引起發(fā)熱反應的程度也有差異。

熱原的組成

熱原是微生物的一種內毒素，它存在于細菌的細胞膜和固體膜之間。內毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內毒素的主要成分，具有特別強的熱原活性，因而大致可以認為內毒素=熱原=脂多糖。脂多糖的化學組成因菌種不同而異，從大腸桿菌分出來的脂多糖中有68%～69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的類脂化合物，7%的有機磷和其它一些成分。熱原的分子量一般為10105左右。2.

熱原的性質

(1)耐熱性一般說來，熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃3～4小時，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。雖然已經發(fā)現某些熱原具有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以使熱原破壞，這點必須引起注意；(2)濾過性熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。即使微孔濾膜，也不能截留。但活性炭可以吸附熱原；(3)水溶性熱原能溶于水；(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應設法防止；(5)其它熱原能被強酸、強堿破壞，也能被強氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。3.

熱原的污染途徑

(1)從溶劑中帶入這是注射劑出現熱原的主要原因。蒸餾器結構不合理，操作不當，注射用水貯藏時間過長都會污染熱原。故應使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用；(2)從原料中帶入容易滋長微生物的藥物，如葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致熱物質未除盡而引起發(fā)熱反應；(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入因此在生產中對這些容器用具等物要認真處理，合格后方能使用；3.

污染熱原的途徑

(4)制備過程中的污染制備過程中，由于室內衛(wèi)生條件差，操作時間長，裝置不密閉，均增加污染細菌的機會，而可能產生熱原；(5)從輸液器帶入有時輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現熱原反應。這往往是由于輸液器具(如輸液吊瓶、膠皮管等)污染所致。4.

熱原的除去方法

(1)高溫法對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原；(2)酸堿法玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；(3)吸附法常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%。此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原；(4)離子交換法國內有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原；(5)凝膠濾過去國內有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水；(6)用反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原這是近幾年發(fā)展起來有實用價值的新方法。此外，超濾法也能除去熱原。四、滲透壓調節(jié)

等滲溶液（isoosmoticsolution）：與血漿滲透壓相等的溶液。等張溶液（isototlicsolution）：滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液。73

2、滲透壓的測定與調節(jié)

溶液中質點數相等者為等滲。注入機體內的液體一般要求等滲，否則易產生刺激或溶血等。常用的滲透壓調節(jié)方法：冰點降低數據法和氯化鈉等滲當量法。74

冰點降低數據法

一般情況下，血漿冰點值為-0.52℃，根據物理化學原理，任何溶液的冰點降到-0.52℃，即與血漿等滲。W=(0.52-a)/b式中，W為配制等滲溶液需加入等滲調節(jié)的百分含量；a為藥物溶液的冰點下降度數；b為用以調節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數。75

例配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。查表可知，2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點下降度數a=012×2=0.24℃；1%氯化鈉溶液的冰點下降度數b=0.58℃，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加入氯化鈉0.48g調節(jié)等滲。

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氯化鈉等滲當量法

X＝0.009V－EW氯化鈉等滲當量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質量。

例配制2%的鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，求需加入的氯化鈉或葡萄糖的量。查表可知，1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當量0.28；無水葡萄糖的氯化鈉等滲當量0.18，則：氯化鈉的量=(0.9-0.28×2)×200/100=0.68g葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g即配制2%的的鹽酸麻黃堿溶液200ml，需加入氯化鈉0.68g或無水葡萄糖3.78g調節(jié)等滲。

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3、等張調節(jié)

在新產品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應進行溶血試驗，必要時加入氯化鈉、葡萄糖等調節(jié)成等張溶液。由于等滲和等張溶液的定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。五、滅菌和無菌操作技術滅菌（sterilization)：系指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。無菌（sterility)：系指在某一指定物體、介質或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無菌操作（asepictechnique)：系指在整個操作過程中利用和控制一定條件，使產品避免被微生物污染的一種操作方法或技術。防腐（antisepsis)：系指用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質稱抑菌劑或防腐劑。消毒（disinfection)：系指用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質稱消毒劑。提高藥物制劑的安全性保護制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效目的滅菌法物理滅菌法化學滅菌法

無菌操作法（一）物理滅菌法利用蛋白質與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術。1.干熱滅菌法2.濕熱滅菌法3.過濾滅菌法4.射線滅菌法1.干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進行滅菌的技術。包括：滅菌溫度和時間：

