2023重型及危重型新型冠狀病毒肺炎的治療(全文)新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)以發熱、干咳、乏力為主要臨床表現，重癥患者多在發病1周后出現呼吸困難和(或)低氧血癥，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS1膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》界定了重型及危重型臨床分型標準。重型需符合下列任何一條：(1)出現氣促，呼吸頻率230次/min;(2)靜息狀態下，指血氧飽和度493%;(3)動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)<300mmHg。危重型需符合下列任何一條(1)出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；(2)出現休克;(3)或合并其他器官功能衰竭需ICU監護治療。目前看來，多數患者屬于輕型及普通型，預后良好，但部分患者，特別是老年人及合并有慢性基礎疾病的患者預后較差，可迅速發展為ARDS和感染性休克等，因此早期識別以及積極治療重型及危重型患者對新冠肺炎的治療至關重要。本文將筆者在四J11成都及湖北武漢兩地診治新冠肺炎患者過程中的體會總結如下，以供臨床借鑒和參考。一、糖皮質激素的使用盡管國家《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行版)》每版均推薦對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態的患者,酌情短期(3?5d)使用糖皮質激素，建議用量不超過相當于甲潑尼龍1?2mgkg-1-d-1o然而在臨床實踐過程中，對于這一推薦意見認識并不一致。實際上在各種呼吸道病毒暴發流行期間，糖皮質激素廣泛應用于臨床，但其應用的時機、劑量、療程仍存在一定差異。多項研究表明，病毒性肺炎早期應用大劑量激素與較高的病死率及較差的預后有關。一項關于使用糖皮質激素治療重型H7N9肺炎的研究表明，使用大劑量糖皮質激素（甲強龍＞150mg/d，或等效類固醇層增加患者死亡率且通過動態監測H7N9RNA發現大劑量激素使用會延長病毒清除時間這或許可以部分解釋死亡率升高的原因；而短期內使用較小劑量激素（7d,甲強龍＜150mg/d,或等效類固醇）對病毒性肺炎的死亡率雖無明顯影響，但是可迅速改善患者氧合和臨床癥狀。2006年一項關于SARS的回顧性研究發現，對于已確診的SARS危重癥患者使用糖皮質激素可降低死亡率、縮短住院天數，提示糖皮質激素可用于抑制機體極度活躍的炎癥反應引起的肺損傷。一項關于SARS的回顧性研究表明，糖皮質激素給藥每日給藥1~3mg/kg（所有用量均換算為甲強龍/甲潑尼龍劑量）療效最佳，用量過大反而會增加不良反應。考慮到病理學提示新冠肺炎與SARS病理特征相似，均有肺水腫及肺透明膜形成，因此參考以往臨床研究，國家《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行版）》建議對于疾病進展迅速患者可短期、小劑量應用激素。筆者在臨床實際中也發現對于輕型和普通型患者，沒有必要使用激素，而對于重型患者，在疾病進展初期積極按國家診療方案推薦使用激素，取得很好的療效。二、呼吸支持美國胸科協會（BTS）建議,當氧飽和度＜94%或慢性肺部疾病者＜88%時需積極呼吸支持治療。對于重型及危重型患者，應及早采用適當的呼吸支持方式。流行病學資料顯示，重癥新冠肺炎患者多合并ARDS，肺內分流導致的頑固性低氧血癥是ARDS最突出的臨床特征，高流量氧療可產生一定的呼氣末正壓通氣，緩解ARDS患者的肺泡塌陷，增加呼氣末肺容積及改善氧合；且高速氣流持續通過上呼吸道，減少解剖無效腔，降低呼吸肌做功。比起無創呼吸通氣，高流量氧療可對氣體充分加溫加濕，且沒有面罩壓迫，患者擁有更高的舒適度及耐受性。一項多中心隨機對照研究顯示,對于較嚴重的低氧性呼吸衰竭患者，比起常規吸氧及無創通氣，經鼻高流量氧療效果更好，它能夠降低氧合指數＜200mmHg,并能降低患者的氣管插管率及90d病死率，可能更容易避免肺損傷；對于輕、中度低氧血癥患者，它還可與無創通氣交替使用，降低氣管插管率。