135~145℃滅菌3~5h；

160~170℃滅菌2~4h；

180~200℃滅菌0.5~1h

火焰滅菌法干熱空氣滅菌法火焰滅菌法系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法適用于耐火焰材質（如金屬、玻璃及瓷器等）的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌。干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類（如油性軟膏基質、注射用油等）和耐高溫的粉末化學藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。2.濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行進行滅菌的方法。包括：熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。滅菌溫度（蒸氣表壓）和時間：

121℃(67kPa)、15min；

121℃(97kPa)、30min；

116℃(139kPa)、40min流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間通常為30~60min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。濕熱滅菌法煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時間通常為30~60min。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。濕熱滅菌法低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復多次，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點是費時、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。濕熱滅菌法影響濕熱滅菌因素微生物的種類和數量耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體微生物數量滅菌時間影響濕熱滅菌因素蒸氣性質蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率影響濕熱滅菌因素藥物性質和滅菌時間

滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長。藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。影響濕熱滅菌因素其他介質pH值介質的營養(yǎng)成分中性最耐熱堿性次之酸性最弱抗熱性強營養(yǎng)高2.過濾滅菌法系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機械除菌方法，該機械稱為除菌過濾器。該法適用于對熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。對滅菌用過濾器應有較高要求。常用的除菌過濾器：0.22μm的微孔濾膜器和0.3μmG6垂熔玻璃濾器。3.射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。包括：（1）紫外線滅菌法（2）微波滅菌法（3）輻射滅菌法（1）紫外線滅菌法系指用用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。用于紫外滅菌的波長一般為200~300nm，最強滅菌力的波長為254nm。該法適用于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。射線滅菌法（1）紫外線滅菌法滅菌機理：紫外線可導致核酸蛋白變性，又能使空氣中氧氣產生微量臭氧。紫外線穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，裝于容器中的藥物不能用紫外線滅菌。紫外線對人體有一定的傷害，照射過久易引起結膜炎、紅斑及皮膚燒灼。（2）微波滅菌法采用微波（頻率為300MHz~300kMHz)照射產生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。特點：微波能穿透到介質和物料的深部，可使介質和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、快速、低能耗、無污染、易操作、易維護、產品保質期長等特點。（2）微波滅菌法熱效應—使微生物中蛋白質變性而失活。微波殺菌機理非熱效應—干擾了微生物正常的新陳代謝，破壞微生物的生長環(huán)境。低溫（70~80℃）即可殺滅微生物，不影響藥物的穩(wěn)定性。（3）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為2.5×104Gy。本品適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質的滅菌。射線滅菌法（3）輻射滅菌法優(yōu)點：不升高產品溫度，穿透力強，滅菌效率高。缺點：設備費用較高，對操作人員存在潛在的危險性，對某些藥物（特別是溶液型）可能產生藥效降低或產生毒性物質和發(fā)熱物質等。射線滅菌法（二）化學滅菌法系指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對微生物具有觸殺作用的化學藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。殺菌效能決定于微生物的種類與數量、物體表面光潔度或多孔性以及殺菌劑的性質等。（二）化學滅菌法氣體滅菌法該法適用于環(huán)境消毒和不耐熱的醫(yī)用器具、設備和設施等的消毒，亦用于粉末注射劑的消毒。常用的氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸。藥液法該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮膚、無菌器具和設備的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1~0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。無菌操作法在技術上并非滅菌操作，是整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。適用于一些不耐熱藥物的注射劑、眼用劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。

（三）無菌操作法106

無菌操作場所：

①無菌操作室；

②層流潔凈工作臺；

③無菌操作柜。

無菌操作柜分小型無菌操作與聯(lián)合無菌操作兩種。小型無菌操作柜又稱單人無菌柜，式樣有單面式與雙面式兩種。聯(lián)合無菌操作柜是由幾個小型操作柜聯(lián)合制成，以使原料的精制，傳遞分裝及成品暫時存放等工作全部在柜內進行。近年來，采用層流潔凈工作臺作無菌操作，使用方便，效果可靠。

無菌操作前無菌操作室或無菌操作所用的一切用具、材料以及環(huán)境均須應用滅菌法滅菌：定期應用環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等對空氣進行較徹底的滅菌。

每天工作前開啟紫外線一小時，中午休息時間也要開0.5-1小時。)用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2％新潔爾滅溶液或75％酒精等用對室內的空間、用具(桌椅等)、地面、墻壁等噴灑或擦試。其它用具：盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。1.無菌操作室的滅菌(二)無菌操作

操作人員進入操作之前要洗澡并換上已經滅菌的工作服和清潔的鞋子，不使頭發(fā)、內衣等露出來，以免造成污染機會。安瓿要150-180℃，2-3小時干熱滅菌；橡皮塞要以121℃，1小時熱壓滅菌；有關器具、機器都要經過滅菌。用無菌操作法制備的注射劑，大多要加入抑菌劑。小量無菌制劑的制備，也可在無菌操作柜中進行。(三)無菌檢查法

藥劑或藥品經滅菌或無菌操作法處理后，需經無菌檢驗證實已無微生物生存，方能使用。滅菌效果，應以殺死芽孢為標準(細菌的芽孢具有較強的的抗熱力，不易殺死)。在藥劑中選擇滅菌方法，與微生物學上的要求不盡相同，要達到滅菌的目的，且要保證藥穩(wěn)定性。法定的無菌檢查法，包括有試管接種法和薄膜過濾法。薄膜過濾用于無菌檢查的突出優(yōu)點，在于可濾過較大量的樣品可濾除抑菌性物質，濾過后的薄膜，即可直接接種于培養(yǎng)基管中，或直接用顯微鏡觀察，故此法靈敏度高，不易產生假陰性結果，檢測次數減少，節(jié)省培養(yǎng)基，操作比較簡單。（四）滅菌參數（F值和F0值）

D值為降低被滅菌物品中微生物數至原來1/10或降低一個對數單位（lg100降至lg10）所需的時間。1.D值

在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時間。lgN0-gNt=kt/2.303微生物死亡的速度:D=t=2.303/k(lg100-lg10)不同滅菌法不同微生物的D值

滅菌方法微生物溫度介質或樣品D值（min）蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1055％葡萄糖水溶液87.8蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1215％葡萄糖水溶液2.4蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌121注射用水3.0蒸氣滅菌產芽胞梭狀芽孢桿菌1055％葡萄糖水溶液1.3干熱滅菌枯草芽胞桿菌135紙16.6紅外線滅菌枯草芽胞桿菌160玻璃板18秒滅菌參數Z＝T2－T1／logD2－logD12.Z值

降低一個lgD值所需升高的溫度,即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內,殺滅99%的微生物所需提高的溫度.F(或F0)值可作用驗證滅菌可靠性的參數。

F值F為在一定溫度(T)，給定Z值所產生的干熱滅菌效果與參比溫度(T0)給定Z值所產生的滅菌效果相同時所相當的時間(equivalenttime)，以分為單位。3、F值與F0值F=t10(T-T0)/Z

t是測量被滅菌物溫度的時間間隔，一般為0.5-1.0或更小，T是每個t測量被滅菌的溫度，T0是參比溫度。

F0值F0值為在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產生的濕熱滅菌效果與121℃，

Z值為10℃所產生的滅菌效果相同時所相當的時間(min)。

物理F0=t10(T-121)/Z也就是說F0是將各種滅菌溫度使微生物的致死力轉換為滅菌物品完全暴露于121℃使微生物致死效力。生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt)Nt為滅菌后預計達到的微生物殘存數，即染菌度概率(probabilityofnonsterility)，當Nt為10-6時(原有菌數的百萬分之一)，可認為滅菌效果較可靠。

F0值的計算對于驗證滅菌效果極為有用，當產品以121℃濕熱滅菌時，滅菌器內的溫度雖能迅速升到121℃，而被滅菌物品內部則不然，由于包裝材料性能及其他因素影響而使升溫度各異，而F0將隨著產品溫度(T)變化而呈指數的變化，故溫度即使很小的差別(如0.1-1)將對F0

值產生顯著的影響。同時要求測定滅菌物品內的實際溫度，故用F0

來監(jiān)測滅菌效果有重要的意義。由于F0

是將不同滅菌溫度折算到相當于121℃濕熱滅菌時的效力，故F0

值可作為滅菌過程的比較參數。

為了使F0測定準確，先應選擇靈敏度高，重現性好，精密度為0.1的熱電偶，并對熱電偶進行校驗。滅菌時應將熱電偶的探針置于被測物的內部，經滅菌器通向柜外的溫度記錄儀，有些滅菌記錄儀附有F0計算器，在滅菌過程中和滅菌后，自動顯示F0值。