若短時間內呼吸窘迫及低氧血癥無法改善甚至惡化，應立即氣管插管，避免延誤。一項觀察性研究表明，84%的重癥患者都需要氣管插管并且無創通氣對于此類患者無益處。在臨床救治新冠肺炎患者過程中，筆者明顯觀察到當疾病進展時，低氧血癥是最突出的臨床表現，這個時候及時給予患者呼吸支持治療，患者低氧血癥得到明顯改善，同時也發現包括鼻導管吸氧、高流量吸氧以及無創呼吸機支持等在內的呼吸支持治療只要及時應用，很多患者可以避免氣管插管。因此及時采用有效的呼吸支持方式有利于疾病的治療。三、俯臥位通氣由于新冠肺炎導致ARDS發生的重要機制主要在于大量肺泡塌陷引起肺容積減少、肺順應性下降及肺通氣血流比失調引起低氧血癥，因此盡管對于重型和危重型患者，積極呼吸支持治療可以有效緩解低氧血癥，如果能進一步聯合俯臥位體位，可以進一步改善體位原因導致的肺部不均一性改變,從而促進肺復張，改善低氧血癥和高碳酸血癥。因此對于危重型患者，國家《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行版》各版本均明確指出：對于嚴重ARDS患者,建議進行俯臥位通氣。Guerin和Gattinoni對中重度ARDS患者俯臥位后使用超聲評估肺重力依賴區肺泡復張情況，俯臥位通氣后能明顯減少肺塌陷進而改善氧合，該研究表明俯臥位通氣能改善ARDS肺不均一性分布，進而改善低氧血癥。一項關于中重度ARDS俯臥位通氣治療隨機對照臨床研究的Meta分析發現，俯臥位通氣至少在12h以上有助于改善患者的氧合及臨床預后。筆者總結新冠肺炎治療的經驗發現，對重型和危重型新冠肺炎患者，俯臥位均能改善氧合，且對一些危重型患者，由于肺可復張性差，12h的俯臥位往往不能充分肺復張，因此12h以上甚至24h的俯臥位通氣對此類患者有效。另外，我們也觀察到新冠肺炎患者呼吸支持治療時,其血氣分析往往提示高碳酸血癥的發生，可能與引起塌陷肺組織周圍正常通氣的肺組織過度膨脹，從而引起肺泡死腔增加，導致C02潴留有關。而俯臥位通氣后能改善肺通氣不均一性，減輕塌陷肺組織周圍肺泡的過度膨脹，進而減少肺泡死腔通氣，從而改善高碳酸血癥。除對存在嚴重低氧血癥和（或）高碳酸血癥時，應積極給予俯臥位通氣治療外，我們注意到對于重型患者，診療方案并沒有明確是否采用俯臥位的方式。我們在臨床實踐發現，對重型患者較早實施俯臥位有以下優勢，一是由于新型冠狀病毒的傳染性強，醫務人員需進行三級防護，因此在實施俯臥位時，特別是對于危重型行機械通氣的患者，需更多的人力，會顯著增加醫務人員的工作負荷和暴露風險。因此如果治療關口前移，對重型患者早期實施俯臥位，不僅患者耐受程度好，也可以減少醫務人員暴露風險和工作強度。二是基于俯臥位通氣的優勢，可以有效減少重型患者向危重型發展，改善患者預后。因此我們認為，對于新冠肺炎重型患者也應在呼吸支持治療的基礎上，盡早實施俯臥位。四、精細化管理重癥患者往往合并其他系統器官損害。Chen等對99例新冠肺炎患者臨床特點的總結中，43例患者肝功能不同程度異常，ALT或AST高于正常范圍，1例出現嚴重肝功能損害(ALT7590U/L、AST1445U/L);多數患者心肌酶譜異常，3例患者肌酸激酶升高乳酸脫氫酶升高，75例患者乳酸脫氫酶升高；7例患者腎功能損害程度不同，血尿素氮或血清肌酊升高；有6例患者的降鈣素原高于正常范圍。對于此類患者，予以全方位的精細化管理，包括密切監測生命體征、記錄每日出入量、及時正確調整呼吸機參數、合理選用鎮靜鎮痛藥物、抗生素以及高效的營養支持等，有利于患者康復及預后。正常情況下人體可通過自身調節維持體液的動態平衡，但在病理狀態下，機體無法發揮自身調節功能及攝入不足，極易發生水、電解質平衡紊亂，因此出入量的統計尤為重要，應精確至每小時，可動態指導臨床治療、營養支持及反應疾病嚴重程度。營養支持治療尤為重要，新冠肺炎病人自身處于高消耗狀態，對營養需求增加，很容易發生營養不良,Chen等報道中，血清白蛋白降低患者占98%（均值為31.6g/L\另一項研究對41例新冠肺炎患者進行回顧性分析報道示患者血清白蛋白均值為31.4g/L0對于能夠進食的重型患者，口服飲食優于腸內營養或腸外營養，應鼓勵患者正常進食或口服營養液，若口服不能滿足需要量或無法經口攝入，應早期進行經導管腸內營養，若存在口服和腸內營養禁忌癥，則應行腸外營養滿足患者所需熱量。