122

為了確保滅菌效果，還應注意兩個問題，根據F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時間越長，故生產過程中應盡量減少微生物的污染，應采取各種措施使每個容器的含菌數控制在10以下。其次計算F0

時，應適當考慮增加安全因素，一般增加50％，如規(guī)定F0

為8分，則實際操作應控制F0為12分。

影響F0值的因素：容器大小、形狀及熱的穿透性等。滅菌產品溶液的性質、填充量等。容器在滅菌器中的數量及分布等。六、空氣凈化技術（一）概念空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調節(jié)措施。空氣凈化技術系指為達到毛中凈化要求所采用的凈化方法。分為工業(yè)凈化和生物凈化。注射劑生產車間區(qū)域劃分：一般生產區(qū)、控制區(qū)(10萬級)、潔凈區(qū)(1萬級)和無菌區(qū)(100級)。

1、潔凈區(qū)基本布局：人流(紅色箭頭)、物流（綠色箭頭）和空氣流（二）潔凈室的凈化標準

2、潔凈室對人員、物件及內部結構的要求

人員要求：水洗、更衣、風淋

物件要求：潔凈處理

內部結構要求：耐用、安全，不易染塵、便于清洗等

3、空氣凈化系統(tǒng)的設計及要求

(1)空氣凈化系統(tǒng)的設計要求：高效空氣凈化系統(tǒng)采用三級過濾裝置(初效－中效－高效)；中效空氣凈化系統(tǒng)采用二級過濾裝置(初效－中效)。潔凈室常采用側面和頂部的送風方式，回風一般安裝于墻下。

局部凈化：100級，無菌小室、潔凈工作臺、生物安全柜等（二）潔凈室的凈化標準1.含塵濃度是指單位體積空氣中所含粉塵的個數（計數濃度）或毫克量（重量濃度）。2.凈化方法（1）一般凈化（2）中等凈化（3）超凈凈化主要指標采用的技術溫度、濕度溫度、濕度，對含塵量和塵埃粒子有一般要求溫度、濕度，對含塵量和塵埃粒子有嚴格要求初效過慮初、中效二級過濾初、中、高效三級過濾潔凈室的凈化度標準潔凈度級別塵粒最大允許數/m3微生物最大允許數

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15初效過濾器：濾除＞5μm的塵粒，效率達20％～80％，也稱預過濾器，采用易拆卸的平板型或袋型。中效過濾器：濾除＞1μm的塵粒，效率達20％～70％，外形結構與初效過濾器相似，濾材不同。亞高效過濾器：濾出＜1μm的塵粒，效率達95％～99.9％，采用疊式過濾器。高效過濾器：濾出＜1μm的塵粒，對0.3μm的塵粒過濾效率達99.97％以上，采用折疊式過濾器，特點是效率高、不能再生、安裝時不能倒裝?？諝膺^濾器的分類（三）空氣凈化技術1.空氣的過濾凈化效果(1)一般凈化

指標是溫度和濕度，采用初效過濾器。(2)中等凈化

指標是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子(0.15-0.25mg/m3，塵埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效過濾器。(3)超凈凈化

指標是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子（要求更嚴格），初、中、高效過濾器。空氣過濾器空氣過濾器的種類板式過濾器、契式過濾器、袋式過濾器、折疊式過濾器?？諝膺^濾器的特性

1）過濾效率

2）穿透率和凈化系數

3）容塵量空氣過濾器的特性：

(1)過濾效率()

=1-C2/C1多級串聯(lián)過濾=(C1-Cn)/C1=1-(1-1)(1-2)(1-n)(2)穿透率(K)和凈化率(Kc)

K=C2/C1=1-，Kc=1/K=C1/C2

(3)容塵量：系過濾器允許積塵的最大量。一般容塵量定為阻力增大到原來的兩倍或過濾效率降至初值的85%以下的積塵量。(2)凈化氣流的組織：層流：層流的空氣流線以平行狀態(tài)單向流動，常用于100級的潔凈區(qū)。層流分為垂直層流和水平層流。亂流：亂流的氣流具有不規(guī)則的運動軌跡，習慣上也稱為紊流。亂流潔凈室有多種送、回風形式，根據潔凈等級和生產需要而定。送風和回風形式對氣流組織的影響較大，常見的送風形式有側送風和頂部送風?；仫L對氣流組織的影響不大，常安裝于墻下，以調節(jié)回風量和防止雜物被吸入、第三節(jié)注射劑一、概述注射劑(Injection)俗稱針劑，系指藥物與適宜的溶劑或分散介質制成的供注入機體內的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配成溶液或稀釋成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液的無菌制劑。注射劑的分類(1)溶液型注射劑

對于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成溶液型注射劑，如氯化鈉注射液，葡萄糖注射液、西咪替丁注射液等。(2)混懸型注射劑

水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如醋酸可的松注射液、喜樹堿靜脈注射液。這類注射劑一般僅供肌內注射。(三)乳劑型注射劑水不溶性液體藥物，根據醫(yī)療需要可以溶于油性溶劑里，再分散于水相中制成乳劑型注射劑，例如膠丁鈣注射液和靜脈營養(yǎng)脂肪乳注射劑等。(四)注射用無菌粉末注射用無菌粉劑亦稱粉針，是指采用無菌操作法或凍干技術制成的注射用無菌粉末或塊狀制劑，制劑需用用適當的溶劑溶解或使其混懸而應用。例如遇水不穩(wěn)定的藥物青霉素，-糜蛋白酶等的粉針劑。注射劑的分類注射劑的給藥途徑

(1)

皮內注射[intracutaneousinjection]

皮內注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷，如青霉素皮試液和舊結核菌素稀釋液。注射劑的給藥途徑

(2)皮下注射[subcutaneousinjection]

注射于真皮和肌內之間的松軟組織內，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液，藥物吸收速度稍慢。由于人體皮下感覺比肌肉敏感；故具有刺激性的藥物混懸液一般不作皮下注射。注射劑的給藥途徑

(3)肌內注射[intramuscularinjection]

注射肌肉組織中，一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內注射。注射劑的給藥途徑

(4)

靜脈注射[intravenousinjection]

靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數千ml。靜脈注射藥效最快，常作急救、補充體液和供營養(yǎng)之用，多為水溶液。平均直徑＜1μm的乳濁液，可作靜脈注射。油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能導致紅血球溶解或使蛋白質沉淀的藥物，均不宜靜脈給藥。注射劑的給藥途徑

(5)

脊椎腔注射[intraspinalinjection]

注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內。由于神經組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎腔注射產品質量應嚴格控制，其滲透壓必須與脊椎液相等，注射體積在10ml以下，pH值在5.0~8.0之間，注入的速度應緩慢。注射劑的給藥途徑

（6）動脈內注射（intra-arterialinjection)

注入靶區(qū)動脈末端，如診斷用動脈造影劑、肝動脈栓塞劑等。（7）其他

包括心內注射、關節(jié)內注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘內注射等。注射劑的特點

(1)藥效迅速，作用可靠

藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，不需經過吸收階段，適用于搶救危重病人之用。注射劑由于不經過胃腸道，故不受消化液及食物的影響，作用可靠，易于控制。

(2)適用于不宜口服的藥物某些藥物由于本身的性質不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破壞等，可制成注射劑應用。如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。所以這些藥物只能作成注射劑，才能發(fā)揮它應有的療效。(3)適用于不能口服給藥的患者如不能吞咽或昏迷的患者，藥物不易被胃腸道吸收，或可以注射給藥。注射劑的特點

注射劑的特點

(4)

發(fā)揮局部定位作用

局部麻醉藥可以產生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻藥等。(5)可產生長效作用

一些長效藥物課緩慢釋放藥物長達數天、數周或數月。（6）較其他液體制劑耐貯存（7）依從性較差（8）制造過程復雜，生產費用較大，價格較高。（9）質量要求高注射劑的質量要求

(1)無菌

注射劑成品中不應含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制備，都必須達到藥典無菌檢查的要求。

(2)無熱原

無熱原是注射劑的重要質量指標，特別是用大量的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進行熱原檢查，合格后方能使用。注射劑的質量要求

(3)澄明度

注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對澄明度的要求更嚴。(4)安全性

注射劑不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經過必要的動物實驗，確保使用安全。注射劑的質量要求