腸內營養能促使腸功能恢復、維護腸道黏膜屏障功能以及減少腸內毒素、細菌易位，早期實施能降低患者死亡率及并發癥的發生。已有研究證明對ICU患者早期實施腸內營養的可行性及安全性，并主張在所有ICU患者中常規實施。無論使用何種營養支持方式,都應根據患者原有體質、各項生理指標、應激程度及代謝情況給予足量的營養支持。五、抗病毒治療盡管診療方案建議給予克力芝和利巴韋林，甚至羥氯嘍等藥物進行抗病毒治療，然而臨床療效均不滿意。特別是對于病程1周以上的患者，抗病毒治療效果更差。有研究發現，對于流感病毒感染患者，在癥狀出現的48h內抗病毒治療，可以抑制病毒復制，抑制炎癥反應系統激活減少組織損傷，縮短病程，在病毒感染負荷達到平臺期后，由于病毒急劇增加，在給予抗病毒藥物就有較大的局限性，因此病程較長患者可能療效不佳。目前尚無針對新型冠狀病毒的特異性藥物，新型冠狀病毒與SARS-CoV及引起中東呼吸綜合征(MERS)的MERS病毒(MERS-CoV)同屬0冠狀病毒屬,用藥方案多基于以上兩種病毒感染的治療經驗。基于上述兩種冠狀病毒研究的一項快速系統評價提示,洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)可作為一種試驗性療法用于新冠肺炎的治療，其抗病毒作用主要顯現于疾病早期，可降低患者死亡率及減少激素用量，晚期應用則療效不佳。在用藥過程中應注意監測藥物不良反應，如LPV/r相關惡心、嘔吐、腹瀉和肝功能損害等，應與原發疾病所引起的癥狀相鑒別，保證患者用藥安全。另外值得關注的是，美國醫生遵循同情用藥原則，使用瑞德西韋治療美國首例新冠肺炎患者后臨床癥狀得到明顯緩解，使得該藥物在眾多抗病毒藥物中脫穎而出，其后續臨床研究值得關注。六、繼發感染重型及危重型患者大多都有不同程度的合并感染或繼發感染。Chen等的報道中，71%的患者接受抗生素治療，15%的患者接受抗真菌治療，1例新冠肺炎患者培養結果為鮑曼不動桿菌(強耐藥\肺炎克雷伯菌等陽性，合并真菌感染的患者1例診斷為光滑念珠菌感染，3例診斷為白色念珠菌感染。病毒性肺炎合并細菌感染并不少見，流感病毒可直接損傷呼吸道上皮以及誘導機體自身免疫紊亂可增加合并細菌感染的風險。源于1918年流感大流行肺組織樣本提示大多數死亡病例可能是由繼發性細菌性肺炎引起，而非病毒直接造成，因此抗感染治療十分關鍵。早期識別感染意義重大，可根據白細胞水平、中性粒細胞比例、降鈣素原、血沉、C-反應蛋白、影像學檢查及臨床表現判斷是否發生感染。有研究發現，炎性因子，如IL-6和IL-18,在細菌和流感病毒合并感染的患者中比在單一病原體感染的患者中更高，炎性因子的顯著升高也具有一定預測能力。病毒性肺炎繼發感染常見的細菌培養包括鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、嗜麥芽寡養單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、溶血性葡萄球菌，對于無病原學證據的危重患者，可經驗選擇抗生素治療，免盲目用藥，尤其是聯合使用廣譜抗生素。根據SARS經驗和重癥流感繼發侵襲性曲霉感染的案例，繼發性真菌感染的可能性也較高，尤其對大劑量使用糖皮質激素及糖尿病患者更應提高警惕。七、積極治療基礎疾病當前流行病學數據顯示，新冠肺炎患者多伴有慢性基礎疾病，尤其是重癥患者，多為年老體弱者和（或）伴有心腦血管疾病、內分泌疾病、消化系統疾病、呼吸系統疾病、惡性腫瘤等疾病。若忽視基礎疾病的治療，將不利于病情恢復，例如糖尿病患者血糖控制不佳或本身患有慢性肺疾病患者會增加繼發感染風險，反之新型冠狀病毒引起的肺損傷、機體應激狀態及其并發癥也會導致基礎疾病的惡化，形成惡性循環。SARS疫情期間死亡患者中，隨著年齡增加，病死率也增加，合并其他疾病如高血壓、糖尿病、心臟疾病、肺氣腫及腫瘤等的患者病死率高。因此，積極治療、控制基礎疾病有利于新冠肺炎患者的康復。對于合并復雜基礎疾病的新冠肺炎患者的救治，多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