(5)滲透壓

注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還應具有等張性。(6)pH

注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4～9的范圍內。注射劑的質量要求

(7)穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經過一段時間，所以穩(wěn)定性問題比其它劑型突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，確保產品在貯存期內安全有效。(8)降壓物質有些注射液，如復方氨基酸注射液，其降壓物質必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。二、注射劑的處方組成注射液用原料注射用溶劑注射用附加劑注射劑的等滲與等張調節(jié)注射劑的處方主要有主藥、溶劑和PH調節(jié)劑、抗氧劑、絡合劑等附加劑組成（一）注射用原料必須符合藥典或國家質量藥品質量標準。為防止不同批號間的質量差異，正式生產之前需做小樣試制，各項檢驗合格后可大批生產。必要時可對原料藥進行精制并制定內控標準，達到注射用的質量要求，并經相關部門批準后方可使用。（二）常用注射用溶劑包括：

注射用水、注射用油、其他注射用非水溶劑。

制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。

純化水用原水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。

注射用水為純化水經蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑。

滅菌注射用水為滅菌后的注射用水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。1.注射用水注射用水的質量要求

注射用水的質量要求在《中國藥典》2000年版中有嚴格規(guī)定。除一般蒸餾水的檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應符合規(guī)定。pH為5.0~7.0,氨含量不超過0.00002%.還必須通過熱原檢查。制備后12h內使用。2.注射用油

注射用油的質量要求，《中國藥典》2000年版二部附錄有明確規(guī)定:注射用油應無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標準比色液；在10℃時應保持澄明。碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大于0.56。

碘值說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質量差，也可以看出酸敗的程度。考慮到油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故最好對注射用油中的過氧化物加以控制。

植物油是由各種脂肪酸的甘油酯所組成。在貯存時與空氣、光線接觸，時間較長往往發(fā)生復雜的化學變化，產生特異的刺激性臭味，稱為酸敗，酸敗的油脂產生低分子分解產物如醛類、酮類和脂肪酸。這樣的油，就不可能符合上述注射用油的標準。礦物油和碳氫化合物不能被機體吸收，故不能被注射用。油性注射劑只能供肌肉注射。注射用油應貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、空氣接觸，還可考慮加入沒食子酸丙酯、生育酚等抗氧劑。

3、其他注射用溶劑

(1)乙醇本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性：對小白鼠的LD50靜脈注射為1.973g/kg，皮下注射為8.285g/kg。采用乙醇為注射用溶劑時濃度可高達50%，如氫化可的松注射液。可供肌肉或靜脈注射，但濃度超過10%肌內注射就有疼痛感。(2)丙二醇即1,2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多種揮發(fā)油。毒性：小鼠腹腔注射的LD50為9.7g/kg，皮下注射LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為5～8g/kg。常用濃度為1%～50%。在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，但高溫下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點是溶解范圍較廣。可供肌內、靜脈等給藥。采用丙二醇為溶劑的有安定注射液。(3)甘油本品與水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能單獨作為注射用溶劑，利用它對許多藥物具有較大溶解性的特點，常與乙醇、丙二醇、水等混合應用。毒性：對小白鼠的LD50皮下注射為10ml/kg，肌內注射6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50為5～6g/kg。常用濃度一般為1～50%。其他注射用溶劑

(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品為澄明的中性液體，能與水、乙醇任意混合，如足葉噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：對小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時，應注意其慢性毒性。常用濃度0.01%。（三）注射劑的附加劑

為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質，這些物質統(tǒng)稱為“附加劑”。附加劑在注射液中的主要作用：（1）增加主藥的溶解度（2）增加藥物的理化穩(wěn)定性（3）調節(jié)滲透壓（4）抑制微生物生長

（5）調節(jié)PH（6）減輕疼痛或對組織的刺激性。增溶劑、濕潤劑或乳化劑：附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.2

緩沖劑：用量

醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06

助懸劑：用量

明膠2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75果膠0.2

螯合劑：用量

EDTA2Na0.01～0.05

抗氧劑：用量亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1抑菌劑：用量苯甲醇1～2對羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01

穩(wěn)定劑：

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸鈉0.4三、注射劑的制備

注射劑車間的設計與生產管理

注射劑生產車間按生產工藝及產品質量要求可分一般生產區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)。一般生產區(qū)指無空氣潔凈度要求的生產或輔助房間?？刂茀^(qū)指對空氣潔凈度或菌落數有一定要求的生產或輔助房間，一般定為>10萬級或10萬級。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數要求的生產房間。一般規(guī)定為1萬級或100級?？刂茀^(qū)要求溫度18～28℃，相對濕度50%～65%。潔凈區(qū)要求溫度18～24℃，相對濕度45%～65%。亮度不應低于300Lx，噪聲不得超過80分貝。內部結構室內墻壁要平直，無縫隙，無死角，無顆粒性物質脫落，內墻飾面材料可用環(huán)氧樹脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室內電氣線路，抽氣管道應全部嵌人夾墻內，墻壁與天棚及地板連接處，亦應砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或環(huán)氧樹脂涂面，光滑、平整、耐腐蝕。100級潔凈室不宜設置地漏。要求較高的潔凈室采用空調，不設計窗戶。門要求光滑，關閉嚴密。開啟方向朝潔凈度高的房間，門框應無門檻。注射劑的容器和處理方法1.注射劑容器種類和式樣注射劑的容器是由硬質中性玻璃制成的安瓿或其它式樣的容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等)。安瓿的式樣目前采用有頸安瓿與粉末安瓿兩種。其容積通常為1、2、5、10、20ml等幾種規(guī)格。

粉末安瓿系供分裝注射用粉末或結晶性藥物之用。故瓶的口頸粗或帶喇叭口，便于將藥物裝入，這種瓶的瓶身與頸同粗，在頸與身的連接處吹有溝槽，以便臨用時鋸開，灌入溶劑溶解后注射。

目前國內規(guī)定用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點曲頸易折安瓿。2.安瓿成分與產品質量的關系

若玻璃容器含有過多的游離堿將增高注射的pH值，。玻璃容器若不耐水腐蝕，則在盛裝注射用水有時產生“脫片”現象。不耐堿或不耐侵蝕的容器，在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大的或枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類的注射液時往往滅菌后或長期貯存時發(fā)生“小白點”、“脫片”甚至產生混濁現象。如耐熱性能差則在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現象。玻璃安瓿的清潔度不良，特別是粘著于瓶壁的麻點或玻屑等不易洗凈，而在灌封及熱壓滅菌后往往脫落而成廢品。外形規(guī)格差別大的安瓿，不利于機械自動化生產，如頸絲粗細相差過大，在灌封機上灌封時就會產生玻屑或封口不嚴產生毛細孔或出現爆頭現象。玻璃容器的要求1)安瓿玻璃應無色透明，以便于檢查澄明度、雜質以及變質情況；(2)應具有低的膨脹系數這種優(yōu)良的耐熱性，以耐受洗滌和滅菌過程中所產生的熱沖擊，使在生產過程中不易冷爆破裂；(3)熔點較低，易于熔封；(4)不得有氣泡、麻點及砂粒。(5)要有足夠的物理強度以耐受當熱壓滅菌時所產生較高的壓力差，并避免在生產、裝運和保存過程中所造成的破損；(6)應具有高度的化學穩(wěn)定性，不改變溶液的pH，不易被注射液所侵蝕；目前制造安瓿根據它們的組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性是低硼硅酸鹽玻璃，化學穩(wěn)定性較好，作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器，如各種輸液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。含鋇玻璃的耐堿性能好，可作堿性較強注射劑的容器，如磺胺嘧啶鈉注射液(pH10～10.5)。含鋯玻璃系含少量氧化鋯的中性玻璃，具有更高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕，此種玻璃安瓿可用于盛裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鉀等注射液。除玻璃組成外，安瓿的制法、貯藏、退火等技術條件，也在一定程度上影響安瓿的質量。3.安瓿的檢查

一般必須通過物理和化學檢查。物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢查方法，可參照中華人民共和國國家標準(安瓿)。化學檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關規(guī)定的方法進行。裝藥試驗：必要時特別當安瓿材料變更時，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗，證明無影響方能應用。安瓿的切割與圓口

手工切割適于小量生產，采用安瓿切割板，按規(guī)定長度調好砂石和檔板之間的距離，采用半拉半撳動作折斷瓶頸。圓口系利用強烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。圓口完畢后拍出安瓿內的玻屑，貯存時不得重壓。4.安瓿的洗滌

安瓿可先灌瓶蒸煮，進行熱處理。一般使用離子交換水，質量較差的安瓿須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。此項操作在滅菌器內或熱處理連動機內進行。蒸瓶的目的是使瓶內灰塵和附著的砂粒等雜質經加熱浸泡后落入水中，容易洗滌干凈，同時也是一種化學處理，讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶解，使安瓿的化學穩(wěn)定性提高。安瓿的洗滌方法一般有甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種。5.安瓿的干燥或滅菌

安瓿洗滌后，一般要在烘箱內用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180℃干熱滅菌一個半小時。大量生產，現多采用隧道式烘箱，采用適當的輻射原件組成的遠紅外干燥裝置，溫度可達250～350℃，一般350℃經5分鐘，能達到安瓿滅菌的目的。經過350℃的高溫，很快就完成了干熱滅菌，而且安瓿極為潔凈。滅菌好的空安瓿存放柜應有凈化空氣保護，安瓿存放時間不應超過24小時。

（三）注射液的配制與濾過注射液的配制

1.投料計算供注射用的原料藥，必須符合《中國藥典》2000年版所規(guī)定的各項雜質檢查與含量限度。醫(yī)療上確實需要，必須將普通藥用原料進行精制，使之符合注射原料標準，并經有部部門批準后方可使用?；钚蕴恳褂冕槃┯锰?。

在配制前，應先將原料按處方規(guī)定計算其用量，如果注射劑在滅菌后含量有下降時，應酌情增加投料量。在稱量計算時，如原料含有結晶水應注意換算，在計算處方時應將附加劑的用量一起算出，然后分別準確稱量。稱量時應兩人核對。

2.配制用具的選擇與處理大量生產用夾層配液鍋，同時應裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通冷水冷卻?？捎貌讳P鋼配液缸、玻璃、搪瓷桶等容器。調配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長菌，用時再依法洗凈。

3.配制方法

配液方式有兩種，一種是全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過濾，必要時也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法，溶解度小的雜質在濃配時可以濾過除去。另外還有將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法，原料質量好的可用此法。配制所用注射用水其貯存時間不得超過12小時。配制注射液時應在潔凈的環(huán)境中進行。所用器具、原料等盡可能無菌。配制劇毒注射液，應雅閣稱量與校核，并防止交叉污染。對不穩(wěn)定的藥物應注意調配順序，先加穩(wěn)定劑或惰性氣體。對于不易濾清的藥液可加0.1%～0.3%的活性炭或通過鋪有炭層的布氏漏斗。但使用活性炭時要注意其對藥物的吸附作用，特別對小劑量藥物如生物堿鹽等的吸附，要通過加炭前后藥物含量的變化，確定能否使用活性炭在酸性溶液中吸附作用較強，在堿性溶液中有時出現“膠溶”或脫吸附作用，反使溶液中的雜質增加，故活性炭最好用酸處理并活化后使用，配制油性注射液一般先將注射用油在150～160℃1～2小時滅菌，冷卻后進行配制。

（四）灌裝和封口(一)手工灌封

(二)機械灌封①移動齒檔送安瓿；②灌注針頭下降；③灌注藥液入安瓿；④灌注針頭上升后安瓿離開同時灌注器吸入藥液。⑤灌注藥液的安瓿在封口工位進行熔封。五個動作順序進行，而且必須協(xié)調，這主要通過主軸上的側凸輪和灌注凸輪來實現的。(三)通氣問題常用的有氮氣和二氧化碳，高純度的氮可不經處理，純度差的氮氣可先通過緩沖瓶，然后經硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%的高錳酸鉀溶液處理。二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%的高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液的洗氣瓶處理。通氣時安瓿先通氣，再灌注藥液，純度差的氮氣緩沖瓶硫酸堿性焦性沒食子酸1%的高錳酸鉀安瓿二氧化碳濃硫酸硫酸銅溶液1%的高錳酸鉀溶液50%甘油溶液安瓿

（五）滅菌和檢漏(一)滅菌對熱不穩(wěn)定的產品，在避菌條件較好的情況下生產的注射劑，一般可用濕熱滅菌121℃15分鐘或116℃40分鐘。滅菌時間還可根據情況延長或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進行驗證。。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內完成(一般12小時)。凡